DE60218175T2

DE60218175T2 - Stabilisierte orale suspensionsformulierung

Info

Publication number: DE60218175T2
Application number: DE60218175T
Authority: DE
Inventors: Wei Guang Ann Arbor LU
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2001-08-06
Filing date: 2002-08-05
Publication date: 2007-11-22
Anticipated expiration: 2022-08-06
Also published as: ECSP044974A; NZ530844A; AP2004002969A0; ZA200400639B; JP2005500363A; CA2454173A1; MY135119A; OA12646A; CN1287768C; EP1414409A1; CN1549704A; PT1414409E; GEP20074027B; TNSN04023A1; YU7404A; EA007901B1; CY1106548T1; DK1414409T3; HK1069542A1; DE60218175D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf oral zuführbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff mit niedriger Wasserlöslichkeit umfassen, und auf die Verwendung solcher Zusammensetzungen bei der Herstellung von Medikamenten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Flüssige Dosierungsformen, z.B. Lösungen, Suspensionen, Elixiere und Sirupe, wurden zu einem wichtigen Verfahren, durch welches Wirkstoffe bzw. Arzneimittel an Subjekte abgegeben werden. Von solchen Dosierungsformen ist bekannt, dass sie für einige Patienten, die Schwierigkeiten haben, feste Dosierungsformen zu schlucken, Verabreichungsleichtigkeit bereitstellen, und unter bestimmten Patientengruppen durch Verstärkung von Geschmack und/oder Textur des verabreichten Arzneimittels die Compliance erhöhen. Noch ein weiterer Vorteil von flüssigen Dosierungsformen ist, dass die Abmessung von Dosierungen kontinuierlich variabel ist, was eine unbegrenzte Dosisflexibilität bereitstellt. Die Nutzen der Einfachheit des Schluckens und der Dosisflexibilität sind für Kleinkinder, Kinder und ältere Personen besonders vorteilhaft.
In einigen Fällen können Suspensionen eine vorteilhafte flüssige Dosierungsform sein. Beispielsweise sind einige Wirkstoffe bzw. einige Arzneimittel in Lösung chemisch instabil, sind aber stabil, wenn sie suspendiert sind. Außerdem haben einige Wirkstoffe einen unangenehmen Geschmack, wenn sie in Lösung sind, sind aber wohlschmeckend, wenn sie als ungelöste Partikel verabreicht werden.
Unglücklicherweise sind viele nützliche Wirkstoffe hydrophob, haben eine geringe Löslichkeit in wässrigen Medien und sind daher schwierig in wässrigem Vehikel als Suspensionen so formulieren. Speziell wegen dieser Eigenschaften sind oft Netzmittel erforderlich, um eine Suspension von hydrophoben Wirkstoffpartikeln in wässrigen Medien zu erleichtern. Von oberflächenaktiven Netzmitteln (d.h. Surfactants), z.B. Natriumlaurylsulfat, ist bekannt, dass sie die Suspendierbarkeit von hydrophoben Wirkstoffen in wässrigen Medien wenigstens zum Teil durch Verringerung der Oberflächenspannung zwischen Wirkstoffpartikeln und dem Suspensionsvehikel erhöhen, wodurch eine Penetration von Suspensionsvehikel in Wirkstoff aggregate und/oder Wirkstoffpartikelporen ermöglicht wird. Zusätzlich zu vorteilhaften Wirkstoff-suspendierenden Wirkungen führt jedoch eine Verwendung von Surfactants in Suspensionen auch oft zu dem unerwünschten Resultat eines solubilisierten und/oder gelösten freien Wirkstoffs. Da ein solubilisierter und/oder gelöster Wirkstoff für einen chemischen Abbau und/oder eine Wechselwirkung mit anderen Ingredienzien anfällig ist, können Suspensionen, die den freien Wirkstoff umfassen, chemisch instabil sein.
Eine weitere unerwünschte Folge der Verwendung relativ hoher Mengen an Surfactant bzw. oberflächenaktivem Mittel zur Erleichterung der Suspension von Wirkstoffen geringer Löslichkeit ist die, dass, da Surfactants Luftblasen stabilisieren, Luft, die während einer Homogenisierung oder einem Schütteln einer solchen Suspension eingeschlossen wird, die Tendenz zeigt, darin eingeschlossen zu bleiben. Da diese eingeschlossene Luft in Abhängigkeit von der Rührstärke, der Rührdauer und der Zeit des Rührens variiert, ändert sich das Suspensionsvolumen notwendigerweise, was eine volumetrische Extraktion von einheitlichen Dosen über die Zeit schwierig oder unmöglicht macht.
Wenn ein Wirkstoff mit niedriger Wasserlöslichkeit als Suspension zu verabreichen ist, ist es wünschenswert, dass die Suspension eine langsame Sedimentation aufweist, um eine geeignete Dosiseinheitlichkeit bereitzustellen. Wenn umgekehrt eine rasche Sedimentation erfolgt, wie im Fall eines unstrukturierten Vehikels, muss die Suspension vor jeder Verabreichung geschüttelt werden, um eine Dosiseinheitlichkeit zu erreichen. Während andere Faktoren gleich sind (z.B. Wirkstoffpartikelgröße, Einheitlichkeit und Dichte) gilt, wenn die Viskosität eines bestimmten Suspensionsvehikels zunimmt, nimmt die Geschwindigkeit der Wirkstoffpartikelsedimentation ab. Daher ist es wünschenswert, dass eine Suspension geeignet viskos ist, um die Sedimentation von Wirkstoffpartikeln zu inhibieren oder zu verlangsamen. Während jedoch eine solche erhöhte Viskosität die physikalische Stabilität erleichtert, kann es auch schwierig werden, die Suspension zu gießen oder zu verabreichen. Viele Suspensionen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wandten sich nicht adäquat diesem scheinbaren Kompromiss zwischen geeigneter physikalischer Stabilität und geeigneter Gießfähigkeit zu.
Das US-Patent Nr. 5,112,604 von Beaurline offenbart eine orale Suspensionsformulierung, die fähig ist, über einen Zeitraum von etwa 90 Tagen Dosiseinheitlichkeit bereitzustellen. Allerdings werden darin keine Informationen bezüglich Rheologie oder Gießfähigkeit offenbart.
In vielen Fällen sind auch entflockte Suspensionen wünschenswert. In einem strukturierten Vehikel sedimentieren größere Partikel im Allgemeinen schneller als es kleinere Partikel tun. Daher ist eine entflockte Suspension, in der Wirkstoffpartikel als getrennte Einheiten (im Gegensatz zu losen Aggregaten oder Flocken) existieren, im Hinblick auf eine langsame Sedimentationsgeschwindigkeit wünschenswert. Ein weiterer Vorteil von entflockten Suspensionen besteht darin, dass sie keinen Zusatz von Ausflockungsmitteln erfordern. Übliche Ausflockungsmittel, z.B. Elektrolyte (z.B. Magnesiumaluminiumsilikat oder Aluminiumchlorid), können in einer Katalysierung von chemischen Reaktionen und einem anschließenden Abbau von Wirkstoff oder anderen Ingredienzien resultieren. Demnach ist eine entflockte Suspension sowohl im Hinblick auf eine verringerte Sedimentationsgeschwindigkeit als auch im Hinblick auf die chemische Stabilität wünschenswerter als eine geflockte Suspension.
Dementsprechend bleibt auf dem Fachgebiet ein Bedarf für Suspensionsformulierungen von Wirkstoffen mit geringer Wasserlöslichkeit, wobei die Suspensionen chemisch und physikalisch stabil sind und zum Gießen und zur Verabreichung geeignete rheologische Eigenschaften haben.
Eine illustrative Klasse von Wirkstoffen, für die dieser Bedarf offensichtlich ist, ist die Klasse von selektiven Cyclooxygenase-2(COX-2)-inhibitorischen Wirkstoffen mit geringer Wasserlöslichkeit. Es wurden zahlreiche Verbindungen beschrieben, die therapeutisch und/oder prophylaktisch nützliche selektive Cyclooxygenase-2(COX-2)-inhibitorische Wirkung haben, und es wurde offenbart, dass sie bei der Behandlung oder Prävention von spezifischen COX-2-vermittelten Störungen oder von derartigen Störungen im Allgemeinen Verwendbarkeit haben. Unter solchen Verbindungen gibt es eine große Reihe von substituierten Pyrazolylbenzolsulfonamiden, wie sie im US-Patent Nr. 5,760,068 von Talley et al. beschrieben wurden; diese schließen z.B. die Verbindung 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, hierin auch als Celecoxib (I) bezeichnet, und die Verbindung 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-benzolsulfonamid, hierin auch als Deracoxib (II) bezeichnet, ein.
Andere Verbindungen, von denen berichtet wird, dass sie therapeutisch und/oder prophylaktisch verwendbare selektive COX-2-inhibitorische Wirkung haben, sind substituierte Isoxazolylbenzolsulfonamide, wie sie im US-Patent Nr. 5,633,272 von Talley et al. beschrieben werden, einschließlich der Verbindung 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid, hierin auch als Valdecoxib (III) bezeichnet.
Noch andere Verbindungen, von denen beschrieben wird, dass sie eine therapeutisch und/oder prophylaktisch einsetzbare selektive COX-2-inhibitorische Wirkung haben, sind substituierte (Methylsulfonyl)phenylfuranone, wie sie im US-Patent Nr. 5,474,995 von Ducharme et al. beschrieben werden, einschließlich der Verbindung 3-Phenyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5H-furan-2-on, das hierin auch als Rofecoxib (IV) bezeichnet wird.
Das US-Patent Nr. 5,981,576 von Belley et al. offenbart eine weitere Reihe von (Methylsulfonyl)phenylfuranonen, die als selektive COX-2-Inhibitor-Wirkstoffe einsetzbar sein sollen; diese umfassen 3-(1-Cyclopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)-phenyl]-5H-furan-2-on und 3-(1-Cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-5H-furan-2-on.
Das US-Patent Nr. 5,861,419 von Dube et al. offenbart substituierte Pyridine, die als selektive COX-2-Inhibitor-Wirkstoffe einsetzbar sein sollen; sie umfassen z.B. die Verbindung 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin (V), hierin auch als Etoricoxib bezeichnet.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 863 134 offenbart die Verbindung 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, die als selektiver COX-2-Inhibitor-Wirkstoff einsetzbar sein soll.
Das US-Patent Nr. 6,034,256 offenbart eine Reihe von Benzopyranen, die als selektive COX-2-Inhibitor-Wirkstoffe einsetzbar sein sollen, einschließlich der Verbindung (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (VI).
Es wurden flüssige Dosierungsformen offenbart, die selektive COX-2-Inhibitor-Wirkstoffe mit geringer Wasserlöslichkeit umfassen. Beispielsweise offenbart das oben zitierte US-Patent Nr. 5,760,068, dass sein Gegenstand, Pyrazolylbenzolsulfonamide, für die Celecoxib und Deracoxib Beispiele sind, parenteral als isotonische Lösungen in einem Bereich von Lösungsmitteln, die Polyethylenglykol und Propylenglykol einschließen, verabreicht werden kann.
Das oben zitierte US-Patent Nr. 5,633,272 offenbart, dass sein Gegenstand, Isoxazolylbenzolsulfonamide, für die Valdecoxib ein Beispiel ist, parenteral als isotonische Lösungen in einem Bereich von Lösungsmitteln, die Polyethylenglykol und Propylenglykol einschließen, verabreicht werden kann.
Das oben zitierte US-Patent Nr. 5,474,995 offenbart, dass sein Gegenstand, (Methylsulfonyl)phenylfuranone, für die Rofecoxib ein Beispiel ist, parenteral in einer isotonischen Lösung in 1,3-Butandiol verabreicht werden kann. Im US-Patent Nr. 5,474,995 werden Sirupe und Elixiere zur oralen Verabreichung, die mit Propylenglykol als Süßungsmittel formuliert sind, offenbart.
Darüber hinaus wurde eine Suspension von partikelförmigem Celecoxib in einem unstrukturierten Vehikel aus Apfelsaft in der PCT-Patentanmeldung Nr. WO 00/32189 vom gleichen Anmelder offenbart. Darin gibt es keine Informationen über die chemische oder physikalische Stabilität einer solchen Zusammensetzung.
Wie hierin weiter unten angegeben wird, ist eine Behandlung mit COX-2-Inhibitor-Wirkstoffen mit niedriger Wasserlöslichkeit in einem weiten Bereich von Cyclooxygenase-2-vermittelten Störungen und Zuständen indiziert. Wenn daher eine oral zuführbare, physikalisch und chemisch stabile, noch leicht gießfähige wässrige Suspension eines Wirkstoffs mit niedriger Löslichkeit, z.B. ein selektiver COX-2-Inhibitor-Wirkstoff, hergestellt werden könnte, würde ein deutlicher Fortschritt bei der Behandlung vieler Zustände und Störungen erreicht werden, insbesondere wenn leicht zu schluckende Dosierungsformen verschiedener Wirkstoffe gewünscht sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wird nun eine oral zuführbare pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit und ein wässriges flüssiges Vehikel umfasst, welches umfasst: (a) ein pharmazeutisch annehmbares Netzmittel, (b) ein pharmazeutisch annehmbares thixotropes Verdickungsmittel und (c) ein pharmazeutisch annehmbares anorganisches Suspendiermittel, wobei wenigstens ein substantieller Teil des Wirkstoffs in teilchenförmiger Form in dem Vehikel unter Bildung einer Suspension suspendiert ist und wobei das Netzmittel, das Verdickungsmittel und das Suspendiermittel in Gesamtmengen und relativen Mengen vorliegen, so dass die Suspension thixotrop, im Wesentlichen entflockt ist und im Wesentlichen physikalisch stabil ist, bereitgestellt. Spezifischer stellt die Erfindung eine physikalisch stabile, thixotrope, oral zuführbare pharmazeutische Zusammensetzung bereit, wobei die Zusammensetzung umfasst: einen Wirkstoff, der eine Löslichkeit in Wasser hat, die nicht größer als 10 mg/ml bei 37°C ist, und ein wässriges flüssiges Vehikel, das umfasst: (a) ein pharmazeutisch annehmbares Netzmittel, (b) ein pharmazeutisch akzeptables thixotropes Verdickungsmittel, das in einer thixotropen Menge von 0,4 Gew.-% bis 2 Gew.-% vorliegt, und (c) ein pharmazeutisch akzeptables anorganisches Suspendiermittel, und wobei das thixotrope Verdickungsmittel Xanthangummi ist und wobei das anorganische Suspendiermittel kolloidales Siliciumdioxid ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff ein selektiver COX-2-Inhibitor-Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit.
Der Ausdruck "im Wesentlichen physikalisch stabil", wie er hierin verwendet wird, um eine Suspension zu beschreiben, bedeutet, dass (a) Wirkstoffpartikel in dem Suspensionsvehikel suspendiert bleiben, so dass eine Dosiseinheitlichkeit erhältlich ist, wie sie z.B. aus zwei oder mehr Aliquots, die volumetrisch gezogen werden, während eines stationären Lagerungszeitraums bei Raumtemperatur über wenigstens 48 Stunden nach Herstellung der Suspension bestimmt wird, und/oder dass (b) die Suspension im Wesentlichen eine einheitliche Wirkstoffpartikeldispersion und im Wesentlichen keine Phasentrennung während eines stationären Lagerungszeitraums bei Raumtemperatur von wenigstens 48 Stunden nach Herstellung aufweist.
Der Ausdruck "Dosisgleichförmigkeit" bzw. "Dosiseinheitlichkeit" bedeutet hierin, dass bei zwei oder mehr Aliquots, die volumetrisch aus derselben Suspension gezogen wurden, die entweder gleichzeitig oder zu verschiedenen Zeitpunkten gezogen wurden und die an derselben Stelle oder verschiedenen Stellen in der Suspension gezogen wurden, alle Aliquots im Wesentlichen ähnliche Mengen (d.h. ± etwa 15 %) an suspendiertem Wirkstoff und im Wesentlichen ähnliche Mengen an freiem Wirkstoff enthalten. Eine Wirkstoffmenge in einem gegebenen Suspensionsvolumen kann durch ein beliebiges geeignetes Verfahren, z.B. durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, gemessen werden.
Eine "thixotrope" Suspension ist hierin eine Suspension, für die, wenn eine angelegte Beanspruchung fortgesetzt und/oder erhöht wird, die Viskosität wesentlich abnimmt. Diese Definition beinhaltet Suspensionen, die an anderer Stelle als pseudoplastische oder Scherverdünnende Suspensionen definiert sind.
Der Ausdruck "geflockt" bezieht sich hierin auf Wirkstoffpartikel in Suspension, die unter Bildung lose gepackter Aggregate oder Flocken koagulieren und/oder agglomerieren Eine "geflockte Suspension" ist hierin eine Suspension, in der wenigstens ein sichtbarer Anteil aller Wirkstoffpartikel geflockte Wirkstoffpartikel sind. Der Ausdruck "im Wesentlichen entflockt" bezieht sich hierin auf Wirkstoffpartikel in Suspension, die nicht unter Bildung von Flocken koagulieren und/oder agglomerieren. Eine "entflockte Suspension" ist hierin eine Suspension, in der im Wesentlichen kein sichtbarer Anteil von Wirkstoffpartikel geflockt ist.
Typischerweise werden in einer geflockten Suspension und in einer entflockten Suspension, die dieselbe Wirkstoffpartikelgrößenverteilung, dieselbe Wirkstoffpartikelgestalt. dieselbe Wirkstoffpartikeldichte und dieselbe Vehikelviskosität haben, Wirkstoffpartikel in der entflockten Suspension langsamer sedimentieren als Wirkstoffpartikel in der geflockten Suspension. Wenn entflockte Wirkstoffpartikel außerdem in ein Suspensionsvehikel mit niedriger Viskosität, z.B. ein nicht strukturiertes Vehikel, gegeben werden, werden sie sich im Allgemeinen unter Bildung einer dicht gepackten Sedimentschicht absetzen, welche bei moderatem Schütteln nicht leicht dispergieri wird, während geflockte Partikel sich im Allgemeinen unter Bildung einer flaumigen losen Sedimentschicht absetzen werden, die mit moderatem Schütteln redispergiert werden kann.
Ein "strukturiertes Vehikel" ist hierin ein Vehikel, das ein oder mehrere Viskosität verleihende Suspendiermittel umfasst, die die Sedimentationsgeschwindigkeit von dispergierten Partikeln wesentlich reduzieren.
Zusammensetzungen der Erfindung sind zur Behandlung und/oder Prävention einer COX-2-vermittelten Erkrankung oder Störung einsetzbar.
Es wurde festgestellt, dass Zusammensetzungen der Erfindung wenigstens einige der Schwierigkeiten, die mit dem Obigen verbunden sind, in überraschend wirksamer Weise lösen. Erstens, Zusammensetzungen der Erfindung sind im Wesentlichen physikalisch stabil. Zweitens, Zusammensetzungen der Erfindung sind thixotrop und werden daher leicht gegossen und bei milder Bewegung verabreicht. Drittens, infolge der wenigstens zum Teil verringerten Konzentration an freiem Wirkstoff haben Zusammensetzungen der Erfindung eine erhöhte chemische Stabilität.
Weitere Merkmale dieser Erfindung werden im Folgenden teilweise offensichtlich und werden teilweise ausgeführt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein Sedimentvolumen, das aus einer Zentrifugation der Celecoxib-Suspensionen S1–S3 von Beispiel 1 mit 1500 U/min für 5, 10 und 30 Minuten resultiert, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist.
2 zeigt das Sedimentvolumen, das aus der Zentrifugation der Celecoxib-Suspensionen S1 und S3 von Beispiel 1 mit 2500 U/min für 30. 60 und 90 Minuten resultiert, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist.
3 zeigt das Sedimentvolumen, das aus der Zentrifugation der Celecoxib-Suspensionen S1 bis S3 von Beispiel 1 mit 3000 U/min für 5, 10 und 20 Minuten resultiert, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Neue pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere oral zuführbare Dosiseinheiten. Der Ausdruck "oral zuführbar" bedeutet hierin zur oralen Verabreichung geeignet. Der Ausdruck "orale Verabreichung" beinhaltet hierin jegliche Form der Abgabe eines therapeutischen Mittels oder einer Zusammensetzung davon an ein Subjekt, bei der das Mittel oder die Zusammensetzung in den Mund des Subjekts gelegt wird, ganz gleich ob das Mittel oder die Zusammensetzung geschluckt wird oder nicht. Somit beinhaltet "orale Verabreichung" buccale und sublinguale wie auch Ösophagusverabreichung. Die Absorption des Mittels kann in einem beliebigen Teil oder in beliebigen Teilen des Gastrointestinaltrakts, einschließlich des Mundes, des Ösophagus, des Magens, des Duodenums, des Jejunums, des Ileums und des Colons, erfolgen. Der Ausdruck "Dosiseinheit" bedeutet hierin einen Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Menge eines therapeutischen Mittels enthält, die für eine einzelne orale Verabreichung unter Bereitstellung einer therapeutischen Wirkung geeignet ist. Typischerweise liefert eine Dosiseinheit oder eine kleine Mehrzahl (bis zu etwa 4) Dosiseinheiten einer ausreichenden Menge des Mittels unter Erzielung der gewünschten Wirkung.
Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit
Jede Dosiseinheit oder kleine Mehrzahl von Dosiseinheiten umfasst in einer therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksamen Gesamtmenge einen Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit bzw. niedriger Wasserlöslichkeit. Ein "Wirkstoff mit niedriger Wasserlöslichkeit" bzw. "Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit" oder ein "Wirkstoff mit schlechter Wasserlöslichkeit" bezieht sich hierin auf einen Wirkstoff oder eine Verbindung mit einer Löslichkeit in Wasser, gemessen bei 37°C, von nicht größer als etwa 10 mg/ml und vorzugsweise nicht größer als etwa 1 mg/ml. Es wird in Betracht gezogen, dass Zusammensetzungen der Erfindung für Wirkstoffe mit einer Löslichkeit in Wasser, gemessen bei 37°C, von nicht größer als etwa 0,1 mg/ml besonders vorteilhaft sind.
Die Löslichkeit in Wasser kann für viele Wirkstoffe direkt aus pharmazeutischen Standardwerken bestimmt werden, z.B. aus Merck-Index, 11. Auflage, 1989 (veröffentlicht von Merck & Co., Inc., Rahway, NJ); US-Pharmakopöe, 24. Ausgabe (USP 24), 2000; The Extra Pharmacopoeia, 29. Auflage, 1989 (veröffentlicht von Pharmaceutical Press, London) und Physicians Desk Reference (PDR), Ausgabe 2001 (veröffentlicht von Medical Economics Co., Montvale, NJ), von denen jedes hier einzeln durch Referenz aufgenommen gilt.
Beispielsweise umfassen einzelne Wirkstoffe mit niedriger Löslichkeit, wie sie hierin definiert sind, solche Wirkstoffe, die als "schwach löslich", "sehr schwach löslich", "praktisch unlöslich" und "unlöslich" in USP 24, S. 2254–2298 kategorisiert sind, und solche Wirkstoffe, die als 100 ml oder mehr Wasser zum Lösen von 1 g Wirkstoff benötigen, kategorisiert sind, wie sie in USP 24, S. 2299–2304 aufgelistet sind.
Geeignete Wirkstoffe mit geringer Wasserlöslichkeit umfassen typischerweise, allerdings ohne Beschränkung, Wirkstoffe aus den folgenden Klassen: Abortiva, ACE-Inhibitoren, α- und β-adrenerge Agonisten, α- und β-Adrenolytika, adrenokortikale Suppressiva, adrenokortikotrope Hormone, Abschreckungsmittel von Alkohol, Aldose-Reductase-Inhibitoren, Aldosteronantagonisten, Anabolika, Analgetika (einschließlich narkotischer und nicht-narkotischer Analgetika), Androgene, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Appetitzügler, Antacida, Anthelminthika, Antiagnemittel, Antiallergika, Mittel gegen Haarausfall, Antiamebika, Antiandrogene, Mittel gegen Angina pectoris, Antiarrhythmika, Antiarteriosklerotika, antiarthritische/antirheumatische Mittel (einschließlich selektive COX-2-Inhibitoren), Antiastmatika, antibakterielle Mittel, antibakterielle Zusätze, Anticholinergika, Antikoagulanzien, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antidiuretika, Gegenmittel gegen Gift, Antidyskinetika, Antieczematika, Antiemetika, Antiöstrogene, Antifibrotika, Mittel gegen Blähungen, antifungale Mittel, Antiglaukommittel, Antigonadotropine, Mittel gegen Gicht, Antihistaminika, Antihyperaktiva, Antihyperlipoproteinemika, Antihyperphosphatemika, Antihypertensiva, Mittel gegen Schilddrüsenüberfunktion, Antiphypotensiva, Mittel gegen Schilddrüsenunterfunktion, Mittel gegen Entzündungen, Antimalariamittel, Mittel gegen manische Störungen, Antimethämoglobinemika, Antimigränemittel, Antimuskarinika, antimykobakterielle Mittel, antineoplastische Mittel und Zusätze, Antineutropenika, Mittel gegen Osteoporose, Mittel gegen Paget-Syndrom, Mittel gegen Parkinson-Erkrankung, Mittel gegen Phäochromocytom, Mittel gegen Pneumocystis, Mittel gegen Prostatahypertrophie, Mittel gegen Protozoen, Mittel gegen Pruritus, Mittel gegen Psoriasis, Antipsychotika, Antipyretika, Mittel gegen Rickettien, Mittel gegen Seborrhöe, Antiseptika/Desinfektionsmittel, Mittel gegen Krämpfe, Antisyphylitika, Antithrombozythemika, Antithrombotika, Antitussiva, Antiulcerativa, Antiurolithika, Antivenine, antivirale Mittel, Anxiolytika, Aromataseinhibitoren, Adstringenzien, Benzodiazepinantagonisten, Knochenresorptionsinhibitoren, bradykarde Mittel, Bradykininantagonisten, Bronchodilatatoren, Calciumkanalblocker, Calciumregulatoren. Carboanhydraseinhibitoren, Kardiotonika, CCK-Antagonisten, Chelatbildner, Gallensteinelösende Mittel, Choleretika, Cholinergika, Cholinesteraseinhibitoren, Cholinesterasereaktivatoren, ZNS-Stimulanzien, Kontrazeptiva, Debridement-Mittel, Entstauungsmittel, Depigmentierungsmittel, Dermatitis herpetiformis-Suppressiva, Digestiva, Diuretika, Dopaminrezeptoragonisten, Dopaminrezeptorantagonisten, Ektoparasitozide, Emetika, Enkephalinaseinhibitoren, Enzyme, Enzymcofaktoren, Östrogene, Expectoranzien, Fibrinogenrezeptorantagonisten, Fluoridergänzungsmittel, Stimulanzien der gastrischen und pankreatischen Sekretion, Schutzmittel für die Magenschleimhaut, Magenprotonenpumpeinhibitoren, Magensekretionsinhibitoren, Gastroprokinetika, Glucokortikoide, α-Glucosidaseinhibitoren, Gonade-stimulierende Prinzipien, Wachstumshormoninhibitoren, Wachstumshormon-freisetzende Faktoren, Wachstumstimulanzien, blutbildende Mittel, Hämatopoietika, Hämolytika, Hämostatika, Heparinantagonisten, Initiatoren hepatischer Enzyme, Leberschutzmittel, Hista min-H₂-Rezeptorantagonisten, HIV-Proteaseinhibitoren, HMG-CoA-Reductaseinhibitoren, Immunomodulatoren, Immunosuppressiva, Insulinsensibilisatoren, Ionenaustauschharze, Keratolytika, die Lactation stimulierende Hormone, Laxativa/Cathartika, Leukotrienantagonisten, LH-RH-Agonisten, Lipotropika, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, Lupus erythematodes-Suppressiva, Matrixmetalloproteinase-Inhibitoren, Mineralkortikoide, Miotika, Monoaminoxidaseinhibitoren, Mukolytika, Muskelrelaxanzien, Mydriatika, Narkotikumantagonisten, Neuroprotektiva, Nootropika, Ovarialhormone, Oxytozika, Pepsininhibitoren, Pigmentierungsmittel, Plasmavolumenexpander, Kaliumkanalaktivatoren/öffner, Progestogene, Prolactininhibitoren, Prostaglandine, Proteaseinhibitoren, Radiopharmazeutika, 5α-Reductaseinhibitoren, respiratorische Stimulanzien, Inhibitoren der reversen Transcriptase, Sedativa/Hypnotika, Serenika, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmeinhibitoren, Serotoninrezeptoragonisten, Serotoninrezeptorantagonisten, Serotoninaufnahmeinhibitoren, Somatostatin-Analoga, Thrombolytika, Thromboxan A₂-Rezeptorantagonisten, Schilddrüsenhormone, thyreotrope Hormone, Tocolytika, Topoisomerase I- und -II-Inhibitoren, Uricosurika, Vasomodulatoren, einschließlich Vasodilatatoren und Vasokonstriktoren, Vasoprotektanten, Xanthinoxidaseinhibitoren und Kombinationen davon.
Nicht-limitierende veranschaulichende Beispiele für geeignete Wirkstoffe mit geringer Wasserlöslichkeit umfassen Acetohexamid, Acetylsalicylsäure, Alclofenac, Allopurinol, Atropin, Benzthiazid, Carprofen, Celecoxib, Chlordiazepoxid, Chlorpromazin, Clonidin, Codein, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Deracoxib, Diacerein, Diclofenac, Diltiazem, Östradiol, Etodolac, Etoposid, Etoricoxib, Fenbufen, Fenclofenac, Fenprofen, Fentiazac, Flurbiprofen, Griseofulvin, Haloperidol, Ibuprofen, Indomethacin, Indoprofen, Ketoprofen, Lorazepam, Medroxyprogesteronacetat, Megestrol, Methoxalen, Methylprednison, Morphin, Morphinsulfat, Naproxen, Nicergolin, Nifedipin, Niflumic, Oxaprozin, Oxazepam, Oxyphenbutazon, Paclitaxel, Phenindion, Phenobarbital, Piroxicam, Pirprofen, Prednisolon, Prednison, Procain, Progesteron, Pyrimethamin, Rofecoxib, Sulfadiazin, Sulfamerazin, Sulfisoxazol, Sulindac, Suprofen, Temazepam, Tiaprofensäure, Tilomisol, Tolmetic, Valdecoxib usw.
Die Menge an Wirkstoff, die in eine Dosierungsform der Erfindung eingearbeitet ist, kann nach bekannten Prinzipien der Pharmazie ausgewählt werden. Eine therapeutisch wirksame Menge an Wirkstoff wird spezifisch ins Auge gefasst. Der Ausdruck "therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine Wirkstoffmenge, die ausreichend ist, um die erforderliche oder gewünschte therapeu tische und/oder prophylaktische Antwort hervorzurufen. Vorzugsweise liegt das therapeutische Mittel in der Suspension in einer Konzentration von wenigstens etwa 0,1 %, wenigstens etwa 0,1 %, wenigstens etwa 1 % oder wenigstens etwa 10 % bis zu einer Konzentration von vorzugsweise nicht mehr als etwa 90 %, nicht mehr als etwa 75 %, nicht mehr als etwa 50 oder nicht mehr als etwa 35 % auf einer Gewich/Gewicht-Basis vor. Wenn nichts Anderes angegeben ist, sollen alle hierin angegebenen Prozentwerte auf einer Gewich/Gewicht-Basis berechnet sein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff ein selektiver COX-2-Inhibitor-Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit. Es kann ein beliebiger derartiger selektiver COX-2-Inhibitor-Wirkstoff, der auf dem Fachgebiet bekannt ist, verwendet werden, einschließlich und ohne Beschränkung auf Verbindungen, die in den unten aufgelisteten Patenten und Publikationen offenbart sind.

US-Patent Nr. 5,344,991 von Reitz & Li.
US-Patent Nr. 5,380,738 von Norman et al.
US-Patent Nr. 5,393,790 von Reitz et al.
US-Patent Nr. 5,401,765 von Lee.
US-Patent Nr. 5,418,254 von Huang & Reitz.
US-Patent Nr. 5,420,343 von Koszyk & Weier.
US-Patent Nr. 5,434,178 von Talley & Rogier.
US-Patent Nr. 5,436,265 von Black et al.
Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,466,823.
Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,474,995.
US-Patent Nr. 5,475,018 von Lee & Berienshaw.
US-Patent Nr. 5,486,534 von Lee et al.
US-Patent Nr. 5,510,368 von Lau et al.
US-Patent Nr. 5,521,213 von Prasit et al.
US-Patent Nr. 5,536,752 von Ducharme et al.
US-Patent Nr. 5,543,297 von Cromlish et al.
US-Patent Nr. 5,547,975 von Talley et al.
US-Patent Nr. 5,550,142 von Ducharme et al.
US-Patent Nr. 5,552,422 von Gauthier et al.
US-Patent Nr. 5,585,504 von Desmond et al.
US-Patent Nr. 5,593,992 von Adams et al.
US-Patent Nr. 5,596,008 von Lee.
US-Patent Nr. 5,604,253 von Lau et al.
US-Patent Nr. 5,604,260 von Guay & Li.
US-Patent Nr. 5,616,458 von Lipsky et al.
US-Patent Nr. 5,616,601 von Khanna et al.
US-Patent Nr. 5,620,999 von Weier et al.
Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,633,272.
US-Patent Nr. 5,639,780 von Lau et al.
US-Patent Nr. 5,643,933 von Talley et al.
US-Patent Nr. 5,658,903 von Adams et al.
US-Patent Nr. 5,668,161 von Talley et al.
US-Patent Nr. 5,670,510 von Huang & Reitz.
US-Patent Nr. 5,677,318 von Lau.
US-Patent Nr. 5,681,842 von Dellaria & Gane.
US-Patent Nr. 5,686,460 von Nicolaïet al.
US-Patent Nr. 5,686,470 von Weier et al.
US-Patent Nr. 5,696,143 von Talley et al.
US-Patent Nr. 5,710,140 von Ducharme et al.
US-Patent Nr. 5,716,955 von Adams et al.
US-Patent Nr. 5,723,485 von Güngör & Teulon.
US-Patent Nr. 5,739,166 von Reitz et al.
US-Patent Nr. 5,741,798 von Lazer et al.
US-Patent Nr. 5,756,499 von Adams et al.
US-Patent Nr. 5,756,529 von Isakson & Talley.
US-Patent Nr. 5,776,967 von Kreft et al.
US-Patent Nr. 5,783,597 von Beers & Wachter.
US-Patent Nr. 5,789,413 von Black et al.
US-Patent Nr. 5,807,873 von Nicolaï & Teulon
US-Patent Nr. 5,817,700 von Dube et al.
US-Patent Nr. 5,830,911 von Failli et al.
US-Patent Nr. 5,849,943 von Atkinson & Wang.
US-Patent Nr. 5,859,036 von Sartori et al.
Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,861,419.
US-Patent Nr. 5,866,596 von Sartori & Teulon.
US-Patent Nr. 5,869,524 von Failli.
US-Patent Nr. 5,869,660 von Adams et al.
US-Patent Nr. 5,883,267 von Rossen et al.
US-Patent Nr. 5,892,053 von Zhi et al.
US-Patent Nr. 5,922,742 von Black et al.
US-Patent Nr. 5,929,076 von Adams & Garigipati.
US-Patent Nr. 5,932,598 von Talley et al.
US-Patent Nr. 5,935,990 von Khanna et al.
US-Patent Nr. 5,945,539 von Haruta et al.
US-Patent Nr. 5,958,978 von Yamazaki et al.
US-Patent Nr. 5,968,958 von Guay et al.
US-Patent Nr. 5,972,950 von Nicolaï & Teulon.
US-Patent Nr. 5,973,191 von Marnett & Kalgutkar.
Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,981,576.
US-Patent Nr. 5,994,381 von Haruta et al.
US-Patent Nr. 6,002,014 von Haruta et al.
US-Patent Nr. 6,004,960 von Li et al.
US-Patent Nr. 6,005,000 von Hopper et al.
US-Patent Nr. 6,020,343 von Belley et al.
US-Patent Nr. 6,020,347 von DeLaszlo & Hagmann.
Oben zitiertes US-Patent Nr. 6,034,256.
US-Patent Nr. 6,040,319 von Corley et al.
US-Patent Nr. 6,040,450 von Davies et al.
US-Patent Nr. 6,046,208 von Adams et al.
US-Patent Nr. 6,046,217 von Friesen et al.
US-Patent Nr. 6,057,319 von Black et al.
US-Patent Nr. 6,063,804 von De Nanteuil et al.
US-Patent Nr. 6,063,807 von Chabrier de Lassauniere & Broquet.
US-Patent Nr. 6,071,954 von LeBlanc et al.
US-Patent Nr. 6,077,868 von Cook et al.
US-Patent Nr. 6,077,869 von Sui & Wachter.
US-Patent Nr. 6,083,969 von Ferro et al.
US-Patent Nr. 6,096,753 von Spohr et al.
US-Patent Nr. 6,133,292 von Wang et al.

Internationale Patent-Publikation Nr. WO 94/15932.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 96/19469.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 96/26921.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 96/31509.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 96/36623.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 96/38418.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 97/03953.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 97/10840.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 97/13755.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 97/13767.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 97/25048.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 97/30030.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 97/34882.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 97/46524.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/04527.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/06708.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/07425.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/17292.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/21195.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/22457.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/32732.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/41516.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/43966.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/45294.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 98/47871.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/01130.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/01131.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/01452.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/01455.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/10331.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/10332.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/11605.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/12930.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/14195.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/14205.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/15505.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/23087.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/24404.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/25695.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/35130.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/61016.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/61436.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/62884.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 99/64415.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/01380.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/08024.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/10993.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/13684.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/18741.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/18753.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/23426.
Oben zitierte internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/24719.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/26216.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/31072.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/40087.
Internationale Patent-Publikation Nr. WO 00/56348.

Europäische Patentanmeldung Nr. 0 799 823.
Europäische Patentanmeldung Nr. 0 846 689.
Oben zitierte Europäische Patentanmeldung Nr. 0 863 134.
Europäische Patentanmeldung Nr. 0 985 666.
Zusammensetzungen der Erfindung sind für Verbindungen der Formel (VII) besonders nützlich:
worin R³ eine Methyl- oder Aminogruppe ist, R⁴ Wasserstoff oder eine C_1-4-Alkyl- oder -Alkoxygruppe ist, X N oder CR⁵, worin R⁵ Wasserstoff oder Halogen ist, ist und Y und Z unabhängig voneinander Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die benachbarte Atome eines 5- bis 6-gliedrigen Rings definieren, der unsubstituiert ist oder an einer oder mehreren Positionen mit Oxo-, Halogen-, Methyl- oder Halogenmethylgruppen substituiert ist. Bevorzugte derartige 5- bis 6-gliedrige Ringe sind Cyclopentenon-, Furanon-, Methylpyrazol-, Isoxazol- und Pyridinringe, die an nicht mehr als einer Position substituiert sind.
Veranschaulichend angegeben, Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure und 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon, insbesondere Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib und Etoricoxib und noch bevorzugter Celecoxib und Valdecoxib sind in Zusammensetzungen der Erfindung nützlich.
Die Erfindung wird hierin unter besonderer Bezugnahme auf Celecoxib erläutert, und es wird zu verstehen sein, dass jeder andere Wirkstoff mit geringer Löslichkeit in Wasser, wenn es gewünscht wird, ganz oder teilweise für Celecoxib in hierin beschriebenen Zusammensetzungen eingesetzt werden kann.
Wenn der Wirkstoff Celecoxib ist, umfasst die Zusammensetzung typischerweise Celecoxib in einer therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksamen Gesamtmenge von etwa 2 mg bis etwa 1000 mg pro Dosiseinheit. Wenn der Wirkstoff ein anderer selektiver COX-2- Inhibitor-Wirkstoff als Celecoxib ist, ist die Menge des Wirkstoffs pro Dosiseinheit therapeutisch äquivalent zu etwa 2 mg bis etwa 1000 mg Celecoxib.
Es wird einzusehen sein, dass eine therapeutisch und/oder prophylaktisch wirksame Menge eines Wirkstoffs für ein Subjekt inter alia vom Körpergewicht des Subjekts abhängig ist. Ein "Subjekt", dem ein therapeutisches Mittel oder eine Zusammensetzung davon verabreicht werden kann, umfasst hierin ein menschliches Subjekt oder einen Patienten jeden Geschlechts und beliebigen Alters und beinhaltet auch ein nicht-menschliches Tier, insbesondere ein Haustier oder Begleittier, typischerweise eine Katze, einen Hund oder ein Pferd.
Wenn das Subjekt ein Kleinkind, Kind oder kleines Tier (z.B. ein Hund) ist, wird wahrscheinlich eine Menge an Celecoxib, die in dem bevorzugten Bereich von etwa 2 mg bis 1000 mg relativ niedrig ist, wahrscheinlich der therapeutischen Wirksamkeit entsprechen. Wenn das Subjekt ein erwachsener Mensch oder ein großes Tier ist (z.B. ein Pferd), wird die therapeutische Wirksamkeit wahrscheinlich Dosiseinheiten erfordern, die eine relativ größere Menge an Celecoxib enthalten. Für einen erwachsenen Menschen beträgt eine therapeutisch wirksame Menge an Celecoxib pro Dosiseinheit in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung typischerweise etwa 50 mg bis etwa 400 mg. Speziell bevorzugte Celecoxibmengen pro Dosiseinheit sind etwa 100 mg bis etwa 200 mg.
Für andere selektive COX-2-Inhibitor-Wirkstoffe kann eine Menge des Wirkstoffs pro Dosiseinheit in einem Bereich liegen, von dem bekannt ist, dass er für solche Wirkstoffe therapeutisch wirksam ist. Vorzugsweise liegt die Menge pro Dosiseinheit in einem Bereich, der therapeutische Äquivalenz zu Celecoxib in den unmittelbar oben angegebenen Dosisbereichen bereitstellt.
Eine Celecoxib-Suspensionszusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 15 %, bevorzugter etwa 0,01 bis etwa 10 % und noch bevorzugter etwa 0,01 bis etwa 5 % Celecoxib, bezogen auf das Gesamtgewicht. Im Allgemeinen werden diese Konzentrationen Celecoxib in einer Menge von etwa 1 % bis etwa 90 %, bevorzugter etwa 1 % bis etwa 75 %, bevorzugter etwa 1 % bis etwa 50 % und noch bevorzugter etwa 1 % bis etwa 35 %, bezogen auf das Gewicht aller trockenen, nicht-flüssigen Komponenten, entsprechen.
Wenn der selektive COX-2-Inhibitor-Wirkstoff ein anderer als Celecoxib ist und bei niedrigeren Dosierungen als Celecoxib therapeutisch wirksam ist, kann die Mindestmenge an COX-2-Inhibitor-Wirkstoff in der Suspension niedriger sein als unmittelbar oben für Celeco xib angegeben; im Fall von Valdecoxib z.B. kann der Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,1 %, bezogen auf das Gesamtgewicht, vorliegen.
Vorzugsweise werden etwa 50 % bis 100 %, bevorzugter etwa 75 % bis 100 %, noch bevorzugter etwa 85 % bis 100 % und noch bevorzugter im Wesentlichen das gesamte Celecoxib, das in den Zusammensetzungen der Erfindung vorliegt, in partikelförmiger Form suspendiert. In Zusammensetzungen der Erfindung ist es auch bevorzugt, dass weniger als etwa 25 %, bevorzugter weniger als etwa 10 %, noch bevorzugter weniger als etwa 5 % und noch weiter bevorzugt im Wesentlichen kein Anteil des Celecoxibs in gelöster und/oder solubilisierter Form vorliegt.
Partikelförmiges Celecoxib, das in Suspensionszusammensetzungen der Erfindung vorliegt, hat vorzugsweise eine D₉₀-Partikelgröße von etwa 0,5 μm bis etwa 50 μm, bevorzugter etwa 0,5 μm bis etwa 40 μm und noch bevorzugter 0,5 μm bis etwa 30 μm. D₉₀ ist hierin als lineares Maß des Durchmessers mit einem solchen Wert definiert, dass 90 Gew.-% der Partikel in der Formulierung in der längsten Abmessung der Partikel kleiner als dieser Durchmesser sind.
Netzmittel
In Suspensionszusammensetzungen der Erfindung ist ein Netzmittel oder sind mehrere Netzmittel vorhanden. Das eine Netzmittel oder die mehreren Netzmittel sollen die Suspension von Wirkstoffpartikeln mit geringer Wasserlöslichkeit erleichtern, können aber auch andere Funktionen haben.
Als Netzmittel können Surfactants, hydrophile Polymere und bestimmte Tone nützlich sein, um ein Suspendieren eines hydrophoben Wirkstoffs, z.B. Celecoxib, zu unterstützen. Surfactants bzw. oberflächenaktive Mittel, einschließlich nicht-ionischer, anionischer, kationischer und zwitterionischer Surfactants, sind bevorzugte Netzmittel in Suspensionszusammensetzungen der Erfindung. Nicht-limitierende Beispiele für Surfactants, die als Netzmittel in Zusammensetzungen der Erfindung eingesetzt werden können, umfassen quaternäre Ammoniumverbindungen, z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylenalkylphenylether, z.B. Nonoxynol 9, Nonoxynol 10 und Octoxynol 9, Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Blockcopolymere), Polyoxyethylenfettsäureglyceride und -öle, z.B. Polyoxyethylen(8)caprylsäure/caprinsäure-Mono- und Diglyceride (z.B. Labrasol^TM von Gattefossé), Polyoxyethylen(35)-rizinusöl und Polyoxyethylen(40)-hydriertes Rizinusöl; Polyoxyethylen alkylether, z.B. Polyoxyethylen(20)-cetostearylether, Polyoxyethylenfettsäureester, z.B. Polyoxyethylen(40)-stearat, Polyoxyethylensorbitanester, z.B. Polysorbat 20 und Polysorbat 80 (z.B. Tween^TM 80 von ICI), Propylenglykolfettsäureester, z.B. Propylenglykollaurat (z.B. Lauroglycol^TM von Gattefossé), Natriumlaurylsulfat, Fettsäuren und Salze davon, z.B. Ölsäure, Natriumoleat und Triethanolaminoleat, Glycerylfettsäureester, z.B. Glycerylmonostearat, Sorbitanester, z.B. Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat und Sorbitanmonostearat, Tyloxapol und Gemische davon. Eine bevorzugte Klasse von Netzmitteln ist Polyoxyethylensorbitanester.
Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Nonoxynol 9, Nonoxynol 10, Octoxynol 9, Polyoxyethylen(8)caprylsäure/caprinsäure-Mono- und Diglyceride, Polyoxyethylen(35)-rizinusöl, Polyoxyethylen(20)-cetostearylether, Polyoxyethylen(40)-hydriertes Rizinusöl, Polyoxyethylen(10)-oleylether, Polyoxyethylen(40)-stearat, Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80, Propylenglykollaurat, Natriumlaurylsulfat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat und Tyloxapol sind bevorzugte Netzmittel. Polysorbat 80 ist ein besonders bevorzugtes Netzmittel.
Zu viel Netzmittel oder eine unpassende Auswahl von Netzmittel, z.B. Surfactants, kann aus mehreren Gründen unerwünscht sein. Eine hohe Konzentration an freiem Surfactant kann in geflockten Wirkstoffpartikeln resultieren, die rascher sedimentieren als entflockte Wirkstoffpartikel. Eine hohe Konzentration an freiem Surfactant kann auch zu gelöstem und/oder solubilisiertem Wirkstoff führen, der im Vergleich zu demselben Wirkstoff in Partikelform gegenüber einem chemischen Abbau empfindlicher ist und der einen unangenehmen Geschmack produzieren kann. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt daher ein Netzmittel oder liegen mehrere Netzmittel in einer Gesamtmenge vor, die ausreichend ist, um eine Wirkstoffpartikelsuspension zu erleichtern, allerdings in einer im Wesentlichen den Wirkstoff nicht solubilisierenden und den Wirkstoff nicht lösenden Menge vor.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform liegt ein Netzmittel oder liegen mehrere Netzmittel in gesamten und relativen Mengen vor, die ausreichend sind, damit wenigstens etwa 75 %, bevorzugter wenigstens etwa 85 % des Wirkstoffs und noch bevorzugter im Wesentlichen der gesamte Wirkstoff in Partikelform suspendiert werden, aber Gesamtmengen und relative Mengen, die geringer sind, werden dann zu etwa 25 % oder mehr, vorzugsweise etwa 10 % oder mehr und bevorzugter in im Wesentlichen keinem Anteil an solubilisiertem und/oder gelöstem Wirkstoff, der in der Zusammensetzung vorliegt, führen.
Zu viel Surfactant kann auch zu einer Retention von eingeschlossener Luft in einer Suspensionszusammensetzung der Erfindung führen. Wenn eine Suspension während der Herstellung homogenisiert wird, wird im Allgemeinen Luft darin eingeschlossen. Ohne eine Bindung an eine Theorie eingehen zu wollen, wird angenommen, dass Surfactants und andere Netzmittel Luftblasen wenigstens zum Teil durch Verringern der Oberflächenspannung an der Blasenoberfläche stabilisieren. So wird davon ausgegangen, dass im Vergleich zu einer Suspension, die relativ hohe Mengen an freiem Surfactant umfasst, eine Suspension mit einer verringerten Konzentration an freiem Surfactant weniger stabile eingeschlossene Luftblasen aufweist und folglich eine verbesserte Dosis/Volumen-Gleichförmigkeit aufweist.
Im Allgemeinen bildet ein Netzmittel oder bilden mehrere Netzmittel insgesamt etwa 0,01 % bis etwa 2 %, vorzugsweise etwa 0,1 % bis etwa 1,5 % und bevorzugter etwa 0,25 % bis etwa 0,75 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Thixotropes Verdickungsmittel
Zusammensetzungen der Erfindung umfassen ein thixotropes Verdickungsmittel oder mehrere thixotrope Verdickungsmittel. Thixotrope Verdickungsmittel sind natürliche oder synthetische Polymere, die, wenn sie einem wässrigen Medium zugesetzt werden, diesem thixotrope Merkmale verleihen. Das thixotrope Verdickungsmittel ist Xanthangummi. Andere thixotrope Verdickungsmittel sind Cellulosepolymere, z.B. Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose (z.B. Avicel von FMC Corp.), Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose usw., und Polysaccharidgummen, z.B. Guargummi, Akaziengummi und Tragacanthgummi.
Das thixotrope Verdickungsmittel liegt in Zusamensetzungen der Erfindung in einer Gesamtmenge von 0,4 % bis 2 % auf Gewicht/Gewicht-Basis vor. Während der Ausdruck Polysaccharidgummi manchmal hierin verwendet wird, um ein thixotropes Verdickungsmittel zu bezeichnen, sind solche Mittel nicht auf Polysaccharidgummen beschränkt.
Anorganisches Suspendiermittel
Das anorganische Suspendiermittel, das in Zusammensetzungen der Erfindung verwendet wird, ist kolloidales Siliciumdioxid.
Während bekannt ist, dass kolloidales Siliciumdioxid bei relativ hohen Konzentrationen (z.B. etwa 5 bis etwa 15 %) in bestimmten Gel- und halbfesten Präparationen thixotrope Merkmale verleiht, haben wir unerwarteterweise entdeckt, dass eine geringe Menge an kolloidalem Siliciumdioxid (z.B. etwa 2 % oder weniger) einen synergistischen Effekt mit Polysaccharidgummi hat, der die thixotropen Merkmale von Zusammensetzungen der Erfindung verstärkt. Spezifisch ausgedrückt, das Vorliegen von sowohl kolloidalem Siliciumdioxid als auch einem Polysaccharidgummi in Zusammensetzungen der Erfindung verstärkt die thixotropen Merkmale stärker als es aus einer Addition der einzelnen Thixotropie verstärkenden Effekte der zwei jeweiligen Komponenten erwartet wurde.
Wir haben überraschenderweise auch entdeckt, dass der Zusatz einer geringen Menge an kolloidalem Siliciumdioxid zu Suspensionszusammensetzungen der Erfindung zu einer verbesserten chemischen Stabilität des darin vorliegenden Wirkstoffs führt. Ohne eine bestimmte Theorie halten zu wollen, wird derzeit angenommen, dass kolloidales Siliciumdioxid in Zusammensetzungen der Erfindung Netzmittel adsorbiert, was in einer niedrigeren Konzentration an freiem Netzmittel im Vergleich zu einer ansonsten ähnlichen Zusammensetzung, die kein kolloidales Siliciumdioxid hat, führt; umgekehrt wird angenommen, dass die geringere Konzentration an freiem Netzmittel zu einer verringerten Konzentration an freiem Wirkstoff führt und folglich ein erhöhter Anteil an Wirkstoff in Partikelform vorliegt, der gegenüber einem chemischen Abbau weniger empfindlich ist als freier Wirkstoff.
Kolloidales Siliciumdioxid stellt in Zusammensetzungen der Erfindung auch den überraschenden Vorteil einer verringerten Retention von eingeschlossener Luft und folglich eine verbesserte Dosiseinheitlichkeit bereit. Wie oben beschrieben wurde, kann freies Netzmittel Luftblasen, die in einer Suspension eingeschlossen sind, stabilisieren. Ohne eine Bindung an eine Theorie eingehen zu wollen, wird angenommen, dass eine Adsorption von freiem Netzmittel durch kolloidales Siliziumdioxid, das in Zusammensetzungen der Erfindung vorliegt, in einer verringerten Konzentration an freiem Netzmittel und folglich in instabiler eingeschlossenen Luftblasen resultiert.
In Zusammensetzungen der Erfindung kann eine beliebige pharmazeutisch annehmbare Quelle für kolloidales Siliciumdioxid verwendet werden. Nicht-limitierende Synonyme und Beispiele für geeignete kolloidale Siliciumdioxide umfassen Aerosil^TM von Degussa, Cab-O-Sil^TM von Cabot Corp., Quarzstaub, leichte wasserfreie Kieselsäure, Kieselsäureanhydrid, Kieselpuder, kolloidales Silica usw.
In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform hat das kolloidale Siliciumdioxid eine spezifische Oberfläche von etwa 50 bis etwa 400, bevorzugter etwa 100 bis etwa 400 und noch bevorzugter etwa 150 bis etwa 400 m²/g. Bevorzugte kolloidale Siliciumdioxide haben einen gewichtsmittleren Partikeldurchmesser von etwa 7 bis etwa 40 nm, und bevorzugter von etwa 10 bis etwa 25 nm. Cab-O-Sil^TM ist zur Verwendung in Zusammensetzungen der Erfindung ein besonders bevorzugtes kolloidales Siliciumdioxid.
In Zusammensetzungen der Erfindung liegt im Allgemeinen ein anorganisches Suspendiermittel oder liegen mehrere anorganische Suspendiermittel in einer Gesamtmenge von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 3,0 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 2,0 Gew.-% und bevorzugter etwa 0,25 Gew.-% bis etwa 1,0 Gew.-%, vor.
Thixotrope Merkmale
Ein vorteilhaftes Merkmal von Zusammensetzungen der Erfindung besteht darin, dass sie stationär im Wesentlichen physikalisch stabil sind, bei milder Bewegung leicht gießfähig sind. Der Ausdruck "leicht gießfähig" meint hierin, dass die Zusammensetzung aus einem geeigneten Behälter, z.B. ein Kolben oder eine Flasche, leicht gegossen werden kann. Der relativ hohe Fließwert der Zusammensetzungen der Erfindung begünstigt die physikalische Stabilität. Der Ausdruck "Fließwert" (hierin auch als maximale Viskosität bezeichnet) ist ein Maß für den Anfangswiderstand einer Suspension, mit Beanspruchung zu fließen.
Die Gesamtmenge und die relativen Mengen an Netzmittel, anorganischem Suspendiermittel und thixotropem Verdickungsmittel können leicht innerhalb der hierin bereitgestellten Bereiche von einem Fachmann optimiert werden, um geeignete rheologische Merkmale, eine Entflockung von Wirkstoffpartikeln und eine minimale Konzentration an freiem Wirkstoff bereitzustellen. Eine solche Optimierung wird andere relevante Faktoren, z.B. den bestimmten Wirkstoff, die Wirkstoffpartikelgröße, die Einheitlichkeit und Dichte, die Wirkstoffkonzentration, zusätzliche vorliegende Exzipienzien, gewünschte Lagerdauer usw. berücksichtigen.
Zu praktischen Zwecken kann gemäß Test I bestimmt werden, ob eine bestimmte Zusammensetzung thixotrop ist.
Test I:
Nach Stehen lassen für wenigstens 60 Minuten wird eine 1 ml-Probe aus einer Testsuspension entnommen und in einen P45-Becher eines HAAKE CV100-Viskosimeters (ausgestattet mit einer PK30-4-Spindel) gegeben, der während des Tests bei 25°C gehalten wird.
An die Probe wird eine Scherbeanspruchung angelegt und diese wird von 0 bis 3 s^-1 über einen Zeitraum von 3 Minuten allmählich erhöht und dann allmählich von 3 auf 0 s^-1für einen weiteren Zeitraum von 3 Minuten gesenkt. Die dynamische Viskosität wird bei einer Scherrate von 2 s^-1 gemessen, wo ein stationärer Zustand erhalten wird. Der Fließwert wird unter Verwendung einer linearen Regression der Daten von 2 s^-1 bis 3 s^-1 errechnet.
Wenn die Probe während des Tests eine maximale Viskosität von etwa 5 bis etwa 50 Pa·s und eine dynamische Viskosität, gemessen bei 2 s^-1, von etwa 0,3 bis etwa 20 Pa·s hat, wird die Zusammensetzung als thixotrop erachtet.
Vorzugsweise liegen das thixotrope Verdickungsmittel und das anorganische Suspendiermittel in solchen Gesamtmengen und relativen Mengen vor, dass, wenn eine Zusammensetzung der Erfindung nach Test I analysiert wird, die Zusammensetzung eine maximale Viskosität von etwa 5 bis etwa 40, bevorzugter etwa 5 bis etwa 30 und noch bevorzugter etwa 5 bis etwa 25 Pa·s hat und die Zusammensetzung bei einer Scherrate von 2 s^-1 eine dynamische Viskosität von etwa 0,3 bis etwa 20, vorzugsweise etwa 0,4 bis etwa 15, und noch bevorzugter etwa 0,5 bis etwa 7 Pa·s hat.
In Allgemeinen werden das thixotrope Verdickungsmittel und das anorganische Suspendiermittel in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10:1 bis etwa 1:10, vorzugsweise etwa 5:1 bis etwa 1:5 und bevorzugter etwa 2:1 bis etwa 1:2 vorliegen.
Von Bedeutung ist, dass, da Zusammensetzungen der Erfindung im Wesentlichen entflockt sind und im Wesentlichen physikalisch stabil sind, kein Schütteln oder kein Bewegen erforderlich ist, um Wirkstoffpartikel vor einer Verabreichung zu redispergieren oder die Suspension zu mischen. Ein moderates Schütteln wird die Gießfähigkeit von Suspensionszusammensetzungen der Erfindung unterstützen.
Pharmazeutische Exzipienzien
Zusammensetzungen an der Erfindung können beliebige zusätzliche pharmazeutisch annehmbare Exzipienzien umfassen. Der Ausdruck "Exzipiens" bedeutet hierin eine beliebige Substanz, die nicht selbst ein therapeutisches Mittel ist, die als Träger oder Vehikel zur Abgabe eines therapeutischen Mittels an ein Subjekt verwendet wird oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zugesetzt wird, um seine/ihre Handhabung, Lagerung, seinen/ihren Zerfall, seine/ihre Dispersion, Auflösung, Freisetzung oder seine/ihre organoleptischen Eigenschaften zu verbessern oder um die Bildung einer Dosiseinheit der Zusammensetzung zu einem getrennten Gegenstand, z.B. eine Kapsel, der zur oralen Verabreichung geeignet ist, zu ermöglichen oder zu erleichtern. Exzipienzien können als Erläuterung und nicht zur Beschränkung folgende umfassen: Verdünnungsmittel, Polymere, Substanzen, die zum Maskieren oder Bekämpfen eines unangenehmen Geschmacks oder Geruchs zugesetzt werden, Aromastoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Duftstoffe und Substanzen, die zur Verbesserung des Aussehens der Zusammensetzung zugesetzt werden.
Zusammensetzungen der Erfindung können durch jedes beliebige geeignete Verfahren hergestellt werden, wobei keine Beschränkung auf die hierin beschriebenen Verfahren besteht. Ein typisches Verfahren umfasst Vermischen von Celecoxib, einem oder mehreren Netzmitteln, einem Polysaccharidgummi und Siliciumdioxid mit anderen gewünschten Exzipienzien unter Bildung einer Pulvermischung und Homogenisieren der Pulvermischung mit Wasser zur Bildung einer Suspension.
Verwendbarkeit von Zusammensetzungen der Erfindung
Wenn Zusammensetzungen der Erfindung einen COX-2-Inhibitor-Wirkstoff mit niedriger Wasserlöslichkeit umfassen, sind sie in der Behandlung und Prävention eines sehr weiten Bereichs von Störungen, die durch COX-2 vermittelt werden, einsetzbar, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Störungen, die durch Entzündung, Schmerzen und/oder Fieber gekennzeichnet sind. Solche Zusammensetzungen sind speziell als antiinflammatorische Mittel verwendbar, z.B. in der Behandlung von Arthritis, und zwar mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie signifikant weniger gefährliche Nebenwirkungen haben als Zusammensetzungen herkömmlicher nicht-steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel (NSAIDs), denen Selektivität für COX-2 gegenüber COX-1 fehlt. Zusammensetzungen der Erfindung haben insbesondere ein reduziertes Potential für gastrointestinale Toxizität und gastrointestinale Irritation, einschließlich Ulceration und Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt, ein reduziertes Potential für Nierennebenwirkungen, z.B. Verringerung der Nierenfunktion, was zu Flüssigkeitsretention und Verschlimmerung von Bluthochdruck führt, eine verringerte Wirkung auf Blutungszeiten, einschließlich Inhibierung der Thrombozytenfunktion, und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei Aspirin-empfindlichen asthmatischen Personen zu induzieren, wenn man Vergleiche mit Zusammensetzungen herkömmlicher NSAIDs anstellt. Somit sind Zusammensetzungen der Erfindung insbesondere als Alternative für herkömmliche NSAIDs einsetzbar, wenn NSAIDs kontraindiziert sind, z.B. bei Patienten mit peptischem Ulcus, Gastritis, regionale Enteritis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder mit wiederkehrenden gastrointestinalen Läsionen; mit gastrointestinaler Blutung, Gerinnungsstörungen, einschließlich Anämie, z.B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen; mit Nierenerkrankung oder Patienten vor einer Operation oder bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen.
In Betracht gezogene Zusammensetzungen sind einsetzbar, um eine Vielzahl von arthritischen Störungen zu behandeln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarihritis, systemischer Lupus erythematodes und juvenile Arthritis.
Solche Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, Frühgeburt, Tendinitis, Bursitis, allergerischer Neuritis, Cytomegalovirus-Infektiosität, Apoptose, einschließlich HIV-induzierter Apoptose, Lumbago, Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, hautbezogener Krankheitsbilder, z.B. Psoriasis, Ekzem, Akne, Verbrennungen, Dermatitis und Schädigung durch ultraviolette Strahlung, einschließlich Sonnenbrand, und post-operativer Entzündung, einschließlich der nach einer ophthalmischen Operation, z.B. Kataraktchirurgie und Refraktionschirurgie, einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind verwendbar, um gastrointestinale Krankheitsbilder zu behandeln, z.B. entzündliche Darmerkrankung, Crohn-Erkrankung, Gastritis, Reizdarmsyndrom und Colitis ulcarosa.
Solche Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Entzündung bei solchen Krankheiten wie Migräne, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin-Erkrankung, Sklerodom, rheumatischem Fieber, Diabetes Typ I, Erkrankung des Nervenendapparats, einschließlich Myasthenia gravis, Erkrankung der Substantia alba, einschließlich multipler Sklerose, Sarcoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensitivität, Schwellung, die nach Verletzung auftritt, einschließlich Hirnödem, myokardiale Ischämie und dergleichen, einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von ophthalmischen Erkrankungen, z.B. Retinitis, Konjunktivitis, Retinopathien, Uveitis, Augenphotophobie und akute Verletzung am Augengewebe, einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von Lungenentzündung, z.B. die, die mit viralen Infektionen und zystischer Fibrose assoziiert ist und bei der Knochenresorption, z.B. der, die mit Osteoporose assoziiert ist, nützlich.
Solche Zusammensetzungen sind zur Behandlung von bestimmten Störungen des zentralen Nervensystems, z.B. kortikane Demenz, einschließlich Alzheimer-Erkrankung, Neurodegeneration und Schädigung des Zentralnervensystems, resultierend aus Schlaganfall, Ischämie und Trauma, nützlich. Der Ausdruck "Behandlung" beinhaltet im vorliegenden Kontext eine partielle oder vollständige Inhibierung von Demenz, einschließlich Alzheimer-Erkrankung, vaskulärer Demenz, Multiinfarktdemenz, präseniler Demenz, alkoholischer Demenz und seniler Demenz.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, endotoxischem Schocksyndrom und Lebererkrankung einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von Schmerzen, einschließlich. aber nicht beschränkt auf, post-operative Schmerzen, Zahnschmerzen. Muskelschmerzen und Schmerzen, die aus Krebs resultieren, einsetzbar. Solche Zusammensetzungen sind z.B. zur Linderung von Schmerzen, Fieber und Entzündung in einer Vielzahl von Krankheitsbildern. einschließlich rheumatischem Fieber, Influenza und anderen viralen Infektionen, einschließlich normaler Erkältung. Schmerzen des unteren Rückens und des Halses, Dysmenorrhöe, Kopfweh, Zahnweh, Verstauchungen und Überdehnungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkserkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylarthritis ancylopoetica, Bursitis, Verbrennungen und Trauma nach chirurgischen und dentalen Eingriffen verwendbar.
Solche Zusammensetzungen sind zur Behandlung und Prävention von mit Entzündung in Verbindung stehenden kardiovaskulären Störungen, einschließlich vaskulärer Erkrankungen, Koronararterienerkrankung, Aneurysma, Gefäßabstoßung, Arteriosklerose, Atherosklerose, einschließlich Herztransplantatatherosklerose, Myokardinfarkt, Embolie, Schlaganfall. Thrombose, einschließlich Venenthrombose, Angina, einschließlich instabiler Angina, Koro narplaque-Entzündung, Bakterien-induzierte Entzündung, einschließlich Chlamydia-induzierter Entzündung, Virus-induzierter Entzündung und Entzündung in Verbindung mit chirurgischen Eingriffen, z.B. Gefäßtransplantation, einschließlich Koronararterien-Bypass-Operation, Revaskularisierungsverfahren, einschließlich Angioplastie, Stent-Platzierung, Endarterektomie oder anderen invasiven Verfahren, die Arterien, Venen und Kapillaren involvieren, einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von mit Angiogenese in Verbindung stehenden Störungen bei einem Subjekt einsetzbar, z.B. um Tumorangiogenese zu inhibieren. Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von Neoplasie, einschließlich Metastasierung; ophthalmologischen Krankheitsbildern, z.B. Cornea-Transplantatabstoßung, Augenneovaskularisierung, Retinaneovaskularisierung, einschließlich Neovaskularisierung nach Verletzung oder Infektion, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, retrolentaler Fibroplasie und neovaskulärem Glaukom; ulcerativen Erkrankungen, z.B. Magengeschwür; pathologischen, aber nicht malignen Krankheitsbildern, z.B. Hämangiom, einschließlich infantiler Hämaginome, Angiofibrom des Nasopharynx und avaskulärer Knochennekrose; Störungen des weiblichen Geschlechtssystems, z.B. Endometriose, verwendbar.
Solche Zusammensetzungen sind bei der Prävention und Behandlung von benignen und malignen Tumoren und Neoplasie, einschließlich Krebs, z.B. Kolorektalkrebs, Hirnkrebs, Knochenkrebs, von Epithelzellen abgeleiteter Neoplasie (Epithelkarzinom), z.B. Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Gastrointestinalkrebs, z.B. Lippenkrebs, Mundkrebs, ösophagealer Krebs, Dünndarmkrebs, Magenkrebs, Kolonkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs. Pankreaskrebs, Eierstockkrebs, Zervixkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs, Plattenepithelzellenkrebs und Basalzellenkrebs, Prostatakrebs, Nierenzellkarzinom und anderen bekannten Krebsarten, die Epithelzellen im Körper befallen, einsetzbar. Neoplasien, für die Zusammensetzungen der Erfindung als besonders nützlich angesehen werden, sind Gastrointestinalkrebs, Barretts Ösophagus, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebs. Solche Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um Fibrose zu behandeln, die mit Strahlentherapie auftritt. Solche Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um Personen zu behandeln, die adenomatöse Polypen haben, einschließlich solcher mit adenomatöser Polyposis coli (FAP). Zusätzlich können solche Zusammensetzungen verwendet werden, um zu verhindern, dass sich bei Patienten mit FAP-Risiko Polypen bilden.
Solche Zusammensetzungen inhibieren eine Prostanoid-induzierte Kontraktion des glatten Muskels durch Inhibierung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden; sie können daher bei der Behandlung von Dysmenorrhöe, Frühgeburt, Asthma und mit Eosinophilen in Verbindung stehenden Störungen verwendet werden. Sie können auch zur Senkung des Knochenverlusts, insbesondere bei post-menopausalen Frauen (d.h. Behandlung von Oesteoporose) und zur Behandlung von Glaukom verwendet werden.
Bevorzugte Verwendungen für Zusammensetzungen der Erfindung sind zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, zur Schmerzbehandlung im Allgemeinen (insbesondere Schmerz nach oraler Chirurgie, Schmerz nach allgemeiner Chirurgie, Schmerz nach orthopädischer Operation und akutes Aufflackern von Osteoarthritis), zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung und zur Kolonkrebs-Chemoprävention.
Zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis können Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, um eine tägliche Dosierung an Celecoxib von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 600 mg, bevorzugter etwa 150 mg bis etwa 500 mg, noch bevorzugter etwa 175 mg bis etwa 400 mg, z.B. etwa 200 mg, bereitzustellen. Im Allgemeinen ist eine tägliche Dosis an Celecoxib von etwa 0,7 bis etwa 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 1,3 bis etwa 8 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter etwa 2 bis etwa 6,7 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter etwa 2,3 bis etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, z.B. etwa 2,7 mg/kg Körpergewicht, passend, wenn sie in einer Zusammensetzung der Erfindung verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann in einer bis etwa vier Dosen pro Tag, vorzugsweise in einer oder zwei Dosen pro Tag, verabreicht werden.
Zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung oder Krebs können Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, um eine tägliche Dosierung an Celecoxib von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 800 mg, bevorzugter etwa 150 mg bis etwa 600 mg und noch bevorzugter etwa 175 mg bis etwa 400 mg, z.B. etwa 400 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis von etwa 0,7 bis etwa 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 1,3 bis etwa 10,7 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter etwa 2 bis etwa 8 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter etwa 2,3 bis etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, z.B. etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, ist allgemein geeignet, wenn die Verabreichung in einer Zusammensetzung der Erfindung erfolgt. Die tägliche Dosis kann in einer Dosis bis etwa vier Dosen pro Tag, vorzugsweise in einer Dosis oder in zwei Dosen pro Tag, verabreicht werden.
Zur Schmerzbehandlung können Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, um eine tägliche Dosierung von Celecoxib von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 600 mg, bevorzugter etwa 150 mg bis etwa 500 mg und noch bevorzugter etwa l75 mg bis etwa 400 mg, z.B. etwa 200 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Celecoxibdosis von etwa 0,7 bis etwa 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 1,3 bis etwa 8 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter etwa 2 bis etwa 6,7 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter etwa 2,3 bis etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, z.B. etwa 2,7 mg/kg Körpergewicht, ist im Allgemeinen geeignet, wenn sie in einer Zusammensetzung der Erfindung verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann in einer Dosis bis etwa vier Dosen pro Tag verabreicht werden. Eine Verabreichung in einer Rate von einer 50 mg-Dosiseinheit viermal pro Tag, einer 100 mg-Dosiseinheit oder zwei 50 mg-Dosiseinheiten zweimal am Tag oder einer 200 mg-Dosiseinheit, zwei 100 mg-Dosiseinheiten oder vier 50 mg-Dosiseinheiten einmal pro Tag ist bevorzugt.
Für andere selektive COX-2-Inhibitor-Wirkstoffe als Celecoxib können geeignete Dosen durch Bezugnahme auf die oben zitierte Patentliteratur ausgewählt werden.
Außer dass die Zusammensetzungen der Erfindung zur menschlichen Behandlung nützlich sind, sind sie für eine veterinärmedizinische Behandlung von Begleittieren, exotischen Tieren, Bauernhoftieren und dergleichen, insbesondere Säugetieren, einsetzbar. Zusammensetzungen der Erfindung sind insbesondere für die Behandlung von COX-2-vermittelten Störungen bei Pferden, Hunden und Katzen einsetzbar.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung eines Zustandes oder einer Störung eingesetzt werden, bei dem/der eine Behandlung mit einem COX-2-Inhibitor-Wirkstoff indiziert ist, wobei das Verfahren eine orale Verabreichung einer Zusammensetzung der Erfindung an ein Subjekt, das deren Bedarf, umfasst. Der Dosierungsplan, um den Zustand oder die Störung zu verhindern, zu lindern oder zu verbessern, entspricht vorzugsweise einer einmal-pro-Tag- oder zweimal-pro-Tag-Behandlung, kann aber in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren modifiziert werden. Diese umfassen den Typ, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, die Ernährung und den medizinischen Zustand des Subjekts und die Natur und die Schwere der Störung. So kann der tatsächlich angewendete Dosierungsplan umfangreich variieren und kann daher von den oben angefügten bevorzugten Dosierungsplänen abweichen.
Eine Anfangsbehandlung kann mit einem Dosisplan, wie er oben angegeben ist, beginnen. Eine Behandlung wird im Allgemeinen nach Bedarf über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt, bis der Zustand oder die Störung kontrolliert oder eliminiert wurde. Subjekte, die eine Behandlung mit einer Zusammensetzung der Erfindung durchmachen, können routinemäßig durch ein beliebiges der Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, um eine Therapiewirksamkeit zu bestimmen, routinemäßig überwacht werden. Eine kontinuierliche Analyse von Daten aus einer solchen Überwachung erlaubt eine Modifikation des Behandlungsplans während der Therapie, so dass optimal wirksame Dosen zu jedem beliebigen Zeitpunkt verabreicht werden und dass die Behandlungsdauer bestimmt werden kann. Auf diese Weise können der Behandlungsplan und der Dosierungsplan rational im Verlauf der Therapie modifiziert werden, so dass die niedrigste Menge der Zusammensetzung, die eine zufrieden stellende Wirksamkeit aufweist, verabreicht wird und so dass die Verabreichung so lange fortgesetzt wird, wie es erforderlich ist, um den Zustand oder die Störung erfolgreich zu behandeln.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika, einschließlich narkotischer Analgetika. Mu-Rezeptor-Antagonisten, Kappa-Rezeptor-Antagonisten, nicht-narkotischen (nicht-süchtig machenden) Analgetika, Monoaminaufnahmeinhibitoren, Adenosin-regulierenden Mitteln, Cannabinoidderivaten, Substanz P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten und Natriumkanalblockerblockern unter anderen, eingesetzt werden. Bevorzugte Kombinationstherapien umfassen eine Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung mit einer Verbindung oder mehreren Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aceclofenac, Acemetacin, e-Acetimidocapronsäure, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetylsalicylsäure (Aspirin), S-Adenosylmethionin, Alclofenac, Alfentanil, Allylprodin, Alminoprofen, Aloxiprin, Alphaprodin, Aluminiumbis(acetylsalicylat), Amfenac, Aininochlorthenoxazin, 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, 2-Amino-4-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Amixetrin, Ammoniumsalicylat, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anileridin, Antipyrin, Antipyrinsalicylat, Antrafenin, Apazon, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamin. Benzylmorphin, Bermoprofen, Bezitramid, α-Bisabolol, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicylsäure-acetat, Bromsaligenin, Bucetin, Bucloxinsäure, Bucolom, Bufexamac, Bumadizon, Buprenorphin, Butacetin, Butibufen, Butophanol, Calciumacetylsalicylat, Carbamazepin, Carbiphen, Carprofen, Carsalam, Chlorbutanol, Chlorthenoxazin, Cholinsalicylat, Cinchophen, Cinmetacin, Ciramadol, Clidanac, Clometacin, Clonitazen, Clonixin, Clopirac, Nelke, Codein, Codeinmethylbromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cropropamid, Crotethamid, Desomorphin, Dexoxadrol, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diclofenac-Natrium, Difenamizol, Difenpiramid, Diflunisal, Dihydrocodein, Dihydrocodeinonenolacetat, Dihydromorphin, Dihydroxyaluminiumacetylsalicylat, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Diprocetyl, Dipyron, Ditazol, Droxicam, Emorfazon, Enfenaminsäure, Epirizol, Eptazocin, Etersalat, Ethenzamid, Ethoheptazin, Ethoxazen, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etodolac, Etofenamat, Etonitazen, Eugenol, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentanyl, Fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Floctafenin, Flufenaminsäure, Flunoxaprofen, Fluoreson, Flupirtin, Fluproquazon, Flurbiprofen, Fosfosal, Gentisinsäure, Glafenin, Glucametacin, Glycosalicylat, Guaiazulen, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoladol, Isomethadon, Isonixin, Isoxepac, Isoxicam, Ketobemidon, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetid, Lefetamin, Levorphanol, Lofentanil, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Magnesiumacetylsalicylat, Meclofenamsäure, Mefenamsäure, Meperidin, Meptazinol, Mesalamin, Metazocin, Methadon-Hydrochlorid, Methotrimeprazin, Metiazinsäure, Metofolin, Metopon, Mofebutazon, Mofezolac, Morazon, Morphin, Morphin-Hydrochlorid, Morphinsulfat, Morpholinsalicylat, Myrophin, Nabumeton, Nalbuphin, 1-Naphthylsalicylat, Naproxen, Narcein, Nefopam, Nicomorphin, Nifenazon, Niflumsäure, Nimesulid, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Olsalazin, Opium, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxycodon, Oxymorphon, Oxyphenbutazon, Papaveretum, Paranylin, Parsalmid, Pentazocin, Perisoxal, Phenacetin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenazopyridin-Hydrochlorid, Phenocoll, Phenoperidin, Phenopyrazon, Phenylacetylsalicylat, Phenylbutazon, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Piketoprofen, Piminodin, Pipebuzon, Piperylon, Piprofen, Pirazolac, Piritramid, Piroxicam, Pranoprofen, Proglumetacin, Proheptazin, Promedol, Propacetamol, Propiram, Propoxyphen, Propyphenazon, Proquazon, Protizinsäure, Ramifenazon, Remifentanil, Rimazoliummetilsulfat, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalt, Salverin, Simetrid, Natriumsalicylat, Sufentanil, Sulfasalazin, Sulindac, Superoxiddismutase, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenidap, Tenoxicam, Terofenamat, Tetrandrin, Thiazolinobutazon, Tiaprofensäure, Tiaramid, Tilidin, Tinoridin, Tolfenamsäure, Tolmetin, Tramadol, Tropesin, Viminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen und Zomepirac (siehe Merck Index, 12. Ausgabe (1996), Index der therapeutischen Kategorie und der biologischen Aktivität, Abschnitte "Analgetika", "antiinflammatorische Mittel" und "Antipyretika".
Besonders bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung mit einer Opioidverbindung, insbesondere, wenn die Opioidverbindung Codein, Meperidin, Morphin oder ein Derivat davon ist.
Die Verbindung, die in Kombination mit einem selektiven COX-2-Inhibitor-Wirkstoff zu verabreichen ist, kann getrennt von dem Wirkstoff formuliert werden oder mit dem Wirkstoff in einer Zusammensetzung der Erfindung co-formuliert werden. Wenn ein selektiver COX-2-Inhibitor-Wirkstoff mit einem zweiten Wirkstoff, z.B. einem Opioidwirkstoff, co-formuliert wird, kann der zweite Wirkstoff in einer Form zur unmittelbaren Freisetzung, zum schnellen Einsetzen der Wirkung, mit anhaltender Freisetzung oder mit dualer Freisetzung formuliert werden.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele werden lediglich zur Erläuterung angeführt. Die Beispiele werden ein besseres Verständnis der Erfindung und eine bessere Wahrnehmung ihrer Vorzüge erlauben.
Beispiel 1
Sechs Celecoxib-Suspensionen, die die in Tabelle 1 angegebenen Komponenten umfassen, wurden hergestellt. Alle Komponenten wurden vermischt, und die Suspensionen wurden für 5 Minuten unter Verwendung eines Silverson-Labormischemulgators homogenisiert.
Tabelle 1. Zusammensetzung (%) von Celecoxib-Suspensionen S1-S6.
Beispiel 2
Die Celecoxib-Suspensionen S1-S6 von Beispiel 1 wurden vor Probennahme für 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wurde eine 1,5 ml-Probe jeder Suspension entnommen und einzeln bei 15.800 g für 60 Minuten oder bei 43.000 g für 10 Minuten zentrifugiert. Nach der Zentrifugation wurden 0,1 bis 0,5 ml-Aliquotüberstand mittels Pipette von jeder Suspension entfernt; jedes Aliquot wurde einzeln mit Methanol (von 1:2 bis 2:10) verdünnt, um Xanthangummi zu präzipitieren. Die verdünnten Proben wurden dann für 15 Minuten mit 15.800 g zentrifugiert. Die Konzentration an freiem Wirkstoff, die in Tabelle 2 gezeigt ist, wurde für die Suspensionen S1 und S3-S5 durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Analyse des verdünnten Überstands bestimmt.
Tabelle 2. Konzentration an freiem Wirkstoff (mg/ml) in Celecoxib-Suspensionen S1 und S3-S5.
Wie in Tabelle 2 gezeigt ist, hatten Celecoxib-Suspensionen, die kolloidales Siliciumdioxid umfassen (S3-S5), im Vergleich zu Celecoxib-Suspension S1, die kein kolloidales Siliciumdioxid umfasste, eine verringerte Konzentration an freiem Wirkstoff. Diese Daten legen nahe, dass der Wirkstoff in Celecoxib-Suspensionen, die kolloidales Siliciumdioxid umfassen, für einen chemischen Abbau weniger empfindlich ist als in solchen Suspensionen ohne kolloidales Siliciumdixoid.
Beispiel 3
Um die Wirkungen von kolloidalem Siliciumdioxid auf Sedimentation und physikalischer Stabilität zu untersuchen, wurden 10 ml-Aliquots der Celecoxib-Suspensionen S1-S3 einzeln mit drei verschiedenen Geschwindigkeiten zentrifugiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten während der Zentrifugation wurden die resultierenden Sedimentvolumina quantitativ bestimmt (1-3). Wie in 1 gezeigt ist, resultierte die Celecoxib-Suspension S2 (umfassend kolloidales Siliciumdioxid, aber keinen Xanthangummi) nach 5, 15 und 30 Minuten Zentrifugation in einem Sedimentvolumen von 0,0375 ml, wobei in Gefäßen, die Celecoxib-Suspensionen S1 (Xanthangummi, aber kein kolloidales Siliciumdioxid) und S3 (sowohl Xanthangummi als auch kolloidales Siliciumdioxid) enthielten, kein Sediment beobachtet wurde.
Wie in 2 gezeigt ist, wies die Celecoxib-Suspension S1 nach Zentrifugation bei 2500 U/min für 30, 60 und 90 Minuten ein größeres Sedimentvolumen auf als es die Celecoxib-Suspension S3 tat. Wie in 3 gezeigt ist, resultierte darüber hinaus eine Zentrifugation von Celecoxib-Suspensionen S1 und S2 mit 3000 U/min für 5, 10 und 20 Minuten in einem größeren Sedimentvolumen als die Zentrifugation der Celecoxib-Suspension S3 unter denselben Bedingungen.
Diese Daten zeigen, dass das Vorliegen von beiden, Xanthangummi und kolloidalem Siliciumdioxid, die Antisedimentationseigenschaften von Celecoxib-Suspensionen im Vergleich zu Suspensionen, die entweder Xanthangummi oder kolloidales Siliciumdioxid allein umfassen, stark erhöht. Dieser Antisedimentationseffekt zeigt eine Erhöhung der physikalischen Stabilität der Celecoxib-Suspension an.
Beispiel 4
Die Rheologie der Celecoxib-Suspensionen S1-S4 und S6 wurde nach dem oben beschriebenen Test 1 bestimmt. Die resultierenden dynamischen Viskositäten, gemessen bei 2s¹, und die Fließwerte sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3. Rheologie der Celecoxib-Suspensionen S1-S4 und S6.
Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, hat das Vorliegen von beiden. Xanthangummi und kolloidalem Siliciumdioxid (Celecoxib-Suspensionen S3 und S4) eine synergistische Wirkung auf den Fließwert, verglichen mit der Celecoxib-Suspension, die kolloidales Siliciumdioxid, nicht aber Xanthangummi, umfasst (S2 und S6) und die Celecoxib-Suspension, die Xanthangummi, nicht aber kolloidales Siliciumdioxid umfasst, (S1). Dieser Anstieg beim Fließwert zeigt das Vorliegen eines relativ hohen Fließwiderstands bei geringen Kräften an, z.B. bei Gravitationskräften, die bei der Partikelsedimentation involviert sind. Trotz hoher Fließwerte, die durch die Celecoxib-Suspensionen S3 und S4 gezeigt werden, waren die dynamischen Viskositäten, gemessen bei einer Scherrate von 2 s^-1, noch relativ niedrig, was eine gute Fluidität der Suspensionen nach Erreichung des Fließwertes anzeigt. Diese Daten sind ein Hinweis, dass die Celecoxib-Suspensionen 53 und S4 in Ruhe dick sind, nach moderater Bewegung aber fluid sind. Diese erhöhte Dicke in Ruhe wird in einer erhöhten physikalischen Stabilität resultieren.
Beispiel 5
Es wurden fünf Celecoxib-Suspensionen, S7-S11, hergestellt, die die in Tabelle 4 gezeigten Komponenten enthalten. Alle Komponenten wurden gemischt und die Suspensionen wurden für 5 Minuten unter Verwendung eines Silverson-Labormischemulgators homogenisiert.
Tabelle 4. Zusammensetzung (%) der Celecoxib-Suspensionen S7-S11.
Beispiel 6
Die Rheologie der Celecoxib-Suspensionen S7-S11 wurde entsprechend dem oben beschriebenen Test I bestimmt. Die dynamischen Viskositäten, gemessen bei 2 s^-1, und die Fließwerte sind in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5. Rheologie der Celecoxib-Suspensionen S7-S11.
Wie in Tabelle 5 gezeigt ist, war das Vorliegen einer sehr geringen Menge an Xanthangummi (0,2 % oder weniger) in den Celecoxib-Suspensionen S8, S9 und S10 unzureichend, selbst bei vorhandenem Siliciumdioxid (S8 und S10), um den Suspensionen geeignete physikalische Stabilität und thixotrope Eigenschaften zu verleihen. Dagegen lieferte Xanthangummi mit 0,5 % geeignete rheologische Charakteristika für die Celecoxib-Suspension S11. Die Resultate für die Celecoxib-Suspension S7 legen nahe, dass hohe Konzentrationen an Zucker in Zusammensetzungen der Erfindung sowohl den Fließwert als auch die dynamische Viskosität stark erhöhen, so dass die Suspension selbst nach milder Bewegung nicht leicht gießfähig ist.

Claims

Physikalisch stabile, thixotrope, oral zuführbare pharmazeutische Zusammensetzung, wobei die Zusammensetzung umfasst: Einen Wirkstoff, der eine Löslichkeit in Wasser hat, die nicht größer als 10 mg/ml bei 37°C ist, und ein wässriges flüssiges Vehikel, das umfasst: (a) ein pharmazeutisch annehmbares Netzmittel, (b) ein pharmazeutisch akzeptables thixotropes Verdickungsmittel, das in einer thixotropen Menge von 0,4 Gewichts-% bis 2 Gewichts-% vorliegt, und (c) ein pharmazeutisch akzeptables anorganisches Suspendiermittel; und wobei das thixotrope Verdickungsmittel Xanthangummi ist und wobei das anorganische Suspendiermittel kolloidales Siliciumdioxid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff in partikelförmiger Form unter Bildung einer Suspension, die entflockt ist, in dem Vehikel suspendiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei: der Wirkstoff ein selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitorwirkstoff ist, der eine Verbindung der Formel:
ist; wobei R³ Methyl oder Amino ist; R⁴ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy ist; X N oder CR⁵ ist; R⁵ Wasserstoff oder Halogen ist und Y und Z unabhängig Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die benachbarte Atome eines fünf- bis sechs-gliedrigen Rings definieren, wobei: der fünf- bis sechs-gliedrige Ring unsubstituiert ist oder mit Oxo, Halogen, Methyl oder Halogenmethyl substituiert ist und der fünf- bis sechs-gliedrige Ring ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopentenon, Furanon, Methylpyrazol, Isoxazol und Pyridin.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff einen selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitorwirkstoff umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on und (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Netzmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus quaternären Ammoniumverbindungen, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylenalkylphenylethern, Poloxameren, Polyoxyethylenfettsäureglyceriden und -ölen, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxye thylenfettsäureestern, Polyoxyethylensorbitanestern, Propylenglycolfettsäureestern, Natriumlaurylsulfat, Fettsäuren und Salzen davon, Glycerylfettsäureestern, Sorbitanestern, Tyloxapol und Gemischen davon, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei: der Wirkstoff in einer Menge von 0,01 Gewichts-% bis 15 Gewichts-% vorhanden ist, das Netzmittel in einer Menge von 0,01 Gewichts-% bis 2 Gewichts-% vorhanden ist und das anorganische Suspendiermittel in einer Menge von 0,01 Gewichts-% bis 3 Gewichts-% vorhanden ist.
Verfahren zur Erhöhung der physikalischen Stabilität einer wässrigen, thixotropen pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei: die Zusammensetzung einen Wirkstoff umfasst, der eine Löslichkeit in Wasser hat, die nicht größer als 10 mg/ml bei 37°C ist, wobei das Verfahren Zusetzen zu der Zusammensetzung: eines pharmazeutisch akzeptablen thixotropen Verdickungsmittels in einer thixotropen Menge von 0,4% bis 2% (auf das Gewicht bezogen) und eines pharmazeutisch akzeptablen anorganischen Suspendiermittels in einer Menge von 0,01 bis 3,0%, so dass das thixotrope Verdickungsmittel und das anorganische Suspendiermittel synergistisch unter Erhöhung der physikalischen Stabilität der Zusammensetzung wirken, und eines Netzmittels umfasst; und wobei das thixotrope Verdickungsmittel ein Xanthangummi ist und wobei das anorganische Suspendiermittel kolloidales Siliciumdioxid ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Wirkstoff in partikelförmiger Form in dem Gemisch unter Bildung einer Suspension, die entflockt ist, suspendiert wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei: der Wirkstoff ein selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitorwirkstoff ist, der eine Verbindung der Formel:
ist, wobei R³ Methyl oder Amino ist; R⁹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy ist; X N oder CR⁵ ist; R⁵ Wasserstoff oder Halogen ist und Y und Z unabhängig Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die benachbarte Atome eines fünf- bis sechs-gliedrigen Rings definieren, wobei: der fünf- bis sechs-gliedrige Ring unsubstituiert ist oder mit Oxo, Halogen, Methyl oder Halogenmethyl substituiert ist und der fünf- bis sechs-gliedrige Ring aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopenten, Dihydrofuran, Pyrazol, Isoxazol und Pyridin, ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Wirkstoff einen selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitorwirkstoff umfasst, der aus der Gruppe, bestehend aus Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on und (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Netzmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus quaternären Ammoniumverbindungen, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylenalkylphenylethern, Poloxameren, Polyoxyethylenfettsäureglyceriden und -ölen, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylenfettsäureestern, Polyoxyethylensorbitanestern, Propylenglycolfettsäureestern, Natriumlaurylsulfat, Fettsäuren und Salzen davon, Glyerylfettsäureestern, Sorbitanestern, Tyloxapol und Gemischen davon.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei: der Wirkstoff in einer Menge von 0,01 Gewichts-% bis 15 Gewichts-% vorliegt und das Netzmittel in einer Menge von 0,01 Gewichts-% bis 2 Gewichts-% vorliegt.
Physikalisch stabile, thixotrope, oral zuführbare pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei: das pharmazeutisch akzeptable thixotrope Verdickungsmittel in einer thixotropen Menge von 0,25 Gewichts-% bis 2 Gewichts-% vorhanden ist und der Wirkstoff eine Verbindung der Formel umfasst:
wobei: R³ Methyl oder Amino ist; R⁴ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy ist; X N oder CR⁵ ist; R⁵ Wasserstoff oder Halogen ist und Y und Z unabhängig Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die benachbarte Atome eines fünf- oder sechs-gliedrigen Rings definieren, wobei: der fünf- bis sechs-gliedrige Ring unsubstituiert ist oder mit Oxo, Halogen, Methyl oder Halogenmethyl substituiert ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Verfahren Zusetzen zu der Zusammensetzung: des pharmazeutisch akzeptablen thixotropen Verdickungsmittels in einer thixotropen Menge von 0,25% bis 2% (bezogen auf das Gewicht) umfasst und der Wirkstoff eine Verbindung der Formel umfasst:
wobei: R³ Methyl oder Amino ist; R⁴ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy ist; X N oder CR⁵ ist; R⁵ Wasserstoff oder Halogen ist und Y und Z unabhängig Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die benachbarte Atome eines fünf- bis sechs-gliedrigen Rings definieren, wobei: der fünf- bis sechs-gliedrige Ring unsubstituiert ist oder mit Oxo, Halogen, Methyl oder Halogenmethyl substituiert ist.