CN109843331A - Dmpc、dmpg、dmpc/dmpg、lysopg和lysopc针对引起离子通道病的药物的保护作用 - Google Patents
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Abstract
本发明包括用于预防在人或动物受试者中由活性剂或药物引起的心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症的组合物和方法,其包括:一定量的适于口服给予的磷脂酰甘油以有效减少或预防由活性剂或药物引起的心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症,以及一种或多种感官剂、触变剂或感官剂和触变剂两者。
Description
发明的技术领域
本发明总体上涉及药物治疗领域,更具体地涉及用于减少或消除由活性剂或药物引起的心脏模式的不规则或改变导致的离子通道病或病症的新的组合物和方法,以及一种或多种感官剂、触变剂、或感官剂和触变剂两者。
发明的背景技术
在不限制本发明范围的情况下,从用于控制受试者的心室QT复极的持续时间的组合物和方法,包括使用治疗剂给予有其需要的受试者修正或功能性干扰,或如果是未经修正可诱导心肌细胞的动作电位、尖端扭转型室性心动过速和长QT综合征中的复极延长的先天性缺陷的方面描述发明的背景。
心脏跳动归因于心肌兴奋和收缩的精确控制、规律间隔的波。在基于离子的去极化和复极化过程中,电流可以通过放置在身体上特定位置的测量电波的电引线来测量(心电图)。P波代表心房中的去极化波。当整个心房去极化时,波返回到零。0.1秒后心室完全去极化,产生QRS复合波。三个峰值归因于电流在心室中传播的方式。接着这个的是心室的T波或复极化。在标准ECG上从QRS复合波开始到T波结束测量的QT间期代表直至心肌细胞的复极化阶段(或心室的去极化和复极化)完成的持续时间。该间期的持续时间可能由于遗传变异、心脏病、电解质平衡、蛰刺毒作用和药物而变化。QT间期延长可导致室性心律失常和猝死。
药物诱导的长QTc综合征(LQTS),即动作电位持续时间的延长是政府强制戒毒的常见原因。QTc延长是尖端扭转型室性心动过速(TdP),导致心室颤动的多形性室性心动过速的不可预测的危险因素。药物诱导的LQTS占所有处方的约3%,当随后是TdP时其可能构成致命的不良反应。同时服用一种或多种延长QTc的药物的患者具有增加的TdP风险。尽管TdP的全面发生在统计学上是罕见的,但对于受影响的个体具有临床意义,在允许药物进入临床试验之前,对该药物影响的检测是强制性要求。
常见的结构多样的药物阻断人快速延迟性整流性钾通道基因(ether-a-go-go-related gene)(KCNH2或hERG)编码的K+通道和心脏延迟整流钾电流IK(KV11.1),导致获得性LQTS。与药物相关的增加的LQTS风险是主要的药物开发障碍,并且许多药物在临床前开发过程中已经被撤销,或者批准后遭受黑框警告或退出市场。基于编码钾通道的10个不同基因中的500种可能突变的常染色体隐性或显性LQTS在美国的发病率为1:3000或约100000人。在2.5%的无症状美国人群中发生QT间期延长或LQTS风险。该综合征在表达时可导致未治疗的患者的严重心律失常和猝死。使用LQTS诱导药物进行药物治疗的无症状先天性LQTS患者的心脏死亡概率增加。
大多数获得性LTQS药物撤出是由于人快速延迟性整流性钾通道基因(hERG)编码的钾离子通道的阻塞。高浓度的hERG阻断药物通常诱导延长的QTc间期,并增加TdP的可能性。高达10%的药物诱导的TdP病例可能是由于13种主要的基因突变,471种不同的突变和124种多态性(Chig,C 2006)。
检测LQTS的系统和方法已经在前面描述过。例如,第2010/0004549号美国专利公开文件(Kohls等人,2010)公开了通过将从该患者收集的一组ECG数据与收集的ECG数据的多个数据库进行比较检测患者的LQTS的系统和方法。多个数据库将包括含有来自该患者的先前ECG的数据库、已知的获得性LQTS特征数据库和已知的遗传性LQTS特征数据库。将患者的ECG与这些数据库进行比较,将有助于检测事件,如ECG成功的QT间期的变化,T波形态的变化,U波形态的变化,并且可以匹配LQTS的已知遗传模式。该系统和方法对患者性别和种族敏感,因为这些因素已经显示影响LQTS,并且还能够将QT持续时间与药物影响数据库相匹配。该系统和方法也易于集成到当前的ECG管理系统和存储设备中。
用于诊断和治疗LQTS的系统和方法描述于第2008/0255464号美国专利公开文件(Michael,2008)中。Michael的发明包括用于诊断长QT综合征(LQTS)的系统,其从电收缩(QT)和机械收缩(QS2)获得QT/QS2的比率,以检测患者的心动周期中延长的QT间期。处理器从麦克风和胸部电极获取心脏收缩,计算QT/QS2比率,并将结果输出到显示器。处理器可以将QT/QS2比率与存储在存储器中的阈值进行比较,用以诊断患者的LQTS。用户界面提供编程、设置和自定义显示。模式选择器允许系统作为心音描记器,12导联心电图仪或用于诊断LQTS的机器交替操作。用于诊断如LQTS的心脏疾病的相关方法包括在相同心动周期期间测量QT和QS2,计算QT/QS2比率,以及将结果与从经验数据得出的阈值进行比较。该方法可以包括在休息和运动期间均测量心脏收缩,并且可以用于药物疗效、剂量优化和获得性LQTS因果关系测试。
在第2007/0048284号美国专利公开文件(Donahue和Marban,2007)中提供了治疗心律失常的方法。该方法包括给予一定量的至少一种调节心脏的电性质的多核苷酸。该发明的多核苷酸也可以与微递送载体,例如阳离子脂质体和腺病毒载体一起使用。
Fedida等人(2010)在第2001/00120890号美国专利公开文件中描述了用于治疗或预防心律失常的方法、组合物、给药方案和给药途径。在Fedida的发明中,通过给予有其需要的受试者离子通道调节化合物,可以减少或消除早后(early after)去极化和QT间期延长。离子通道调节化合物可以是环烷基胺醚化合物,特别是环己胺醚化合物。还描述了离子通道调节化合物和药物的组合物,其诱导早后去极化、QT间期延长和/或尖端扭转型室性心动过速。Fedida的发明还公开了可以与离子通道调节化合物组合提供的抗氧化剂,该抗氧化剂的非限制性实例包括维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、叶黄素、番茄红素、维生素B2、辅酶Q10、半胱氨酸以及草本植物,如越橘、姜黄(姜黄素)、葡萄籽或松树皮提取物,以及银杏。
发明概述
在一个实施方案中,本发明包括用于预防在人或动物受试者中由活性剂或药物引起的心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症的组合物:一定量的适于口服给予的磷脂酰甘油以有效减少或预防由活性剂或药物引起的心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症,以及一种或多种感官剂、触变剂或感官剂和触变剂两者。一方面,感官剂包括一种或多种食用香料、甜味剂、冷却剂、染料、或其组合和混合物。而且,已经发现在根据本发明的干燥的粉末中,不期望的感官变化几乎没有受到影响,如果真的受影响,并且根据本发明的干燥的粉末对于各种应用具有足够的溶解性。一方面,触变剂形成触变基质,例如,多糖如纤维素(例如羧甲基纤维素)或树胶(例如黄原胶)、胶原、明胶、气凝胶、聚丙烯酰胺、醇酸树脂和硅胶-脂质(silica-lipid)。一方面,组合物包括感官剂和触变剂。一方面,磷脂酰甘油以直径为10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米的空脂质体的形式提供,例如1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)或DMPC/DMPG脂质体。一方面,溶血磷脂酰甘油包括溶血磷脂酰胆碱,月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱或芥酰基(erucoyl)-溶血磷脂酰胆碱中的至少一种;以及一种或多种感官剂或者触变剂。
因此,根据本发明的方法适合制备无健康风险的可消耗产品,任选地在合适的液体中重构后。另一方面,溶血磷脂酰甘油包括1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)、DMPC/DMPG、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)或1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(LysoPC)中的至少一种。一方面,感官剂包括一种或多种食用香料、甜味剂、冷却剂、染料、或其组合和混合物。而且,已经发现在根据本发明的干燥的粉末中,不期望的感官变化几乎没有受到影响,如果真的受到影响,并且根据本发明的干燥的粉末对于各种应用具有足够的溶解性。一方面,触变剂形成触变基质,例如,多糖如纤维素(例如羧甲基纤维素)或树胶(例如黄原胶)、胶原、明胶、气凝胶、聚丙烯酰胺、醇酸树脂和硅胶-脂质。一方面,组合物包括感官剂和触变剂两者。一方面,磷脂酰甘油以直径为10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米的空脂质体的形式提供,例如1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)或DMPC/DMPG脂质体。
另一方面,药物选自沙丁胺醇(Albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明(d-安非他明)、双氢青蒿素+哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)(肾上腺素(Adrenaline))、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)(呋塞米(Frusemide))、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)(丙咪嗪(melipramine))、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)(左旋沙丁胺醇(levsalbutamol))、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索拉嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。
在一个实施方案中,本发明包括一种用于在使用由在人体内给予活性剂或药物导致的一种或多种不良反应的活性剂或药物的情况下预防或治疗疾病的组合物,所述活性剂或药物引起心脏离子通道病、IKr通道抑制或QT延长中的至少一种,其包括:
一定量的溶血磷脂酰甘油,其具有以下基本结构:
其中R1或R2可以是任何偶数或奇数链脂肪酸,以及R3可以是氢、酰基、烷基、芳基、氨基酸、烯烃、炔烃,其适于口服给予以有效地减少或预防由药物引起的心脏离子通道病、IKr通道抑制或QT延长中的至少一种;一种或多种引起IKr通道抑制或QT延长中的至少一种的活性剂或药物;以及一种或多种感官剂、触变剂或感官剂和触变剂两者。一方面,感官剂包括一种或多种食用香料、甜味剂、冷却剂、染料、或其组合和混合物。而且,已经发现在根据本发明的干燥的粉末中,不期望的感官变化几乎没有受到影响,如果真的受到影响,并且根据本发明的干燥的粉末对于各种应用具有足够的溶解性。一方面,触变剂形成触变基质,例如,多糖如纤维素(例如羧甲基纤维素)或树胶(例如黄原胶)、胶原、明胶、气凝胶、聚丙烯酰胺、醇酸树脂和硅胶-脂质。一方面,组合物包括感官剂和触变剂两者。一方面,磷脂酰甘油以直径为10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米的空脂质体的形式提供,例如1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)或DMPC/DMPG脂质体。一方面,溶血磷脂酰甘油包括溶血磷脂酰胆碱,月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱或芥酰基-溶血磷脂酰胆碱中的至少一种。另一方面,脂质体或者脂质体前体选自1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)、DMPC/DMPG、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)、或1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(LysoPC)中的至少一种。另一方面,短链脂肪酸为至多5个碳,中链为6-12个碳,长链为13-21个碳和极长链脂肪酸为多于22个碳,其包括偶数和奇数链的脂肪酸两者。另一方面,短链脂肪酸有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55或更多个碳,其是饱和的或不饱和的。另一方面,由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症是在心脏中负责延迟整流K+电流的离子通道的抑制,多形性室性心动过速,QTc、LQT2、LQTS的延长,或尖端扭转型室性心动过速。另一方面,组合物用于治疗或预防由给予用于治疗心脏病、过敏或癌症相关疾病的一种或多种药物诱导的IKr通道抑制的延长或QT延长。另一方面,一种或多种活性剂选自克唑替尼、尼洛替尼、特非那定、阿司咪唑、格雷沙星(gripafloxacin)、特罗地林(terodilene)、氟哌利多(droperidole)、利多氟嗪、左美沙醇、舍吲哚(sertindoyle)或西沙必利中的至少一种。另一方面,活性剂或药物经肠内、肠外、静脉内、腹腔内或口腔提供。另一方面,脂质体包括脂质或磷脂壁,其中脂质或磷脂选自磷脂酰胆碱(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、双十六烷基磷酸酯、磷脂酰胆碱、和二棕榈酰磷脂酰甘油、硬脂酰胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰棕榈酸酯、蓖麻酸甘油酯、十六烷基硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性丙烯酸聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯、和琥珀酸甘油二酯。另一方面,药物选自沙丁胺醇(Albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明(d-安非他明)、双氢青蒿素+哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)(肾上腺素(Adrenaline))、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)(呋塞米(Frusemide))、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)(丙咪嗪(melipramine))、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)(左旋沙丁胺醇(levsalbutamol))、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索拉嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。
在一个实施方案中,本发明包括用于预防或治疗在人或动物受试者中由活性剂或药物引起的一种或多种心脏离子通道病、心脏模式的不规则或改变、IKr通道抑制或QT延长的方法,其中所述活性剂或药物用于治疗人或动物受试者的疾病,其包括以下步骤:给予人或动物受试者一定量的适于口服给予的磷脂酰甘油以有效减少或预防由活性剂或药物引起的一种或多种心脏离子通道病、心脏模式的不规则或改变、IKr通道抑制或QT延长;和足以治疗该疾病的有效量的活性剂或药物,其中口服提供的溶血磷脂酰甘油减少或消除心脏离子通道病、心脏模式的不规则或改变、IKr通道抑制或QT延长中的至少一种;以及一种或多种感官剂、触变剂或感官剂和触变剂两者。一方面,感官剂包括一种或多种食用香料、甜味剂、冷却剂、染料、或其组合和混合物。而且,已经发现在根据本发明的干燥的粉末中,不期望的感官变化几乎没有受到影响,如果真的受到影响,并且根据本发明的干燥的粉末对于各种应用具有足够的溶解性。一方面,触变剂形成触变基质,例如,多糖如纤维素(例如羧甲基纤维素)或树胶(例如黄原胶)、胶原、明胶、气凝胶、聚丙烯酰胺、醇酸树脂和硅胶-脂质。一方面,组合物包括感官剂和触变剂两者。一方面,磷脂酰甘油以直径为10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米的空脂质体的形式提供,例如,1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)、或DMPC/DMPG脂质体。一方面,溶血磷脂酰甘油包括溶血磷脂酰胆碱,月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱或芥酰基-溶血磷脂酰胆碱中的至少一种。另一方面,脂质体或者脂质体前体选自1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)、DMPC/DMPG、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)、或1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(LysoPC)中的至少一种。另一方面,短链脂肪酸为至多5个碳,中链为6-12个碳,长链为13-21个碳和极长链脂肪酸为多于22个碳,其包括偶数和奇数链的脂肪酸两者。另一方面,短链脂肪酸有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55或更多个碳,其是饱和的或不饱和的。另一方面,由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症是在心脏中负责延迟整流K+电流的离子通道的抑制,多形性室性心动过速,QTc、LQT2、LQTS的延长,或尖端扭转型室性心动过速。另一方面,一种或多种活性剂选自克唑替尼、尼洛替尼、特非那定、阿司咪唑、格雷沙星(gripafloxacin)、特罗地林(terodilene)、氟哌利多(droperidole)、利多氟嗪、左美沙醇、舍吲哚(sertindoyle)或西沙必利中的至少一种。另一方面,药物选自沙丁胺醇(Albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明(d-安非他明)、双氢青蒿素+哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)(肾上腺素(Adrenaline))、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)(呋塞米(Frusemide))、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)(丙咪嗪(melipramine))、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)(左旋沙丁胺醇(levsalbutamol))、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索拉嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。
在一个实施方案中,本发明包括用于预防或治疗由在人或动物受试者中给予治疗性活性剂或药物导致的一种或多种不良反应的方法,其包括以下步骤:给予人或动物受试者一定量的溶血磷脂酰甘油,所述溶血磷脂酰甘油具有以下基本结构:
其中R1或R2可以是任何偶数或奇数链脂肪酸,以及R3可以是氢、酰基、烷基、芳基、氨基酸、烯烃、炔烃,其适于口服给予以有效地减少或预防由药物引起的心脏离子通道病、IKr通道抑制或QT延长中的至少一种;其适于口服给予以有效地减少或预防由药物引起心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症;并且测量溶血磷脂酰甘油和治疗性活性剂或药物的组合对药物诱导的通道病的影响,其中组合物减少或消除由治疗活性剂或药物诱导的通道病,以及一种或多种感官剂、触变剂或感官剂和触变剂两者。一方面,感官剂包括一种或多种食用香料、甜味剂、冷却剂、染料、或其组合和混合物。而且,已经发现在根据本发明的干燥的粉末中,不期望的感官变化几乎没有受到影响,如果真的受到影响,并且根据本发明的干燥的粉末对于各种应用具有足够的溶解性。一方面,触变剂形成触变基质,例如,多糖如纤维素(例如羧甲基纤维素)或树胶(例如黄原胶)、胶原、明胶、气凝胶、聚丙烯酰胺、醇酸树脂和硅胶-脂质。一方面,组合物包含感官剂和触变剂两者。一方面,磷脂酰甘油以直径为10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米的空脂质体的形式提供,例如1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)、或DMPC/DMPG脂质体。
附图的简要说明
为了更全面地理解本发明的特征和优点,现参照本发明的详细说明以及附图,其中:
图1是显示DMPC、DMPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
图2是显示DMPG、DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
图3是显示DMPC/DMPG、DMPC/DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
图4是显示LysoPC、LysoPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
图5是显示LysoPG、LysoPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
图6是显示DMPC、DMPC+尼洛替尼、DMPC+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK293细胞的hERG电流密度的影响的图。
图7是显示DMPG、DMPG+尼洛替尼、DMPG+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
发明的详述
尽管在下文中详细讨论了本发明的各种实施方案的形成和应用,但是应该理解,本发明提供了许多可适用的发明构思,其可以体现在很多处具体上下文中。本文讨论的具体实施方案仅仅是说明形成和使用本发明的具体方式,并不限制本发明的范围。
为了便于理解本发明,在下文中定义了许多术语。本文定义的术语具有与本发明相关的领域中的普通技术人员通常理解的含义。诸如“一(a)”、“一(an)”以及“所述(the)”的术语并不旨在仅指单数实体,而是包括可以使用具体实例来说明的一般类别。本文中的术语用于描述本发明的具体实施方案,其使用不限制本发明,除非在权利要求中概述。
如本文所用的,术语“触变的”用于描述一种或多种试剂,例如某些凝胶,其在经受诸如简单摇动的振动力时液化,然后在静置时再次固化。当长链分子倾向于使其朝向流动方向时,观察到触变行为;随着施加的力增加,流动阻力减小。然而,当去除高剪切应力时,溶液将迅速恢复到其原始粘性状态。一些纤维素显示触变行为,其中溶液在一段时间内回到其粘性状态。用于例如食品、药物的触变剂的实例是本领域熟知的,例如,“A time-dependent expression for thixotropic areas.Application to Aerosil 200hydrogels”,M.Dolz,F.Gonzalez,J.Delegido,M.J.Hernandez,J.Pellicer,J.Pharm.Sci.,第89卷,第6期,第790-797页(2000),相关部分通过引用并入本文。触变剂的许多实例,例如纤维素(例如羧甲基纤维素)、树胶(例如黄原胶)、胶原、明胶、气凝胶和其它是本领域熟知的,并且可以用于本发明,例如第6,709,675;6,838,449;6,818,018号美国专利,相关部分通过引用并入本文。
如本文所用的,“感官剂”是指具有食品或饮料的感官属性的添加剂,特别是本文提供的口腔组合物。本领域技术人员懂得这样的性质,并且如果需要可以对它们定量。感官性质包括但不限于味道、气味和/或外观。“期望的”感官性质包括那些使食品或饮料组合物适宜由普通的人受试者消耗的感官性质,例如期望的气味、味道和/或外观,或没有不期望的气味、味道和/或外观。不期望的感官性质包括存在例如不期望的味道、气味或外观属性,例如存在“怪异味道”或“怪异气味”,例如鱼腥味、草味、金属味或铁味、辛辣或刺痛的味道或气味,或存在不希望的外观属性,例如分离或沉淀。在一个实例中,所提供的饮料组合物保持与不含所提供的浓缩物的相同饮料组合物相同或大约相同的味道、气味和/或外观,即所提供的饮料组合物保持适宜由普通的人类受试者消耗的感官性质。期望的和不期望的感官性质可以通过本领域技术人员已知的各种方法测量,包括例如通过视力、味道和/或气味和化学测试可检测到不期望的性质的感官评价方法,以及通过化学分析方法。例如,所提供的饮料组合物在一段时间,例如,至少或超过1、2、3、4、5、6天或更多天,至少或超过1、2、3、4或更多周,至少或超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多月,或至少或超过1、2、3、4或更多年内保持与不含所提供的浓缩物的相同饮料组合物相同或大致相同的感官性质。如本文所用,“保持感官性质”是指在储存所列举的时间段后,通常在室温下保持这些性质。
合适的液体剂型的实例包括水、药学上可接受的脂肪和油、醇或其它有机溶剂中的溶液或悬浮液,包括酯、乳液、糖浆或酏剂、悬浮液、溶液和/或由非泡腾颗粒重组的悬浮液和由泡腾颗粒重组的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和融化剂。口服剂型任选含有调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内形式还可包括矿物质和其他材料,以使它们与所选择的注射或递送系统的类型相容。
用于本发明的非限制性实例性溶血磷脂酰甘油包括溶血磷脂酰胆碱、月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱或芥酰基-溶血磷脂酰胆碱。不对称的磷脂酰胆碱被称为1-酰基,2-酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱,其中酰基彼此不同。对称的磷脂酰胆碱被称为1,2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱。如本文所用的,缩写“PC”是指磷脂酰胆碱。磷脂酰胆碱1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱在本文中缩写为“DMPC”。磷脂酰胆碱1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱在本文中缩写为“DOPC”。磷脂酰胆碱1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱在本文中缩写为“DPPC”。当只有单个脂肪酸链连接到甘油主链时,这些短链或长链脂肪酸的单脂肪酸链形式被称为“溶血”形式。在某些非限制性实例中,磷脂酰甘油形成空的脂质体,其直径为10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米。
如本文所用的,术语“添加剂”是指食品,饮料或其它人消费品,其增强其营养、药物、饮食、健康、营养保健、健康益处,提供能量、治疗、整体,或其它等性质如服药依从性中的一种或多种。在本发明的某些实施方案中,组合物的使用者将需要一种或多种额外营养素和本发明。例如,添加剂可以是油基添加剂(例如,非极性化合物),例如营养保健品;药品;维生素,例如,油溶性维生素,例如维生素D、维生素E和维生素A;矿物质;脂肪酸,例如必需脂肪酸,例如多不饱和脂肪酸,例如ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸,例如α-亚麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳五烯酸(EPA)、γ-亚麻酸GLA、CLA、锯棕榈提取物、亚麻籽油、鱼油和海藻油;植物甾醇;辅酶,如辅酶Q10;和任何其它油基添加剂。此外,在某些实施方案中,由于活性剂和/或磷脂酰甘油的味道或气味,组合物的服药依从性可能降低。
在一个实施方案中,溶血磷脂酰甘油具有以下基本结构:
其中R1或R2可以是任何偶数或奇数链脂肪酸,以及R3可以是氢、酰基、烷基、芳基、氨基酸、烯烃、炔烃,并且其中短链脂肪酸至多5个碳,中链为6-12个碳,长链为13-21个碳和极长链脂肪酸为大于22个碳,其包括偶数和奇数链的脂肪酸两者。在一个实例中,脂肪酸有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55或长脂肪酸,其是饱和的或不饱和的。
本发明可以与任何QT延长药物一起使用,包括但不限于在:www.crediblemeds.org列出的那些,沙丁胺醇(Albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明(d-安非他明)、双氢青蒿素+哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)(肾上腺素(Adrenaline))、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)(呋塞米(Frusemide))、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)(丙咪嗪(melipramine))、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)(左旋沙丁胺醇(levsalbutamol))、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索拉嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。
通过脂质体和片段的人快速延迟性整流性钾通道基因(hERG)钾通道抗阻断。
钾通道传导延迟的整流钾电流Kir的快速组分,其对于心脏动作电位的复极化至关重要。由于遗传缺陷或不良药物影响导致的hERG电流减少可导致遗传性或获得性长QT综合征,其特征在于动作电位延长,表面ECG上QT间期延长,以及“尖端扭转型室性心动过速”心律失常的风险增加和猝死。非抗心律失常化合物的这种不期望的副作用已经促使药物从市场上撤出。对hERG通道抑制机制的研究为确定hERG电流阻断的状态、电压、和使用依赖性的分子因素提供了重要的见解。hERG中高亲和力药物结合位点的突变改变性质及其与药物分子的相互作用引起电流增加和具有危及生命的心律失常的高风险遗传性短QT综合征。(Thomas D1,2006)
K+通道的解剖学特征。内向整流钾(Kir)通道的类型和分布是心肌细胞电生理性质的主要决定因素之一。内向整流钾(Kir)通道调节细胞的兴奋性以及K+离子的跨细胞膜转运。
来自变铅青链霉菌(Streptomyces lividans)的钾通道是完整的膜蛋白,其与所有已知的钾离子通道具有序列相似性,特别是在孔区域。数据至3.2埃的X射线分析揭示,四个相同的亚基形成倒置的圆锥形帐篷或圆锥体,在其外端架有孔的选择性过滤器。窄的选择性过滤器长度仅为12埃,而孔的其余部分较宽并且衬有疏水性氨基酸。设置大的充水腔和螺旋偶极子,以克服双层中心处孔中的离子的静电不稳定性。来自钾离子通道特征序列的主链羰基氧原子与选择性过滤器排成行,其通过结构约束保持开放以协调钾离子而不是较小的钠离子。选择性过滤器包含两个相距约7.5埃的钾离子。离子通道通过传导特定离子的孔结构表现出离子选择性。该配置通过利用静电排斥力促进离子传导以克服钾离子和选择性过滤器之间的吸引力。孔的结构确立了选择性K+传导所依据的物理原理(Doyle DA,1998)。
钾通道的内向整流家族的另一成员是原核KirBac1.1通道。在精细到3.65埃的分辨率时,处于关闭状态的Kir通道组件的结构包含主要激活门和参与门控的结构元件。基于结构证据,门控涉及细胞内和膜域之间的耦合,表明由膜或细胞内信号启动门控代表共同机制途径的不同入口点。(Kuo,A 2003)。
心肌细胞中的Kir通道可以通过PIP(2)水平的变化而不是通过下游信号转导途径来主动调节。心肌细胞中经典的内向整流K(+)通道、Kir2.1、Kir6.2/SUR2A(ATP敏感的K(+)通道)和Kir3.1/3.4(毒蕈碱K(+)通道)通常由膜脂质,磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯(PIP(2))上调。PIP(2)相互作用位点似乎由带正电荷的氨基酸残基和Kir通道的C末端中假定的α-螺旋保护。质膜中的PIP(2)水平被拮抗剂(tagonist)刺激调节(Takano MI 2003)。
内向整流钾通道的特征在于每个亚基两个跨膜螺旋,加上控制响应于各种配体浓度变化的通道门控的细胞内C末端结构域。基于Kir3.1的四聚体C末端结构域的晶体结构,可以构建Kir6.2的ATP结合C末端结构域的同源模型。分子动力学模拟用于探测Kir C末端结构域的动力学,并探讨它们的动力学和可能的通道门控机制之间的关系。对于Kir3.1(晶体结构)和Kir6.2(同源模型),以其单体和四聚体形式进行多次模拟,每次持续10ns。在结合和没有结合ATP的情况下进行Kir6.2模拟。模拟的结果揭示晶体结构和同源模型的相当的构象稳定性。当单体与四聚体相比较时,构象灵活性有降低,主要与四聚体中的亚基交界面对应。ATP的β-磷酸与Kir6.2模型中K185的侧链和模拟相互作用。除了在两个环区域外,Kir6.2四聚体的灵活性没有因结合ATP的存在而发生很大变化。模拟动力学的主组分分析表明Kir3.1和Kir6.2四聚体两者中均失去对称性,与相应的Kir通道的C末端结构域中亚基的“二聚体的二聚体”运动一致。这是对门控模型的提示,其中精确的四聚体对称性和二聚体的二聚体对称性之间的转换与偶联到通道的门控跨膜螺旋包的变化相关。粗粒度(各向异性网络模型)计算也支持了C-末端结构域四聚体的二聚体的二聚体运动。表明失去精确的旋转对称性在细菌Kir同源物、KirBac1.1和在烟碱乙酰胆碱受体通道中的门控中起作用。(Haider SI,2005)。
使用KirBac3.1跨膜和大鼠Kir3.1细胞内结构域结构作为模板,生成三种哺乳动物Kir通道(Kir1.1,Kir3.1和Kir6.2)的同源四聚体模型。通过磷脂双层中的10ns分子动力学模拟探究所有三种模型。初始结构的分析揭示潜在的脂质相互作用残基(脂质头部-水界面附近的Trp/Tyr和Arg/Lys侧链)的保守性。细胞内结构域的检查揭示Kir1.1和Kir6.2之间的关键结构差异,其可以解释ATP对通道抑制的差异。MD模拟中所有三个模型的行为揭示它们的构象稳定性类似于对例如来自低温电子显微镜数据的结构可比较的模拟所看见的构象稳定性。在模拟过程中看到选择性滤波器的局部扭曲,如先前的KirBac模拟和在KcsA的模拟和结构所观察到的。这些可能与通道的过滤门控有关。在模拟过程中,细胞内疏水性门不经历任何实质性变化,因此保持在功能上关闭。Kir模型的脂质-蛋白质相互作用的分析强调了M0(或“滑动”)螺旋的关键作用,其位置大致平行于双层-水界面并且在通道的跨膜和细胞内结构域之间形成连接(Haider SI,2007)。
在电压激活的K+通道中的钾选择性跨膜孔由膜电位的变化门控。激活门控(开口)在几毫秒内发生,并且涉及孔的细胞质侧的门。在同源四聚体Shaker K+通道的最后跨膜区(S6)中特定位置处的取代半胱氨酸建立金属结合位点,在该位点Cd2+离子可以以高亲和力结合。结合的Cd 2+离子在一个通道亚基中引入的半胱氨酸和另一个亚基中的天然组氨酸之间形成桥,并且桥捕获处于打开状态的门。这些结果表明门控涉及S6细胞内末端处的亚基间接触的重排。细菌K+通道的结构显示S6同源物交叉成束,在束交叉处留下孔。在该结构的环境中,金属离子在相邻亚基中的束交叉上方的半胱氨酸和束交叉下方的组氨酸之间形成桥。结果表明门控发生在束交叉处,可能是通过束本身构象的变化(Holmgren ML 2002)。
在电压激活的K+通道中的激活门控是通过在膜电位中的变化门控的钾选择性跨膜孔。该激活门控(开口)在几毫秒内发生,并且涉及孔的细胞质侧的门。在同源四聚体Shaker K+通道的最后跨膜区(S6)中特定位置处取代半胱氨酸建立金属结合位点,在该位点Cd2+离子可以以高亲和力结合。结合的Cd 2+离子在一个通道亚基中引入的半胱氨酸和另一个亚基中的天然组氨酸之间形成桥,并且桥捕获处在打开状态的门。这些结果表明门控涉及S6细胞内末端的亚基间接触的重排。细菌K+通道的结构显示S6同源物交叉成束,在束交叉处留下孔。在该结构的环境中,金属离子在相邻亚基中的束交叉上方的半胱氨酸和束交叉下方的组氨酸之间形成桥。结果表明门控发生在束交叉处,可能是通过束本身构象的变化(Holmgren ML 2002)。
离子通道病
人快速延迟性整流性钾通道基因相关的心脏四聚体钾通道。当突变可以使患者对超过163种药物敏感时,这些药物可以抑制离子传导并解除对动作电位的控制。(CredibleMeds)钾通道的作用后,动作电位延长。离子通道活性药物可以直接增加QTc间期,并增加尖端扭转型室性心动过速和心源性猝死的风险。(表1)心肌细胞钾通道对药物敏感性的恶化也可能与包括糖尿病在内的代谢病状态有关(Veglio M,2002)或可能是特发性起源。
由于这些原因,评估药物对心肌细胞钾通道功能的影响是药物开发过程的关键步骤,严重时可能是监管部门批准的障碍。在全细胞膜片钳实验中,姜黄素以剂量依赖性方式抑制稳定表达hERG通道的HEK293细胞中的hERGK+电流,IC50值为5.55μM。通过10μM姜黄素的紧急处理,hERG通道的去活化、失活和从失活恢复的时间显著改变。将20μM姜黄素孵育24小时降低了HEK293细胞活力。在兔子中静脉内注射20mg姜黄素不影响由QTc值表明的心脏复极化。(Hu CW 2012)。然而,SignPath Pharma已经发现拮抗QTc延长药物的特异性分子(Helson L,2002Ranjan A,2014,Shopp G,2014)。这些分子是特异性脂质体,或脂质体的组分,其最初与亲脂性药物结合以允许在生理条件下在静脉内溶解,并减少不良事件。作用位点似乎是在通道内离子选择性或控制钾离子运动的门控位点:调节在下游导致肌细胞收缩的动作电位的关键功能组分。
人快速延迟性整流性钾通道基因通道阻断的机制可能类似于外部施加的季铵衍生物的作用,其可能间接表明DMPC/DMPG脂质体或其代谢物的抗阻断作用的作用机制。通道抑制的抑制常数和相对结合能表明,更多的疏水性季铵具有更高的亲和力阻断,而阳离子-π相互作用或尺寸效应不是季铵抑制通道的确定性因素。比四乙基铵具有更长的尾基或具有更大的头基的疏水性季铵也渗透细胞膜以容易地进入基因通道中的高亲和力内部结合位点并发挥更强的阻断。
尽管这些数据表明,改善作用的基础,脂质体或其组分与QTc延长药物()相比,通过DMPC和DMPG对结合位点具有更高的竞争亲和力,其组成缺乏离子转运调制,即脂质体或其片段不妨碍K+离子转运表明
作为解释,而不是对这些权利要求的限制,这些数据表明,改善作用的基础,脂质体或其组分与QTc延长药物相比,通过DMPC和DMPG对结合位点具有更高的竞争亲和力,其组成缺乏离子转运调制,即脂质体或其片段不妨碍K+离子转运,并表明DMPC或DMPG保护机制的位点可能位于通道的选择性区段或离子周围的水合中。
另外,基于这些hERG通道数据,这些脂质体组分的结构可以提供用于设计或选择其他分子以预防药物诱发的心律失常的信息。
该研究提供了关于在心肌细胞钾通道中诱导的药物对QTc的调节作用,以及通过脂质体和脂质体成分缓解的另外的信息。后者分子提供了探测作为用于药物诱导的离子通道病的药理缓解的靶点的K+通道的机会。
DMPC、DMPG、DMPC/DMPG、LysoPG和LysoPC对尼洛替尼抑制hERG的保护作用的评价。
研究目的:本研究的目的是体外评价DMPC、DMPG、DMPC/DMPG、LysoPG、LysoPC在稳定转染的人胚胎肾细胞(HEK 293细胞)中对在常氧条件下产生的快速激活延迟整流钾选择电流(IKr)的保护作用。本研究被设计为筛选,不需要QA参与(不符合GLP)。
测试物品:
1-DMPC
2-DMPG
3-DMPC/DMPG 90:9
4-14:0 LysoPC
5-14:0 LysoPG
6-DMPC+尼洛替尼(0.1μM)
7-DMPG+尼洛替尼(0.1μM)
8-DMPC/DMPG 90:9+尼洛替尼(0.1μM)
9-14:0 LysoPC+尼洛替尼(0.1μM)
10-14:0 LysoPG+尼洛替尼(0.1μM)
测试系统:表达hERG的HEK 293转染的细胞系。进行测试:全细胞膜片钳电流采集和分析。实验温度:35±2℃。
测试物品的应用:
在闭路灌注(2mL/min)存在下暴露于每种浓度5分钟。除了闭路灌注(2mL/min)之外,在流通灌注(2mL/min)的存在下,洗脱期5分钟。将阳性对照品(尼洛替尼,0.05μg/ml)加到从相同细胞系和相同传代获得的原始细胞中,在闭路灌注(2ml/min)的存在下持续5分钟。
在整个实验中,细胞都处在脉冲方案的连续刺激下,并且暴露于每种条件5分钟后记录细胞电流。
原始数据采集设计:采集速率:1.0kHz。
测试化合物或载体/溶剂等同物时的采集设计:
在基线条件下进行1次记录
在浓度1的存在下进行1次记录
测试阳性对照时的采集设计:
在基线条件下进行1次记录
在阳性对照存在下进行1次记录
n=可应用上述整个协议的检测的(patched)响应细胞数。
统计分析:使用配对学生t检验进行统计比较。将在第2、3和4天获得的记录电流与第1天记录的电流进行统计比较。
将暴露于阳性对照(单独的尼洛替尼)后记录的电流与基线条件下记录的电流进行比较。
当p<0.05时,差异被认为是显著的。
排除标准:
1.未遵守药物暴露的时间表
2.密封不稳定
3.检测的细胞未产生尾电流
4.阳性对照无显著影响
5.在研究持续期间,电容瞬态幅度的变化超过10%。
测试物品对全细胞IKr hERG电流的影响。在基线条件下和在施加选定浓度的测试物品后记录在电压脉冲期间引发的全细胞电流。从保持电位(-80mV)将细胞去极化一秒钟至最大值+40mV,从-40mV开始并以10mV的增量进行。然后将膜电位复极化至-55mV一秒钟,最后返回至-80mV。
在电流从-40至+40mV激活之后,在-55mV的保持电位下测量全细胞尾电流幅度。在该尾电流的最大值(峰值)处测量电流幅度。电流密度是通过电容性瞬态最小化之前测量的电流幅度除以细胞电容来获得的。
电流衰减和溶剂效应校正。本研究报告中提供的所有数据点均已针对溶剂效应和电流随时间的衰减进行了校正。通过在与采用测试物品进行的相同的时间范围内,在无测试物品的条件下应用实验设计来同时测量电流衰减和溶剂效应。从在测试物品存在下测量的振幅损失减去在这些所谓的载体实验(代表溶剂效应和时间依赖性衰减两者)期间测量的电流幅度的损失,以分离测试物品的影响,除了溶剂的影响和电流幅度随时间的不可避免的衰减。
表1 DMPC、DMPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。
图1是显示DMPC、DMPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
表2.DMPG、DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。
图2是显示DMPG、DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
表3.DMPC/DMPG、DMPC/DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。
图3是显示DMPC/DMPG、DMPC/DMPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
表4.LysoPC、LysoPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。
图4是显示LysoPC、LysoPC+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK293细胞的hERG电流密度的影响的图。
表5.LysoPG、LysoPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。
图5是显示LysoPG、LysoPG+尼洛替尼和尼洛替尼对来自转染的HEK293细胞的hERG电流密度的影响的图。
本研究目的在于量化DMPC、DMPG、DMPC/DMPG、LysoPG和LysoPC针对由尼洛替尼引起的在稳定转染的人胚肾(HEK)293的细胞中在常氧条件下产生的快速激活延迟整流钾选择电流(IKr)的抑制的保护作用。
本研究中提供的所有数据点均已针对溶剂效应和时间依赖性电流衰减进行了校正。这两个参数是通过将与采用测试物品进行的完全相同的实验设计应用于载体来评估的。在与测试物品存在下进行的相同的时间过程内测量电流。得到的值,代表溶剂效应和时间依赖性衰减两者,用于校正测试物品的影响(如果有)。这确保了可归因于时间或溶剂的变化不被错误地归因于测试物品。
单独的DMPC、DMPG、DMPC/DMPG和LysoPG没有引起对hERG尾电流密度的任何抑制(n=3)。单独的LysoPC引起16%的hERG尾电流密度的抑制(n=4)。
单独的尼洛替尼以0.1μM配制在DMSO中,引起54.1%的hERG尾电流的抑制(n=3)。观察到的抑制与在相同条件下产生的先前数据一致,并且与报道的该化合物的抑制值符合。
当尼洛替尼在含有DMPC、DMPG、DMPC/DMPC、LysoPG或LysoPC的水溶液中配制时(比例1:9),不引起对hERG尾电流的任何抑制。
这些数据表明,将尼洛替尼与DMPC、DMPG、DMPC/DMPC、LysoPG和LysoPC共同配制针对尼洛替尼引起的hERG抑制提供保护。
在该研究中,DMPC+尼洛替尼、DMPG+尼洛替尼、DMPC/DMPC+尼洛替尼、LysoPG+尼洛替尼或LysoPC+尼洛替尼均使用相同的方法配制。将适量的尼洛替尼粉末溶解在含有DMPC、DMPG、DMPC/DMPC、LysoPG或LysoPC的水溶液中(比例9:1)。将溶液涡旋10分钟,然后用于膜片钳试验。
相反地,用于暴露于单独的尼洛替尼的细胞的尼洛替尼溶解在DMSO中。进行另外的研究以确定DMSO配制的尼洛替尼和脂质共同配制的尼洛替尼之间的hERG抑制的差异是否由不同的制剂(水性的或基于DMSO的)产生。
研究步骤:
步骤1 | 步骤2 | 步骤3 | 步骤4 |
记录基线 | TA*加入实验小室 | 5分钟暴露时间 | 记录TA |
*TA=
1-DMPC(在水溶液中)
2-DMPG(在水溶液中)
3-DMPC/DMPG 90:9(在水溶液中)
4-14:0 LysoPC(在水溶液中)
5-14:0 LysoPG(在水溶液中)
6-DMPC+尼洛替尼(0.1μM)(在水溶液中)
7-DMPG+尼洛替尼(0.1μM)(在水溶液中)
8-DMPC/DMPG 90:9+尼洛替尼(0.1μM)(在水溶液中)
9-14:0 LysoPC+尼洛替尼(0.1μM)(在水溶液中)
10-14:0 LysoPG+尼洛替尼(0.1μM)(在水溶液中)
11.单独的尼洛替尼(在DMSO中)
在考虑的用以解释对hERG电流的保护的机制中,可能是DMPC/DMPG或溶血-变体在配制时淬灭尼洛替尼,基本上阻止其进入其受体位点处的通道。另一种可能性是尼洛替尼在水溶液中溶解性较小,因此在0.1μM下不完全溶解。
为了测试两种假设,将尼洛替尼配制在DMSO中,并在加入DMPC或DMPG后添加到实验小室中。这是基于以下原则:1-单独添加DMPC/DMPG,然后加入DMSO配制的尼洛替尼,将消除通过溶酶体早期猝灭尼洛替尼的可能性;并且2-DMSO将维持尼洛替尼的溶解度(当DMSO配制的尼洛替尼添加到细胞时,观察到“仅尼洛替尼”对hERG的抑制)。
以下数据的步骤
表6.DMPC、DMPC+尼洛替尼、DMPC+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响
图6是显示DMPC、DMPC+尼洛替尼、DMPC+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
表7.DMPG、DMPG+尼洛替尼、DMPG+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响。
图7是显示DMPG、DMPG+尼洛替尼、DMPG+尼洛替尼(在DMSO中)和尼洛替尼对来自转染的HEK 293细胞的hERG电流密度的影响的图。
活性剂-空脂质体悬浮液。配制有一定剂量活性剂的悬浮液,空脂质体(例如,DMPG,DMPC,或DMOG和DMPC两者),以及感官剂,可以在悬浮液中形成,并且可以进一步包括黄原胶(Rhodia Inc.)作为悬浮剂,并且使用几种其他成分,例如颜料、香料、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)(防腐剂)、高果糖玉米糖浆(增粘剂和甜味剂)、丙二醇(溶剂和分散剂)和抗坏血酸(调节悬浮液的pH值)以获得稳定的悬浮液。使用具有900ml溶解介质的USP溶出装置II,可以在pH 1.2的0.1N HCl中研究悬浮液的释放曲线。简言之,样品在预定的间隔时间撤出,并且用HPLC分析来分析活性剂的含量。可以对活性剂随时间的释放绘图。
可以将不同量的触变剂(和如果必要,盐)添加到三种悬浮液以获得具有不同触变剂的悬浮液,例如重量百分比为0.1、0.3和0.5。可以将悬浮液混合并保持24小时以达到平衡。
在某些实施方案中,活性剂也可以被包衣并形成迷你帽、迷你片或只是小颗粒(1.0微米(μM)、10μM、100μM至1毫米)并在溶液中与空脂质体和感官和/或触变剂混合。
预期的是,就本发明的任何方法、试剂盒、试剂或组合物而言,本说明书中所讨论的任何实施方案可以实现,反之亦然。此外,本发明的组合物可用于实现本发明的方法。
应理解,本文所述的特定实施方案是通过举例说明而不是对本发明的限制的方式显示的。在不脱离本发明范围的情况下,本发明的主要特征可以在各种实施方案中被采用。本领域技术人员将认识到,或者仅仅利用常规的实验能够确定本文所述具体过程的许多等同物。这样的等同物被认为是在本发明的范围内,且被权利要求所涵盖。
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词语“一(a)”或“一(an)”当与权利要求和/或说明书中的术语“包含(comprising)”结合使用时,可以指“一”,但其也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的意思相一致。在权利要求中使用术语“或”用于表示“和/或”,除非明确指出仅指供选择的方案或供选择的方案是相互排斥的,尽管本公开内容支持仅指代供选择的方案和“和/或”的定义。在整个本申请中,术语“约”用于显示包括设备,用于确定值的方法的误差的固有变化,或在研究对象中存在的变化的值。
如在本说明书和权利要求(权利要求书)中所使用的,词语“包含(comprising)”(以及任何形式的包含(comprising)”,如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”),“具有(having)”(以及任何形式的“具有(having)”,如“具有(have)”和“具有(has)”),“包括(including)”(以及任何形式的“包括(including)”,如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及任何形式的“含有(containing)”,如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包括性的或开放式的,且不排除另外的、未述及的要素或方法步骤。在本文提供的任何组合物和方法的实施方案中,“包括(comprising)”可以用“基本上由……组成(consisting essentially of)”或“由……组成(consisting of)”代替。如本文所用的,短语“基本上由……组成(consisting essentially of)”需要指定的整体(多个整体)或步骤以及不实质上影响要求保护的发明的特征或功能。如本文所用的,术语“由……组成(consisting of)”用于仅表示所述整体(例如,特征、要素、特性、性质、方法/过程步骤或限制)或整体组(例如,特征(多个特征)、要素(多个要素)、特性(多个特性)、性质(多个性质)、方法/过程步骤或限制(多个限制))的存在。
这里使用的术语“或其组合”是指该术语之前列出的项目的所有排列和组合。例如,“A、B、C或其组合”旨在包括以下中的至少一个:A、B、C、AB、AC、BC或ABC,并且如果顺序在特定上下文中是重要的,则也包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续该实例,明确包括含有一个或多个项目或术语的重复的组合,例如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。技术人员将理解,除非从上下文中另外显而易见的,否则通常对任何组合中的项目或术语的数量没有限制。
如本文所使用的,近似性的词语例如但不限于,“约(about)”,“实质的(substantial)”或“基本上(substantially)”是指被如此修饰时,被理解为不一定是绝对的或完美的,但是将被认为对于本领域普通技术人员而言足够接近以保证指定条件存在的条件。描述可以变化的程度将取决于可以实施多大的变化,并且仍然使本领域普通技术人员认识到修饰的特征仍然具有所需的未修饰的特征的特性和能力。一般而言,但根据前面的讨论,本文通过诸如“约”的近似词修饰的数值可以从所述值变化至少±1、2、3、4、5、6、7、10、12或15%。
根据本发明的公开内容,无需过度实验即可制备和实施本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然已经就优选实施方案描述了本发明的组合物和方法,但是对于本领域技术人员显而易见的是,在不脱离本发明的构思、精神和范围的情况下,可以对本文描述的组合物和/或方法以及在方法的步骤中或在方法的步骤顺序中施加变化。对于本领域技术人员显而易见的是,所有这些类似的替代和修改都被认为是在由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和构思内。
参考文献
第2010/0004549号美国专利公开文件:System and Method of SerialComparison for Detection of Long QT Syndrome(LQTS).
第2008/0255464号美国专利公开文件:System and Method for Diagnosing andTreating Long QT Syndrome.
第2007/0048284号美国专利公开文件:Cardiac Arrhythmia TreatmentMethods.
第2001/00120890号美国专利公开文件:Ion Channel Modulating Activity I.
Claims (26)
1.一种用于预防在人或动物受试者中由活性剂或药物引起的心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症的组合物,其包含:
一定量的适于口服给予的磷脂酰甘油以有效减少或预防由活性剂或药物引起的心脏模式的不规则或改变导致的一种或多种心脏离子通道病或病症,以及一种或多种感官剂、触变剂或感官剂和触变剂两者。
2.权利要求1所述的组合物,其中所述磷脂酰甘油包括溶血磷脂酰胆碱、月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱或芥酰基-溶血磷脂酰胆碱中的至少一种。
3.权利要求1所述的组合物,其中所述一种或多种感官剂包括一种或多种食用香料、甜味剂、冷却剂、染料、或其组合和混合物。
4.权利要求1所述的组合物,其中所述一种或多种触变剂形成触变基质,并且选自多糖、纤维素、羧甲基纤维素、树胶、黄原胶、胶原、明胶、气凝胶、聚丙烯酰胺、醇酸树脂、或硅胶-脂质中的至少一种。
5.权利要求1所述的组合物,其中所述磷脂酰甘油形成空脂质体,并且具有10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米的平均直径。
6.权利要求1所述的组合物,其中所述磷脂酰甘油是1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)或DMPC/DMPG,形成平均直径为10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米的脂质体。
7.权利要求1所述的组合物,其中所述磷脂酰甘油包括1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)、DMPC/DMPG、1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸-(1'-rac-甘油)(LysoPG)或1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(LysoPC)中的至少一种。
8.权利要求1所述的组合物,其中所述磷脂酰甘油被进一步限定为至多5个碳的短链脂肪酸、6-12个碳的中链、13-21个碳的长链和多于22个碳的极长链脂肪酸,包括偶数和奇数链的脂肪酸两者。
9.权利要求1所述的组合物,其中所述磷脂酰甘油有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55个或更多个碳,其为饱和的或不饱和的。
10.权利要求1所述的组合物,其中所述由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症是在心脏中负责延迟整流K+电流的离子通道的抑制,多形性室性心动过速,QTc、LQT2、LQTS的延长,或尖端扭转型室性心动过速,或者用于治疗或预防由给予用于治疗心脏病、过敏或癌症相关疾病的活性剂或药物诱导的IKr通道抑制的延迟或QT延长。
11.权利要求1所述的组合物,其中所述药物选自沙丁胺醇(Albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明(d-安非他明)、双氢青蒿素+哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)(肾上腺素(Adrenaline))、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)(呋塞米(Frusemide))、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)(丙咪嗪(melipramine))、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)(左旋沙丁胺醇(levsalbutamol))、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索拉嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。
12.一种用于采用活性剂或药物预防或治疗疾病的组合物,所述活性剂或药物引起一种或多种不良反应,所述一种或多种不良反应由在人体内给予引起心脏离子通道病、IKr通道抑制或QT延长中的至少一种的活性剂或药物导致,其包括:
一定量的溶血磷脂酰甘油,其具有以下基本结构:
其中R1或R2可以是任何偶数或奇数链脂肪酸,以及R3可以是氢、酰基、烷基、芳基、氨基酸、烯烃、炔烃,其适于口服给予以有效地减少或预防至少一种由药物引起的心脏离子通道病、IKr通道抑制或QT延长;
一种或多种引起IKr通道抑制或QT延长中的至少一种的活性剂或药物;以及
一种或多种感官剂、触变剂或感官剂和触变剂两者。
13.权利要求12所述的组合物,其中所述一种或多种感官剂包括一种或多种食用香料、甜味剂、冷却剂、染料、或其组合和混合物。
14.权利要求12所述的组合物,其中所述一种或多种触变剂形成触变基体,并且选自多糖、纤维素、羧甲基纤维素、树胶、黄原胶、胶原、明胶、气凝胶、聚丙烯酰胺、醇酸树脂、或硅胶-脂质中的至少一种。
15.权利要求12所述的组合物,其中所述磷脂酰甘油形成空脂质体,并且具有10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米的平均直径。
16.权利要求12所述的组合物,其中所述磷脂酰甘油是1-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、12-肉豆蔻酰-2-羟基-sn-甘油基-3-[磷酸-rac-(甘油)](DMPG)或DMPC/DMPG,形成平均直径为10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米的脂质体。
17.权利要求12所述的组合物,其中所述由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症是在心脏中负责延迟整流K+电流的离子通道的抑制,多形性室性心动过速,QTc、LQT2、LQTS的延长,或尖端扭转型室性心动过速,或者所述组合物用于治疗或预防由给予一种或多种用于治疗心脏病、过敏或癌症相关疾病的药物诱导的IKr通道抑制的延长或QT延长。
18.权利要求12所述的组合物,其中所述脂质体包括脂质或磷脂壁,其中所述脂质或磷脂选自磷脂酰胆碱(卵磷脂)、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)、心磷脂、磷脂酸、脑苷脂、双十六烷基磷酸酯、磷脂酰胆碱、和二棕榈酰-磷脂酰甘油、硬脂酰胺、十二烷基胺、十六烷基胺、乙酰棕榈酸酯、蓖麻酸甘油酯、十六烷基硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、两性丙烯酸聚合物、脂肪酸、脂肪酸酰胺、胆固醇、胆固醇酯、甘油二酯、和琥珀酸甘油二酯。
19.权利要求12所述的组合物,其中所述药物选自沙丁胺醇(Albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明(d-安非他明)、双氢青蒿素+哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)(肾上腺素(Adrenaline))、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)(呋塞米(Frusemide))、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)(丙咪嗪(melipramine))、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)(左旋沙丁胺醇(levsalbutamol))、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索拉嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。
20.一种用于预防或治疗在人或动物受试者中由活性剂或药物引起的一种或多种心脏离子通道病、心脏模式的不规则或改变、IKr通道抑制或QT延长的方法,其中所述活性剂或药物用于治疗人或动物受试者的疾病,其包括以下步骤:
给予人或动物受试者一定量的适于口服给予的溶血磷脂酰甘油以有效减少或预防由活性剂或药物引起的一种或多种心脏离子通道病、心脏模式的不规则或改变、IKr通道抑制或QT延长;
足以治疗所述疾病的有效量的活性剂或药物,其中口服提供的溶血磷脂酰甘油减少或消除至少一种心脏离子通道病、心脏模式的不规则或改变、IKr通道抑制或QT延长;以及
一种或多种感官剂、触变剂或感官剂和触变剂两者。
21.权利要求20所述的方法,其中所述磷脂酰甘油包括溶血磷脂酰胆碱、月桂酰基-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰基-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰基-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰基-溶血磷脂酰胆碱、花生酰基-溶血磷脂酰胆碱、油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚油酰基-溶血磷脂酰胆碱、亚麻酰基-溶血磷脂酰胆碱或芥酰基-溶血磷脂酰胆碱中的至少一种。
22.权利要求20所述的方法,其中所述一种或多种感官剂包括一种或多种食用香料、甜味剂、冷却剂、染料、或其组合和混合物。
23.权利要求20所述的方法,其中所述一种或多种触变剂形成触变基质,并且选自多糖、纤维素、羧甲基纤维素、树胶、黄原胶、胶原、明胶、气凝胶、聚丙烯酰胺、醇酸树脂、或硅胶-脂质中的至少一种。
24.权利要求20所述的方法,其中所述磷脂酰甘油形成空脂质体,并且具有10、20、25、30、40、50、60、75、80、90或100纳米的平均直径。
25.权利要求20所述的方法,其中所述由心脏模式的不规则或改变导致的心脏离子通道病或病症是在心脏中负责延迟整流K+电流的离子通道的抑制,多形性室性心动过速,QTc、LQT2、LQTS的延长,或尖端扭转型室性心动过速。
26.权利要求20所述的方法,其中所述药物选自沙丁胺醇(Albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、阿夫唑嗪、金刚烷胺、胺碘酮、氨磺必利、阿米替林、阿莫沙平、安非他明、阿那格雷、阿扑吗啡、阿福特罗、阿立哌唑、三氧化二砷、阿司咪唑、阿扎那韦、托莫西汀、阿奇霉素、贝达喹琳、苄普地尔、硼替佐米、博舒替尼、水合氯醛、氯喹、氯丙嗪、环丙沙星、西沙必利、西酞普兰、克拉霉素、氯米帕明、氯氮平、可卡因、克唑替尼、达拉非尼、达沙替尼、地昔帕明、右美托咪啶、右哌甲酯、右旋安非他明(d-安非他明)、双氢青蒿素+哌喹、苯海拉明、丙吡胺、多巴酚丁胺、多非利特、多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多虑平、决奈达隆、氟哌利多、麻黄碱、肾上腺素(Epinephrine)(肾上腺素(Adrenaline))、艾日布林、红霉素、艾司西酞普兰、法莫替丁、非氨酯、苯氟拉明、芬戈莫德、氟卡胺、氟康唑、氟西汀、福莫特罗、膦甲酸、磷苯妥英、呋塞米(Furosemide)(呋塞米(Frusemide))、加兰他敏、加替沙星、吉米沙星、格拉司琼、卤泛群、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、伊布利特、伊潘立酮、丙咪嗪(Imipramine)(丙咪嗪(melipramine))、吲达帕胺、异丙肾上腺素、伊拉地平、伊曲康唑、伊伐布雷定、酮康唑、拉帕替尼、左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)(左旋沙丁胺醇(levsalbutamol))、左氧氟沙星、左美沙醇、赖氨酸安非他明、锂、美索拉嗪、奥西那林、美沙酮、甲基苯丙胺(Methamphetamine)(甲基苯丙胺(methamfetamine))、哌甲酯、米多君、米非司酮、米拉贝隆、米氮平、莫昔普利/HCTZ、莫西沙星、奈非那韦、尼卡地平、尼洛替尼、去甲肾上腺素(Norepinephrine)(去甲肾上腺素(noradrenaline))、诺氟沙星、去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、昂丹司琼、催产素、帕潘立酮、帕罗西汀、帕瑞肽、帕唑帕尼、喷他脒、全氟丙烷脂质微球、苯丁胺、苯肾上腺素、苯丙醇胺、匹莫齐特、泊沙康唑、普罗布考、普鲁卡因胺、异丙嗪、普罗替林、伪麻黄碱、奎硫平、奎尼丁、硫酸奎宁、雷诺嗪、利匹韦林、利培酮、利托君、利托那韦、罗红霉素、沙美特罗、沙奎那韦、舍吲哚、舍曲林、七氟烷、西布曲明、索菲那新、索拉非尼、索他洛尔、司帕沙星、舒必利、舒尼替尼、他克莫司、他莫昔芬、特拉匹韦、特拉万星、泰利霉素、特布他林、特非那定、四苯喹嗪、硫利达嗪、替扎尼定、托特罗定、托瑞米芬、曲唑酮、磺胺甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、凡德他尼、伐地那非、威罗菲尼、文拉法辛、伏立康唑、伏立诺他或齐拉西酮。
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Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3049926A1 (en) | 2017-01-17 | 2018-07-26 | Heparegenix Gmbh | Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death |
EP4234037A3 (en) * | 2017-10-19 | 2023-09-06 | Signpath Pharma, Inc. | Liquid compositions for peroral use comprising phosphatidylglycerol derivatives and thixotropic excipients for treating cardiac channelopathies caused by pharmacological agents |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150343063A1 (en) * | 2014-06-03 | 2015-12-03 | Signpath Pharma Inc. | Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, egpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8618847D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical formulations |
GB9224855D0 (en) * | 1992-11-27 | 1993-01-13 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions |
UA80682C2 (en) * | 2001-08-06 | 2007-10-25 | Pharmacia Corp | Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition |
US20050233970A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-10-20 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating long QT syndrome |
WO2008093848A1 (ja) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Sunstar Inc. | ホスファチジルコリンを含有する炎症マーカー低減組成物 |
JP5638204B2 (ja) * | 2009-05-29 | 2014-12-10 | 国立大学法人 岡山大学 | 経口投与用リポソーム製剤およびその製造方法 |
CA2834968C (en) * | 2011-01-05 | 2018-01-09 | Livon Laboratories | Methods of making liposomes, liposome compositions made by the methods, and methods of using the same |
CA2836904C (en) * | 2011-06-03 | 2019-09-24 | Signpath Pharma Inc. | Liposomal mitigation of drug-induced long qt syndrome and potassium delayed-rectifier current |
WO2013121300A2 (en) * | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods for treating psoriasis and vascular inflammation |
DE112013004278T5 (de) * | 2012-08-31 | 2015-05-21 | Signpath Pharma Inc. | Curcumin-Er, ein liposomales PLGA-Nanocurcumin mit verlängerter oder verzögerter Freisetzung zur Minimierung der QT-Verlängerung für eine Krebstherapie |
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US20150343063A1 (en) * | 2014-06-03 | 2015-12-03 | Signpath Pharma Inc. | Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, egpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies |
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