EA007901B1 - Стабилизированная суспензионная лекарственная форма для перорального применения - Google Patents

Стабилизированная суспензионная лекарственная форма для перорального применения Download PDF

Info

Publication number
EA007901B1
EA007901B1 EA200400148A EA200400148A EA007901B1 EA 007901 B1 EA007901 B1 EA 007901B1 EA 200400148 A EA200400148 A EA 200400148A EA 200400148 A EA200400148 A EA 200400148A EA 007901 B1 EA007901 B1 EA 007901B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
present
group
polyoxyethylene
suspension
celecoxib
Prior art date
Application number
EA200400148A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400148A1 (ru
Inventor
Гуанг Вэй Лю
Original Assignee
Фармация Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Корпорейшн filed Critical Фармация Корпорейшн
Publication of EA200400148A1 publication Critical patent/EA200400148A1/ru
Publication of EA007901B1 publication Critical patent/EA007901B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Предлагаются фармацевтические композиции, пригодные для пероральной доставки, содержащие слабо растворимое в воде лекарственное вещество, суспендированное в жидком носителе на водной основе, содержащем смачиватель, тиксотропный загуститель и неорганический суспендирующий агент. Композиции являются тиксотропными, практически дефлокулированными и практически физически устойчивыми.

Description

Настоящее изобретение относится к пригодным для перорального применения фармацевтическим композициям, содержащим слабо растворимое в воде лекарственное вещество, к способам лечения, включающим пероральное введение таких композиций в организм пациента, нуждающегося в таком лечении, и к применению таких композиций при производстве лекарственных средств.
Уровень техники
Жидкие дозированные лекарственные формы, например растворы, суспензии, эликсиры и сиропы, имеют большое значение как средства доставки лекарственных веществ в организм пациентов. Известно, что такие лекарственные формы обеспечивают упрощение приема внутрь для некоторых пациентов, которые испытывают затруднения при глотании твердых лекарственных форм, и способствуют более строгому соблюдению режима приема лекарств некоторыми категориями пациентов за счет улучшения вкуса и/или структуры подлежащих приему лекарственных препаратов. Дополнительным преимуществом жидких лекарственных форм является возможность плавного изменения дозируемого объема, обеспечивающего неограниченное регулирование дозировки. Преимущества, связанные с простотой приема и плавным регулированием дозировки, имеют особое значение для лечения детей и пациентов преклонного возраста. В некоторых случаях целесообразно применять в качестве жидких дозированных лекарственных форм суспензии. Например, некоторые лекарственные вещества химически неустойчивы в растворах, но устойчивы в суспендированном состоянии. Кроме того, некоторые лекарственные вещества в растворах имеют неприятный вкус, но при приеме в виде нерастворенных частиц приятны на вкус.
К сожалению, многие полезные лекарственные вещества являются гидрофобными, обладают низкой растворимостью в водных средах, и поэтому изготовление их лекарственных форм в виде суспензий в водном носителе затруднительно. Конкретно, вследствие упомянутых свойств лекарственных веществ, для облегчения суспендирования частиц гидрофобных веществ в водных средах часто необходимо применять смачивающие агенты (смачиватели). Известно, что поверхностно-активные смачиватели (т.е. поверхностно-активные вещества, ПАВ), например, лаурилсульфат натрия, по меньшей мере, частично повышают суспендируемость гидрофобных лекарственных веществ в водных средах вследствие понижения поверхностного натяжения на границе частиц лекарственного вещества и суспензионной среды, тем самым обеспечивая возможность проникновения носителя суспензии в агрегаты частиц лекарственного средства и/или в поры этих частиц. Однако, помимо благоприятного влияния на суспендирование лекарственных веществ, применение поверхностно-активных веществ в суспензиях часто приводит к нежелательному результату, каковым является присутствие солюбилизированного и/или растворенного свободного лекарственного вещества. Поскольку солюбилизированные и/или растворенные лекарственные вещества способны к химическому разложению и/или взаимодействию с другими ингредиентами, суспензии, содержащие свободное лекарственное вещество, могут быть химически неустойчивьгми..
Другим нежелательным последствием применения относительно больших количеств поверхностноактивных веществ для облегчения суспендирования слабо растворимых лекарственных веществ является то, что, поскольку поверхностно-активные вещества стабилизируют воздушные пузырьки, то воздух, захваченный суспензией в процессе ее гомогенизации или взбалтывания, удерживается в ней. Поскольку количество этого захваченного воздуха изменяется в зависимости от интенсивности перемешивания, его длительности и времени, прошедшего после перемешивания, то объем суспензии неизбежно изменяется, что затрудняет или делает вообще невозможным отбор равномерных доз по объему во времени.
Если лекарственное вещество, слабо растворимое в воде, необходимо применять в форме суспензии, то с точки зрения обеспечения равномерного дозирования желательно, чтобы суспензия оседала медленно. В противном случае, если оседание происходит быстро, как, например, в случае неструктурированного носителя суспензии, суспензию необходимо с целью обеспечения равномерности дозирования взбалтывать перед каждым приемом лекарства. При прочих равных условиях (например, величине, однородности по размеру и плотности частиц лекарственного вещества) скорость оседания частиц лекарственного вещества уменьшается с увеличением, вязкости конкретной суспензионной среды. Поэтому желательно, чтобы суспензия обладала вязкостью, достаточной для предотвращения или замедления оседания частиц лекарственного вещества. Однако такое повышение вязкости, способствуя физической устойчивости, может одновременно затруднять переливание или прием внутрь суспензии. Во многих суспензиях, известных в данной отрасли, не достигается этот явный компромисс между удовлетворительной физической устойчивостью и соответствующей текучестью.
В патенте США 5112604 на имя Бьюрлайна (ВеашНие) описана суспензионная лекарственная форма для перорального потребления, обеспечивающая однородность дозы в течение периода приблизительно 90 суток. Однако в указанном документе не раскрыты данные, относящиеся к реологии или текучести суспензии.
Во многих случаях желательными являются также дефлокулированные суспензии. В структурированном носителе суспензии более крупные частицы, как правило, оседают быстрее мелких. Поэтому дефлокулированная суспензия, в которой частицы лекарственного вещества существуют в виде отдельных объектов (в отличие от рыхлых агрегатов или хлопьев), является желательной с точки зрения малой скорости оседания.
- 1 007901
Дополнительным преимуществом дефлокулированных суспензий является отсутствие необходимости введения в них коагулирующих агентов. Обычные коагулянты, например, электролиты (например, алюмосиликат магния или хлорид алюминия) могут действовать как катализаторы химических реакций и последующего разложения лекарственного вещества или иных ингредиентов. Поэтому дефлокулированная суспензия является более желательной, чем флокулированная, с точки зрения как пониженной скорости оседания, так и химической устойчивости.
Соответственно, в отрасли имеется потребность в суспензионных лекарственных формах лекарственных веществ, слабо растворимых в воде, в которых суспензии были бы химически и физически устойчивы и имели бы реологические свойства, пригодные для переливания и применения.
В качестве примера класса лекарственных веществ, в отношении которых эта потребность является очевидной, можно упомянуть класс слабо растворимых в воде селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2). Описаны многочисленные соединения, обладающие терапевтически и/или профилактически полезным эффектом ингибирования циклооксигеназы-2 (СОХ-2), и продемонстрирована полезность таких соединений при лечении или профилактике конкретных расстройств, опосредованных СОХ-2, или расстройств такого рода в общем. К таким соединениям относятся многочисленные замещенные пиразолилбензолсульфамиды, описанные в патенте США 5760068 на имя Телли и др. (Та11еу е! а1.), в том числе, например, 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфамид, упоминаемый в этом документе также под названием целекоксиб (I), и 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(дифторметил)1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфамид, упоминаемый в этом документе также под названием деракоксиб (II).
Другими соединениями, обладающими терапевтически и/или профилактически полезным эффектом ингибирования СОХ-2, являются замещенные изоксазолилбензолсульфамиды, описанные в патенте США 5633272 на имя Телли и др., в том числе 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфамид, упоминаемый в этом документе также под названием вальдекоксиб (III)
Далее, соединениями, обладающими терапевтически и/или профилактически полезным эффектом селективного ингибирования СОХ-2, являются замещенные (метилсульфонил)фенилфураноны, описанные в патенте США 5474995 на имя Дюшарма и др. (ОвсКагте е! а1.), в том числе 3-фенил-4-[4(метилсульфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он, упоминаемый в этом документе также под названием рофекоксиб (IV)
В патенте США 5981576 на имя Белли и др. (Ве11еу е! а1.) описана другая серия (метилсульфонил)фенилфуранонов, характеризуемых как лекарственные вещества, полезных в качестве селективных
- 2 007901 ингибиторов СОХ-2, в том числе, например, 3-(1-циклопропилметокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5Н-фуран-2-он и 3-(1-циклопропилэтокси)-5,5-диметил-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5Нфуран-2-он.
В патенте США 5861419 на имя Дьюба и др. (ЭиЬе е! а1.) описаны замещенные пиридины, характеризуемые как лекарственные вещества, полезные в качестве селективных ингибиторов СОХ-2, в том числе, например, 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин (V), упоминаемый в этом документе также под названием эторикоксиб
В документе ЕР 0863134 описан 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен1-он, характеризуемый как лекарственное вещество, полезное в качестве селективного ингибитора СОХ2.
В патенте США 6034256 описана серия бензопиранов, характеризуемых как лекарственные вещества, полезные в качестве селективных ингибиторов СОХ-2, в том числе (8)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота (VI)
Описаны жидкие дозированные лекарственные формы, содержащие селективные ингибиторы СОХ2, слабо растворимые в воде. Например, в вышеупомянутом патенте США 5760068 указано, что являющиеся предметом изобретения пиразолилбензолсульфамиды, примерами которых являются целекоксиб и деракоксиб, можно вводить в организм парентерально в форме изотонических растворов в различных растворителях, в том числе в полиэтиленгликоле и пропиленгликоле.
В вышеупомянутом патенте США 5633272 указано, что являющиеся предметом изобретения изоксазолилбензолсульфамиды, примером которых является вальдекоксиб, можно вводить в организм парентерально в форме изотонических растворов в различных растворителях, в том числе в полиэтиленгликоле и пропиленгликоле.
В вышеупомянутом патенте США 5474995 указано, что являющиеся предметом изобретения (метилсульфонил)фенилфураноны, примером которых является рофекоксиб, можно вводить в организм парентерально в форме изотонических растворов в 1,3-бутандиоле. В патенте США 5474995 описаны также сиропы и эликсиры для перорального применения, приготовленные с использованием пропиленгликоля как подслащивающего агента.
Кроме того, суспензия мелкодисперсного целекоксиба в неструктурированном носителе на основе яблочного сока была описана в совместно переданной международной заявке ΑΌ 00/32189. Этот документ не содержит информации о химической или физической устойчивости такой композиции.
Как указано ниже, лечение ингибиторами СОХ-2, слабо растворимыми в воде, показано при чрезвычайно многочисленных расстройствах и состояниях, опосредованных циклооксигеназой-2. Таким образом, возможность приготовления пригодной для перорального употребления, физически и химически устойчивой, но еще легко поддающейся переливанию водной суспензии слабо растворимого лекарственного средства, например, селективного ингибитора СОХ-2, обеспечила бы значительный прогресс в лечении многих патологических состояний и расстройств, особенно в случаях, когда желательно применение легко глотаемых дозированных лекарственных форм различных лекарственных веществ.
Краткое описание изобретения
Предлагается пригодная для перорального применения фармацевтическая композиция, содержащая слабо растворимое в воде лекарственное вещество и жидкий носитель на водной основе, содержащий: (а) фармацевтически приемлемый смачиватель, (Ь) фармацевтически приемлемый тиксотропный загуститель и (с) фармацевтически приемлемый неорганический суспендирующий агент, причем, по меньшей мере, значительная часть упомянутого лекарственного вещества суспендирована в форме мелких частиц в упомянутом носителе, образуя суспензию, и упомянутые смачиватель, загуститель и суспендирующий агент присутствуют в таких суммарных и относительных количествах, что упомянутая суспензия являет
- 3 007901 ся тиксотропной, практически дефлокулированной и практически физически устойчивой.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения упомянутым лекарственным веществом является слабо растворимый в воде селективный ингибитор СОХ-2.
Термин практически физически устойчивая, используемый в настоящем описании применительно к суспензии, означает, что (а) частицы, лекарственного вещества остаются взвешенными в носителе суспензии таким образом, что равномерность дозирования, определенная, например, по характеристикам двух или более аликвотных частей, отбираемых по объему, обеспечивается в течение периода хранения в стационарных условиях при комнатной температуре не менее 48 ч после приготовления суспензии, и/или (Ь) в суспензии сохраняется практически однородная, степень дисперсности частиц лекарственного вещества и практическое отсутствие разделения фаз в течение периода хранения в стационарных условиях при комнатной температуре не менее 48 ч после ее приготовления.
Термин равномерность дозирования в настоящем описании означает, что при отборе двух или более аликвотных долей по объему из одной и той же суспензии одновременно или в различные моменты времени из одного и того же места или из различных мест в объеме суспензии, все аликвотные доли содержат практически аналогичные (т.е. в пределах ±15%) количества суспендированного лекарственного вещества и практически аналогичные количества свободного лекарственного вещества. Количество лекарственного вещества в данном объеме. суспензии можно измерять любым соответствующим способом, например, с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Термин тиксотропный применительно к суспензий в настоящем описании означает суспензию, вязкость которой значительно понижается при постоянном действии и/или увеличении приложенного напряжения. Это определение охватывает суспензии, определяемые в других источниках как псевдопластичные или разжижающиеся под действием сдвига.
Термин флокулированный в настоящем описании относится к частицам лекарственного вещества в суспензии, которые коагулируют и/или агломерируются между собой с образованием рыхлых агрегатов или хлопьев. Термин флокулированная суспензия означает суспензию, в которой по меньшей мере видимая доля всех частиц лекарственного вещества является флокулированными частицами. Термин практически дефлокулированные в настоящем описании относится к частицам лекарственного вещества в суспензии, которые не коагулируют и/или не агломерируются между собой с образованием рыхлых агрегатов или хлопьев. Термин дефлокулированная суспензия означает суспензию, в которой видимая доля частиц лекарственного вещества практически не содержит флокулированных частиц.
Как правило, если во флокулированной суспензии и дефлокулированной суспензии одинаковы распределение частиц лекарственного вещества по размеру, форма частиц, плотность частиц и вязкость носителя, то частицы лекарственного вещества в дефлокулированной суспензии оседают более медленно, чем такие же частицы во флокулированной суспензии. Кроме того, будучи помещены в суспензионную среду низкой вязкости, например в неструктурированный носитель, дефлокулированные частицы лекарственного вещества при оседании образуют, как правило, плотно упакованный слой осадка, который трудно диспергируется при умеренном взбалтывании, тогда как флокулированные частицы, как правило, оседают с образованием рыхлого слоя осадка, который можно вновь диспергировать путем умеренного взбалтывания.
Термин структурированный носитель в настоящем описании означает носитель, содержащий один или несколько способствующих повышению вязкости суспендирующих агентов, которые существенно снижают скорость оседания диспергированных частиц.
Настоящее изобретение предлагает также способы применения композиций в соответствии с настоящим изобретением в терапевтических и/или профилактических целях, а также способ применения композиции в соответствии с изобретением при изготовлении лекарственного средства, полезного для лечения и/или профилактики заболевания или расстройства, опосредованного СОХ-2.
Обнаружено, что композиции, в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивают неожиданно эффективное устранение по крайней мере некоторых вышеупомянутых затруднений. Во-первых, композиции в соответствии с настоящим изобретением практически физически устойчивы. Во-вторых, композиции в соответствии с настоящим изобретением являются тиксотропными и поэтому легко поддаются переливанию и могут быть введены в организм при легком перемешивании. В-третьих, композиции в соответствии с настоящим изобретением обладают повышенной химической устойчивостью, по меньшей мере частично, вследствие пониженной концентрации свободного лекарственного вещества.
Другие отличительные признаки настоящего изобретения отчасти являются очевидными, а отчасти указаны в нижеследующем подробном описании.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан объем осадка, образующегося при центрифугировании суспензий целекоксиба 81-83 по примеру 1' при 1500 об./мин в течение 5, 10 и 30 мин, как описано в примере 3;
на фиг. 2 - объем осадка, образующегося при центрифугировании суспензий целекоксиба 81 и 83 по примеру 1 при 2500 об./мин в течение 30, 60 и 90 мин, как описано в примере. 3;
на фиг. 3 - объем осадка, образующегося при центрифугировании суспензий целекоксиба 81-83 по примеру 1 при 3000 об./мин в течение 5, 10 и 20 мин, как описано в примере 3.
- 4 007901
Подробное описание изобретения
Новые фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат одну или несколько единичных доз, пригодных для пероральной доставки. Термин пригодный для пероральной доставки означает пригодность для перорального введения. Термин пероральное введение в настоящем описании охватывает любой вид доставки терапевтического средства или композиции в организм пациента, при котором упомянутое вещество или композицию помещают в полость рта пациента как с последующим проглатыванием, так и без проглатывания вещества или композиции. Таким образом, термин пероральное введение охватывает суббуккальное и сублингвальное, а также пищеводное введение. Всасывание лекарственного вещества может происходить в любой части или нескольких частях желудочно-кишечного тракта, в том числе в полости рта, пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке, тощей кишке, тонкой кишке и толстой кишке. Термин единичная доза означает дозу фармацевтической композиции, содержащую количество терапевтического средства, пригодное для однократного перорального введения с целью обеспечения терапевтического эффекта. Как правило, количество лекарственного вещества, обеспечивающее достижение желаемого эффекта, содержится в одной единичной дозе или в небольшом совокупном количестве (приблизительно до 4) единичных доз.
Лекарственные вещества, слабо растворимые в воде.
Каждая единичная доза или небольшое совокупное количество единичных доз содержит лекарственное вещество, слабо растворимое в воде, в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве. Термин лекарственное вещество, слабо растворимое в воде или плохо растворимое в воде лекарственное вещество в настоящем описании относится к любому лекарственному веществу или соединению, имеющему растворимость в воде, определенную при 37°С, не выше чем приблизительно 10 мг/мл, предпочтительно не выше чем приблизительно 1 мг/мл. Имеется в виду, что композиции в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают особые преимущества в отношении лекарственных веществ, имеющих растворимость в воде, определенную при 37°С, не выше чем приблизительно 0,1 мг/мл. Растворимость многих лекарственных веществ в воде легко определить по стандартным фармацевтическим справочникам, к которым относятся, например, Тке Мегск 1ибех, изд. 11, 1989 (издание Мегск & Со., 1ис., Как\тау. N1); Фармакопея США (1ке Иийеб 81а1ек Ркаттасорое1а, 241к Еб. (И8Р 24), 2000); Экстра-фармакопея (Тке Ех1та Ркаттасорое1а, 29111 Еб., 1989, издание Ркагтасеикса1 Ргекк, Роибои); и Настольный справочник врача (РкукШаик Эекк КеГегеисе (РЭК), 2001, издание Мебюа1 Есоиотюк Со., Мои1уа1е, N1), каждый из которых в отдельности включен в настоящее описание указанной ссылкой.
К отдельным слабо растворимым лекарственным веществам, соответствующим вышеприведенному определению, относятся лекарственные средства, отнесенные, согласно И8Р 24, с. 2254-2298, к категориям малорастворимые, весьма мало растворимые, практически нерастворимые и нерастворимые; и лекарственные вещества, характеризуемые, согласно И8Р 24, с. 2299-2304, как требующие 100 мл воды или более для растворения 1 г лекарственного вещества.
К соответствующим лекарственным веществам, слабо растворимым в воде, относятся (перечисленные в качестве неограничительной иллюстрации) лекарственные вещества из следующих классов: средства, вызывающие аборт, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АСЕ), α- и β-адренергические агонисты, αи β-адренергические блокаторы, средства торможения надпочечников, адренокортикотропные гормоны, ингибиторы действия детергенты алкоголя, ингибиторы альдозаредуктазы, антагонисты альдостерона, анаболические средства, аналгетики (в том числе наркотические и ненаркотические аналгетики), андрогены, антагонисты рецепторов ангиотензина II, анорексигенные средства, антациды, противогельминтозные средства, средства против угрей, противоаллергические средства, средства против облысения, противоамебные средства, антиандрогенные средства, антиангинальные средства, противоаритмические средства, средства против артериосклероза, противоартритные и противоревматические средства (в том числе селективные ингибиторы СОХ-2), противоастматические средства, антибактериальные средства, вспомогательные антибактериальные вещества; антихолинергические средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты, противодиабетические средства, средства против диареи, противодиуретические средства, антидоты, противодискинетические средства, противоэкземные средства, противорвотные средства, антиэстрогенные средства, противофиброзные средства, средства против метеоризма, противогрибковые средства, средства против глаукомы, антигонадотропные средства, противоподагрические средства, антигистамины, средства против гиперактивности, средства против гиперлипопротеинемии, средства против гиперфосфатемии, противогипертензивные средства; противогипертироидные средства, противогипотензивные средства, противогипотироидные средства, противовоспалительные средства, противомалярийные средства, средства против маний, средства против метгемоглобинемии, средства против мигрени, мускариновые холиноблокаторы, антимикобактериальные средства, противоопухолевые средства и вспомогательные вещества, средства против нейтропении, средства против остеопороза, средства против болезни Педжета, противопаркинсонические средства, средства против феохромоцитомы, средства против пневмоцистоза, средства против гипертрофии простаты, противопротозойные средства, средства против зуда, средства против псориаза, противопсихотические средства,
- 5 007901 жаропонижающие средства, антириккетсиозные средства, антисеборрейный средства, антисептики и дезинфицирующие средства, противоспазматичеекие средства, противосифилитические средства, средства против тромбоцитемии, противотромбозные средства, противокашлевые средства, противоязвенные средства, противоуролитические средства, противотоксические средства, противовирусные средства, успокаивающие средства, ингибиторы ароматазы, вяжущие средства, антагонисты бензодиазепина, ингибиторы резорбции костей, брадикардические средства, антагонисты брадикинина, бронходилаторы, блокаторы кальциевых каналов, регуляторы кальция, ингибиторы карбоновой ангидразы, кардиотонические средства, антагонисты ССК, хелатообразующие агенты, холелитолитические средства, холеретики, холинергические средства, ингибиторы холинэстеразы, реактиваторы холинэстеразы, стимуляторы центральной нервной системы, контрацептивы, средства очистки ран, противоотечные средства, депигментирующие средства, средства для подавления герпетиформного дерматита, средства для способствования пищеварению, диуретики, агонисты рецепторов допамина, антагонисты рецепторов допамина, эктопаразитоцидные средства, рвотные средства, ингибиторы энкефалиназы, энзимы, кофакторы энзимов, эстрогены, отхаркивающие средства, антагонисты рецепторов фибриногенов, фторсодержащие вспомогательные вещества, секреторные стимуляторы желудка и поджелудочной железы, средства защиты клеток желудка, ингибиторы протонового желудочного насоса, ингибиторы желудочной секреции, гастропрокинетики, глюкокортикоиды, ингибиторы α-глюкозидазы, стимуляторы деятельности половых желез, ингибиторы гормонов роста, факторы выделения гормона роста, стимуляторы роста, средства для повышения содержания гемоглобина в крови, кроветворные средства, гемолитические средства, гемостатические средства, антагонисты гепарина, индукторы гепатических энзимов, гепатопротекторы, антагонисты рецепторов гистамина Н2, ингибиторы ВИЧ-протеазы, ингибиторы НМС-СоА-редуктазы (3-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы), иммуномодуляторы, иммунодепрессанты, сенсибилизаторы к инсулину, ионообменные смолы, кератолитические средства, гормоны стимулирования лактации, слабительные средства, антагонисты лейкотриена, агонисты гормона выделения лютеинизирующего гормона, липотропные средства, ингибиторы 5-липоксигеназы, средства подавления красной волчанки, ингибиторы матричных металлопротеаз, минералокортикоиды, миотические средства, ингибиторы моноаминооксидазы, муколитические средства, мышечные релаксанты, мидриатические средства, антагонисты наркотиков, нейропротекторы, ноотропные средства, гормоны яичников, средства стимуляции родовой деятельности, ингибиторы пепсина, пигментирующие средства, средства увеличения объема плазмы, средства активирования или раскрытия калиевых каналов, прогестогены, ингибиторы пролактина, простагландины, ингибиторы протеаз, средства, применяемые при радиотерапии, ингибиторы 5а-редуктазы стимуляторы дыхательной деятельности, ингибиторы обратной транскриптазы, седативные и снотворные средства, успокоительные средства, серотониновые ингибиторы повторного поглощения норадреналина, агонисты рецепторов серотонина, антагонисты рецепторов серотонина, ингибиторы поглощения серотонина, аналоги соматостатинов, тромболитические средства, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, тироидные гормоны, тиротропные гормоны, токолитические средства, ингибиторы топоизомераз I и II, средства, способствующие выведению мочевой кислоты, вазомодуляторы, в том числе сосудорасширяющие и сосудосуживающие средства, вазопротекторы, ингибиторы ксантин-оксидаз и сочетания вышеупомянутых средств.
К соответствующим лекарственным средствам, слабо растворимым в воде, относятся (перечисленные в качестве неограничительной иллюстрации) ацетогексамид, ацетилсалициловая кислота, алклофенак, аллопуринол, атропин, бензтиазид, карпрофен, целекоксиб, хлордиазэпоксид, хлорпромазин, клонидин, кодеин, кодеинфосфат, кодеинсульфат, деракоксиб, диацереин, диклофенак, дилтиазем, эстрадиол, этодолак, этопозид, эторикоксиб, фенбуфен, фенклофенак, фенпрофен, фентиазак, флурбипрофен, гризеофульвин, галоперидол, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, лоразепам, медроксипрогестерон-ацетат, мегестрол, метоксален, метилпреднизон, морфин, морфинсульфат, напроксен, ницерголин, нифедипин, нифлумик, оксапрозин, оксазепам, оксифенбутазон, паклитаксел, фениндион, фенобарбитал, пироксикам, пирпрофен, преднизолон, преднизон, прокаин, прогестерон, пириметамин, рофекоксиб, сульфадиазин, сульфамеразин, сульфизоксазол, сулиндак, супрофен, темазепам, тиапрофеновая кислота, тиломизол, толметик, вальдекоксиб и т. п.
Количество лекарственного вещества, введенного в дозированную лекарственную форму в соответствии с настоящим изобретением, можно выбирать согласно известным принципам фармации. Конкретно, имеется в виду терапевтически эффективное количество лекарственного вещества. Термин терапевтически и/или профилактически эффективное количество в настоящем описании относится к количеству лекарственного вещества, достаточному для достижения требуемой или желаемой терапевтической и/или профилактической реакции. Предпочтительно лекарственное вещество присутствует в суспензии в концентрации от не менее приблизительно 0,01%, не менее приблизительно 0,1%, не менее приблизительно 1% или не менее приблизительно 10% до концентрации, предпочтительно, не более чем приблизительно 90%, не более чем приблизительно 75%, не более чем приблизительно 50%, или не более чем приблизительно 35% (в массовом соотношении). Если не оговорено противное, все процентные значения соотношений в настоящем описании рассчитаны из массовых соотношений.
- 6 007901
В особо предпочтительном варианте осуществления изобретения лекарственным веществом является селективный ингибитор СОХ-2, слабо растворимый в воде. Могут быть использованы любые известные в отрасли селективные ингибиторы СОХ-2 такого типа, в том числе (но не только) соединения, описанные в патентах и публикациях, перечисленных ниже.
Патенты США 5344991; 5380738; 5393790; 5401765; 5418254; 5420343; 5434178; 5436265; 5466823; 5474995; 5475018; 5486534; 5510368; 5521213; 5536752; 5543297; 5547975; 5550142; 5552422; 5585504;
5593992; 5596008; 5604253; 5604260; 5616458; 5616601; 5620999; 5633272; 5639780; 5643933; 5658903;
5668161; 5670510; 5677318; 5681842; 5686460; 5686470; 5696143; 5710140; 5716955; 5723485; 5739166;
5741798; 5756499; 5756529; 5776967; 5783597; 5789413; 5807873; 5817700; 5830911; 5849943; 5859036;
5861419; 5866596; 5869524; 5869660; 5883267; 5892053; 5922742; 5929076; 5932598; 5935990; 5945539;
5958978; 5968958; 5972950; 5973191; 5981576; 5994381; 6002014; 6004960; 6005000; 6020343; 6020347;
6034256; 6040319; 6040450; 6046208; 6046217; 6057319; 6063804; 6063807; 6071954; 6077868; 6077869;
6083969; 6096753; 6133292.
Публикации РСТ заявок АО 94/15932; АО 96/19469; АО 96/26921; АО 96/31509; АО 96/36623; АО 96/38418; АО 97/03953; АО 97/10840; АО 97/13755; АО 97/13767; АО 97/25048; АО 97/30030; АО 97/34882; АО 97/46524; АО 98/04527; АО 98/06708; АО 98/07425; АО 98/17292; АО 98/21195; АО
98/22457; АО 98/32732; АО 98/41516; АО 98/43966; АО 98/45294; АО 98/47871; АО 99/01130; АО
99/01131; АО 99/01452; АО 99/01455; АО 99/10331; АО 99/10332; АО 99/11605; АО 99/12930; АО
99/14195; АО 99/14205; АО 99/15505; АО 99/23087; АО 99/24404; АО 99/25695; АО 99/35130; АО
99/61016; АО 99/61436; АО 99/62884; АО 99/64415; АО 00/01380; АО 00/08024; АО 00/10993; АО
00/13684; АО 00/18741; АО 00/18753; АО 00/23426; АО 00/24719; АО 00/26216; АО 00/31072; АО
00/40087; АО 00/56348.
Заявки на европейские патенты 0799823; 0846689; 0863134; 0985666.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением применимы, в частности, для соединений, имеющих формулу (VII)
(VII), где К3 - метил или аминогруппа,
К4 - водород или С1-С4-алкил или -алкоксигруппа,
X - N или СК5, где К5 - водород или галоид, а Υ и Ζ независимо друг от друга - атомы углерода или азота, определяющие прилежащие атомы 5-6-членного цикла, незамещенного или замещенного в одном или нескольких положениях оксогруппами, галоидами, метильными или галоидметильными группами. Такими 5-6-членными циклами являются предпочтительно циклопентеноновый, фураноновый, метилпиразольный, изоксазольный и пиридиновый циклы, замещенные не более чем в одном положении.
Примерами соединений, применимых в композициях в соответствии с настоящим изобретением, являются целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он, (8)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота и 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил) фенил]-3-(2Н)-пиридазинон, более конкретно целекоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб и эторикоксиб, еще более конкретно целекоксиб и вальдекоксиб.
Изобретение иллюстрировано в настоящем описании конкретно применительно к целекоксибу, и следует иметь в виду, что в описываемых композициях, целекоксиб может быть при необходимости частично или полностью заменен любым иным лекарственным веществом, слабо растворимым в воде.
В случае, если лекарственным веществом является целекоксиб, упомянутая композиция содержит, как правило, целекоксиб в терапевтически и/или профилактически эффективном общем количестве от приблизительно 2 до приблизительно 1000 мг в единичной дозе. Если лекарственным веществом является отличный от целекоксиба селективный ингибитор СОХ-2, то количество этого лекарственного вещества в единичной дозе терапевтически эквивалентно количеству целекоксиба от приблизительно 2 мг до приблизительно 1000 мг.
Следует иметь в виду, что терапевтически и/или профилактически эффективное количество лекарственного вещества для пациента зависит помимо других факторов от массы тела пациента. В настоящем описании термин пациент, которому может быть введено терапевтическое вещество или его композиция, охватывает человека любого пола и возраста, а также животных, в частности, домашних или сельскохозяйственных животных, например, кошек, собак или лошадей.
Если пациентом является ребенок младшего или среднего возраста либо небольшое животное (например, собака), то вероятно достижение терапевтической эффективности при применении относительно
- 7 007901 небольшого количества целекоксиба в пределах предпочтительного диапазона от приблизительно 2 до приблизительно 1000 мг. Если пациентом является взрослый человек или крупное животное (например, лошадь), то для достижения терапевтической эффективности, вероятно, потребуются единичные дозы, содержащие относительно большое количество целекоксиба. Для взрослого человека терапевтически эффективное количество целекоксиба в единичной дозе композиции в соответствии с настоящим изобретением составляет, как правило, от приблизительно 50 до приблизительно 400 мг. Особое предпочтение отдается количествам целекоксиба в единичной дозе от приблизительно 100 до приблизительно 200 мг.
Что касается других селективных ингибиторов СОХ-2, то количество лекарственного вещества в единичной дозе может лежать в пределах известного терапевтически эффективного диапазона доз этого лекарственного вещества. Предпочтительно это количество в единичной дозе лежит в пределах диапазона, обеспечивающего терапевтическую эквивалентность целекоксибу в вышеуказанном диапазоне доз.
Суспензионная композиция целекоксиба в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно содержит целекоксиб в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 15%, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10% и еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 5% от общей массы. В общем случае эти концентрации соответствуют количеству целекоксиба от приблизительно 1 до приблизительно 90%, более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 75%, еще более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 50% и еще более предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35% (в массовом соотношении) от суммарной массы всех сухих, не жидкостных компонентов.
Если лекарственным веществом является селективный ингибитор СОХ-2, отличный от целекоксиба и терапевтически эффективный в меньших дозах, чем целекоксиб, то минимальное количество селективного ингибитора СОХ-2 в суспензии может быть меньше вышеуказанного количества для целекоксиба; например, в случае вальдекоксиба лекарственное вещество может присутствовать в композиции в количестве приблизительно 0,1% от общей массы.
Предпочтительно от приблизительно 50 до 100%, более предпочтительно от приблизительно 75 до 100%, еще более предпочтительно от приблизительно 85 до 100% и еще более предпочтительно практически все количество целекоксиба, присутствующего в композициях в соответствии с настоящим изобретением, суспендировано в мелкодисперсной форме. Кроме того, в растворенной и/или солюбилизированной форме предпочтительно находится менее чем приблизительно 25%, более предпочтительно менее чем приблизительно 10%, еще более предпочтительно менее чем приблизительно 5% целекоксиба, еще более предпочтительно практическое отсутствие целекоксиба в растворенной и/или солюбилизированной форме.
Мелкодисперсный целекоксиб, присутствующий в суспензионных композициях в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно имеет показатель размера частиц Ό90 от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мкм, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 40 мкм и еще более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 мкм. Показатель Ό90 в настоящем описании определяется как линейная характеристика диаметра, имеющая такое значение, что 90 мас.% частиц в композиции имеют наибольший размер меньше, чем указанный диаметр.
Смачиватель.
В суспензионных композициях в соответствии с настоящим изобретением присутствуют один или несколько смачивателей. Считается, что упомянутые один или несколько смачивателей облегчают суспендирование частиц лекарственного средства, слабо растворимого в воде, но они могут выполнять и другие функции.
В качестве смачивателей для способствования суспендированию гидрофобного лекарственного вещества, например, целекоксиба, могут быть применены поверхностно-активные вещества, гидрофильные полимеры и некоторые глины. Предпочтительными смачивателями в суспензионных композициях в соответствии с настоящим изобретением являются поверхностно-активные вещества (ПАВ), в том числе неионогенные, анионоактивные, катионоактивные и цвиттерионные ПАВ. К неограничительным примерам поверхностно-активных, веществ, которые могут быть применены в качестве смачивателей в композициях в соответствии с настоящим изобретением, относятся четвертичные аммониевые соединения, например бензалконий хлорид, бензэтоний хлорид и цетилпиридиний хлорид, диоктилсульфосукцинат натрия, алкилфениловые простые эфиры полиоксиэтиленов, например ноноксинол 9, ноноксинол 10 и октоксинол 9, полоксамеры (блок-сополимеры, полиоксиэтиленов и полиоксипропиленов), глицериды и масла на основе полиоксиэтиленжирных кислот, например моно- и диглицериды полиоксиэтилен-(8)каприловой и каприновой кислот (например, ЬаЬта8о1™ фирмы Са11сГо55С). полиоксиэтилен-(35)касторовое масло и полиоксиэтилен-(40)-гидрированное касторовое масло; простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, например полиоксиэтилен-(20)-цетостеариловый простой эфир, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, например полиоксиэтилен-(40)-стеарат, сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена, например полисорбат-20 и полисорбат-80 (например, Т\тееп™ 80 фирмы 1С1), сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, например пропиленгликоль лаурат (например, Ьаигод1усо1™ фирмы байеГоккС), лаурилсульфат натрия, жирные кислоты и их соли, например олеиновая кислота, олеат натрия и триэтаноламинолеат, глицериловые эфиры жирных кислот, например глицерилмоностеарат,
- 8 007901 сложные эфиры сорбита, например сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопалъмитат и сорбитанмоностеарат, тилоксапол и их смеси. Предпочтительным классом смачивателей являются сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена.
Предпочтительными смачивателями являются бензалконий хлорид, бензэтоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, диоктилсульфосукцинат натрия, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, моно- и диглицериды полиоксиэтилен-(8)-каприловой и каприновой кислот, полиоксиэтилен-(35)-касторовое масло, полиоксиэтилен-(20)-цетостеариловый простой эфир, полиокеиэтилен-(40)-гидрированное касторовое масло, полиоксиэтилен-(10)-олеиловый простой эфир, полиоксиэтилен-(40)-стеарат, полисорбат20, полисорбат-40, полисорбат-60, полисорбат-80, пропиленгликоль-лаурат, лаурилсульфат натрия, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат и тилоксапол. Особо предпочтительным смачивателем является полисорбат-80.
Чрезмерное количество или несоответствующий выбор смачивателя, например, поверхностноактивного вещества, может оказаться нежелательным по различным причинам. Высокая концентрация свободного поверхностно-активного вещества может привести к образованию флокулированных частиц лекарственного вещества, оседающих быстрее дефлокулированных частиц. Высокая концентрация свободного поверхностно-активного вещества может привести также к образованию растворенного и/или солюбилизированного лекарственного вещества, которое может быть более склонным к химическому разложению по сравнению с тем же лекарственным веществом в мелкодисперсной форме и ухудшить вкус лекарственного препарата. Поэтому в особо предпочтительном варианте осуществления изобретения один или несколько смачивателей присутствуют в суммарном количестве, достаточном для упрощения суспендирования частиц лекарственного вещества, но практически не обеспечивающем солюбилизацию и растворение лекарственного вещества.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения один или несколько смачивателей присутствуют в суммарном и относительных количествах, достаточных для суспендирования в мелкодисперсной форме, по меньшей мере приблизительно 75% лекарственного вещества, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 85%, еще более предпочтительно всего лекарственного вещества, однако, в суммарном и относительных количествах, меньших, чем те, которые вызывают солюбилизацию и/или растворение приблизительно 25% или более, предпочтительно приблизительно 10% или более, еще более предпочтительно любой части количества лекарственного вещества, присутствующего в композиции.
Слишком большое количество поверхностно-активного вещества может способствовать также удерживанию захваченного воздуха в объеме, суспензионной композиции в соответствии с настоящим изобретением. Как правило, при гомогенизации суспензии в процессе ее приготовления она захватывает воздух. Независимо от теоретических соображений, считается, что поверхностно-активные вещества и другие смачиватели стабилизируют воздушные пузырьки, по меньшей мере частично, вследствие понижения поверхностного натяжения на поверхности пузырьков. Таким образом, считается, что в суспензии с меньшей концентрацией свободного поверхностно-активного вещества воздушные пузырьки менее устойчивы, чем в суспензии, содержащей относительно большое количество свободного поверхностноактивного вещества и, следовательно, обеспечивает повышенную равномерность дозы при дозировании по объему.
Как правило, упомянутые один или несколько смачивателей составляют в сумме от приблизительно 0,01 до приблизительно 2%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,5% и более предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75% суммарной массы композиции.
Тиксотропный загуститель.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат один или несколько тиксотропных загустителей. Пригодными для этой цели тиксотропными загустителями являются природные или синтетические полимеры, которые, будучи введены в водную среду, сообщают последней тиксотропные свойства. Предпочтительными тиксотропными загустителями являются целлюлозные полимеры, например, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, Ау1ее1 фирмы РМС Согр.), поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п. Более предпочтительно в композициях в соответствии с настоящим изобретением в качестве тиксотропных загустителей применяют полисахаридные камеди. Неограничительными примерами пригодных для этой цели полисахаридных камедей являются ксантановая, гуаровая, акациевая и трагакантовая камеди.
Тиксотропные загустители предпочтительно присутствуют в композициях в соответствии с настоящим изобретением в суммарном массовом соотношении от приблизительно 0,25 до приблизительно 2%, предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 2%, более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 2%. Хотя в настоящем описании для обозначения тиксотропного загустителя иногда применяется термин полисахаридная камедь, эти агенты не ограничены, полисахаридными камедями.
Неорганический суспендирующий агент.
В композициях в соответствии с настоящим изобретением можно применять любой фармацевтически приемлемый неорганический суспендирующий агент. Неограничительными иллюстративными при
- 9 007901 мерами неорганических суспендирующих агентов являются диоксид кремния, бентонит, гидратированный силикат алюминия (например, каолин) и их смеси. Особо предпочтительным неорганическим суспендирующим агентом является диоксид кремния. Хотя в настоящем описании для обозначения неорганического суспендирующего агента иногда применяется термин коллоидный диоксид кремния, неорганические суспендирующие агенты не ограничены коллоидным диоксидом кремния.
Хотя известно, что коллоидный диоксид кремния в относительно высоких концентрациях (например, от приблизительно 5 до приблизительно 15%) сообщает тиксотропные характеристики некоторым гелевым и полутвердым препаратам, нами неожиданно обнаружено, что небольшие количества (например, приблизительно 2% или менее) коллоидного диоксида кремния в сочетании с полисахаридными камедями проявляют синергический эффект, повышая тиксотропные характеристики композиций в соответствии с настоящим изобретением. Конкретно, присутствие как коллоидного диоксида кремния, так и полисахаридной камеди в композициях в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает более высокие тиксотропные характеристики по сравнению с ожидаемыми на основании суммирования тиксотропных эффектов каждого из обоих компонентов в отдельности.
Нами неожиданно обнаружено также, что добавление небольшого количества коллоидного диоксида кремния к суспензионным композициям в соответствии с изобретением обеспечивает повышение химической устойчивости, присутствующего в последних лекарственного вещества. Независимо от конкретных теоретических соображений, в настоящее время считается, что коллоидный диоксид кремния в композициях в соответствии с настоящим изобретением адсорбирует смачиватель, что приводит к понижению концентрации свободного смачивателя по сравнению с аналогичными в других отношениях композициями, не содержащими коллоидного диоксида кремния; считается, что пониженная концентрация свободного смачивателя, в свою очередь, способствует понижению концентрации свободного лекарственного вещества и, следовательно, повышению доли лекарственного вещества, присутствующего в мелкодисперсной форме, которая менее склонна к химическому разложению, чем свободное лекарственное вещество.
Коллоидный диоксид кремния в композициях в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает также неожиданное преимущество ослабленного удерживания захваченного воздуха, и, следовательно, повышенной равномерности дозирования. Как описано выше, свободный смачиватель может стабилизировать пузырьки захваченного воздуха в объеме суспензии. Независимо от теоретических соображений, считается, что адсорбция свободного смачивателя коллоидным диоксидом кремния, присутствующим в композициях в соответствии с настоящим изобретением, приводит к понижению концентрации свободного смачивателя и, следовательно, к пониженной устойчивости захваченных пузырьков воздуха.
В композициях в соответствии с настоящим изобретением можно использовать любой фармацевтически приемлемый источник коллоидного диоксида кремния. Неограничительными синонимами и примерами пригодных для этой цели коллоидных диоксидов кремния являются ЛетокИ™ фирмы Бедикка, СаЬ-0-δίΙ™ фирмы СаЬо! Согр., сублимированный диоксид кремния, легкая безводная кремневая кислота, кремневый ангидрид, диоксид кремния аэрозольный, коллоидный диоксид кремния и т.д.
В варианте осуществления изобретения, который в настоящее время является предпочтительным, упомянутый коллоидный диоксид кремния имеет удельную поверхность от приблизительно 50 до приблизительно 400 м2/г, более предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 400 м2/г и еще более предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 400 м2/г. Предпочтительные типы коллоидного диоксида кремния также имеют средневзвешенный диаметр частиц от приблизительно 7 до приблизительно 40 нм, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 25 нм. Особо предпочтительным коллоидным диоксидом кремния для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением является СаЬ-0-δίΙ™.
Один или несколько неорганических суспендирующих агентов присутствуют в композициях в соответствии с настоящим изобретением в суммарном массовом соотношении от приблизительно 0,01 до приблизительно 3,0%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0%, более предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 1,0%.
Тиксотропные характеристики.
Положительной отличительной чертой композиций в соответствии с настоящим изобретением является то, что они практически физически устойчивы, однако, при умеренном перемешивании легко поддаются переливанию. Термин легко поддающаяся переливанию (легко переливаемая) в настоящем описании означает, что композицию легко выливать из соответствующего контейнера, например, из банки или флакона. Относительно высокий предел текучести композиций в соответствии с настоящим изобретением способствует их физической устойчивости. Термин предел текучести (называемый также максимальной вязкостью) в настоящем описании относится к мере начального сопротивления суспензии течению под напряжением.
Специалист может легко оптимизировать суммарные и относительные количества смачивателя, неорганического суспендирующего агента и тиксотропного загустителя в пределах указанных в настоящем описании диапазонов с целью обеспечения соответствующих реологических характеристик, дефлокуля
- 10 007901 ции частиц лекарственного вещества и минимальной концентрации свободного лекарственного вещества. При такой оптимизации принимаются во внимание другие релевантные факторы, например, конкретное лекарственное вещество, величина, равномерность размеров и плотность его частиц, концентрация лекарственного вещества, дополнительные компоненты, желательный срок хранения и т.п.
Для практических целей тиксотропность конкретной композиции можно определить по методике испытания I.
Испытание I.
После стояния в течение не менее 60 мин отбирают пробу испытуемой суспензии объемом 1 мл и помещают в чашку Р45 вискозиметра НААКЕ СУ 100 (снабженного шпинделем РК30-4), температуру которой во время испытания поддерживают равной 25°С.
К пробе прикладывают напряжение сдвига и увеличивают его в ступенчатом режиме для повышения скорости сдвига от 0 до 3 с-1, в течение 3 мин, а затем уменьшают в ступенчатом режиме для понижения скорости сдвига от 3 до 0 с-1 в течение следующих 3 мин. Динамическую вязкость измеряют при скорости сдвига 2 с-1, когда достигается стационарное состояние. Предел текучести рассчитывают с применением линейной регрессии по данным в пределах от 2 до 3 с-1.
Если в продолжение испытания проба имеет максимальную вязкость от приблизительно 5 до приблизительно 50 Па-с и динамическую вязкость, измеренную при скорости сдвига 2 с-1, от приблизительно 0,3 до приблизительно 20 Па-с, то композиция считается тиксотропной.
Тиксотропный загуститель и неорганический суспендирующий агент предпочтительно присутствуют в таких суммарных и относительных количествах, что при испытании композиции в соответствии с настоящим изобретением по методике испытания I композиция имеет максимальную вязкость от приблизительно 5 до приблизительно 40 Па-с, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 30 Па-с, еще более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 25 Па-с, и при скорости сдвига 2 с-1 композиция имеет динамическую вязкость от приблизительно 0,3 до приблизительно 20 Па-с, более предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 15 Па-с и еще более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 7 Па-с.
Как правило, упомянутые тиксотропный загуститель и неорганический суспендирующий агент присутствуют в массовом соотношении от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10, предпочтительно от приблизительно 5:1 до приблизительно 1:5 и более предпочтительно от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2.
Важное значение имеет тот факт, что, поскольку композиции в соответствии с настоящим изобретением практически дефлокулированы и практически физически устойчивы, взбалтывание или перемешивание перед употреблением с целью повторного диспергирования частиц лекарственного вещества или перемешивания суспензии не являются необходимыми. Умеренное взбалтывание облегчает переливание композиций в соответствии с настоящим изобретением.
Фармацевтические вспомогательные вещества.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать любые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Термин вспомогательное вещество в настоящем описании обозначает любое вещество, не являющееся само по себе лекарственным веществом, применяемое в качестве носителя для доставки лекарственного вещества в организм пациента либо добавляемое к фармацевтической композиции с целью облегчения обращения с нею, увеличения срока хранения, улучшения дезинтеграции, диспергирования, растворения, выделения лекарственного вещества или органолептических свойств, либо с целью обеспечения или упрощения формирования единичных доз композиции в виде дискретных изделий, например, капсул, пригодных для перорального употребления. Неограничительными иллюстративными примерами вспомогательных веществ являются разбавители, полимеры, вещества, вводимые с целью скрытия неприятного вкуса или запаха либо противодействия такому вкусу или запаху, вкусоароматические добавки, красители, консерванты, ароматизаторы и вещества, добавляемые с целью улучшения внешнего вида композиции.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением можно приготовлять любым соответствующим способом, не ограничиваемым способами, описанными в настоящем документе. Одним из примеров является способ, включающий смешивание целекоксиба, одного или нескольких смачивателей, полисахаридной камеди и диоксида кремния совместно с любыми желательными вспомогательными веществами с получением порошкообразной смеси и гомогенизацию этой порошкообразной смеси с водой с получением суспензии.
Полезность композиций в соответствии с настоящим изобретением.
Если композиции в соответствии с изобретением содержат слабо растворимый в воде селективный ингибитор СОХ-2, то они полезны при лечении и профилактике весьма разнообразных расстройств, опосредованных СОХ-2, в том числе (но не только) расстройств, характеризуемых воспалением, болью и/или жаром. Такие композиции полезны, в частности, в качестве противовоспалительных средств, например, при лечении артрита, причем их дополнительным преимуществом является значительно более слабые отрицательные побочные эффекты по сравнению с обычными нестероидными противовоспали
- 11 007901 тельными средствами (НСПВС), не обладающими селективностью относительно СОХ-2 по сравнению с СОХ-1. В частности, композиции в соответствии с настоящим изобретением обладают, по сравнению с композициями, содержащими обычные НСПВС, меньшей токсичностью для пищеварительного тракта и способностью к его раздражению, в том числе к изъязвлению и провоцированию кровотечений, более слабым побочным воздействием на почки, например, на ослабление функции почек, приводящее к задержке жидкости и усилению гипертензии, более слабым воздействием на время кровотечения, в том числе на ингибирование функции тромбоцитов, и, возможно, меньшей склонностью к провоцированию астматических приступов у чувствительных к аспирину больных. Таким образом, композиции в соответствии с настоящим изобретением особенно полезны в качестве альтернативы обычным НСПВС в случаях, когда такие НСПВС противопоказаны, например, для пациентов, страдающих пептическими язвами, гастритом, региональным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом или с рецидивирующими поражениями желудочно-кишечного тракта в анамнезе; желудочно-кишечными кровотечениями, расстройствами свертывания крови, в том числе анемией, например, гипопротромбинемией, гемофилией или иными нарушениями, связанными с кровотечениями; почечными заболеваниями; или для пациентов перед хирургической операцией или для пациентов, принимающих антикоагулянты.
Рассматриваемые композиции полезны при лечении разнообразных артритических расстройств, в том числе (но не только) ревматоидного артрита, спондилоартропатий, подагрического артрита, остеоартрита, системной красной волчанки и ювенильного артрита.
Такие композиции полезны при лечении астмы, бронхита, менструальных спазмов, преждевременных родов, тендинита, бурсита, аллергического неврита, цитомегаловирусной инфекции, апоптоза, в том числе апоптоза, индуцированного ВИЧ, люмбаго, заболеваний печени, в том числе гепатита, кожных заболеваний, например, псориаза, экземы, угрей, ожогов, дерматита и повреждений под действием ультрафиолетового облучения, в том числе солнечных ожогов, и послеоперационных воспалений, в том числе воспалений после офтальмологических операций, например, удаления катаракты или имплантации хрусталика.
Такие композиции полезны при лечении желудочно-кишечных расстройств, например, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона, гастрита, синдрома раздраженной толстой кишки и язвенного колита.
Такие композиции полезны при лечении воспалительных заболеваний, например, мигрени, узелкового периартериита, тироидита, апластической анемии, болезни Ходжкина, склеродомы, ревматической лихорадки, диабета типа I, заболеваний нервно-мышечных синапсов, в том числе тяжелой миастении, заболеваний белого вещества мозга, в том числе рассеянного склероза, саркоидоза, нефротического синдрома, синдрома Бехчета, полимиозита, гингивита, нефрита, гиперчувствительности, посттравматических отеков, в том числе отека мозга, ишемии миокарда и т. п.
Такие композиции полезны при лечении офтальмологических заболеваний, например, ретинита, конъюнктивита, ретинопатии, увеита, светобоязни и острых повреждений глазных тканей.
Такие композиции полезны при лечении воспаления легких, связанного, например, с вирусными инфекциями и кистозным фиброзом, и резорбции костей, связанной, например, с остеопорозом.
Такие композиции полезны при лечении некоторых расстройств центральной нервной системы, например, кортикальной деменции, в том числе болезни Альцгеймера, нейродегенерации и повреждений центральной нервной системы, связанных с инсультом, ишемией и травмами. Термин лечение в данном контексте охватывает частичное или полное ингибирование деменции, в том числе болезни Альцгеймера, сосудистой деменции, полиинфарктной деменции, пресенильной деменции, алкогольной деменции и старческой деменции.
Такие композиции полезны при лечении аллергического ринита, респираторного дистресссиндрома, синдрома эндотоксического шока и заболеваний печени.
Такие композиции полезны при лечении болей, в том числе (но не только) послеоперационных болей, зубной боли, мышечных болей и болей, возникающих при раке. Например, такие композиции полезны для снятия болей, лихорадочного состояния и воспаления при разнообразных патологических состояниях, в том числе при ревматической лихорадке, эпидемическом гриппе и других вирусных инфекциях, в том числе при простуде, поясничной и шейной боли, дисменорее, головной боли, зубной боли, растяжениях и деформациях, миозите, невралгии, синовите, артрите, в том числе при ревматоидном артрите, дегенеративном заболевании суставов (остеоартрите), подагре и анкилозирующем спондилите, бурсите, ожогах и травмах после хирургических и стоматологических операций.
Такие композиции полезны для лечения и профилактики сердечно-сосудистых расстройств, связанных с воспалительными процессами, в том числе сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца, аневризм, отторжения сосудов, артериосклероза, атеросклероза, в том числе атеросклероза сердечного трансплантата, инфаркта миокарда, эмболии, инсульта, тромбоза, в том числе венозного тромбоза, стенокардии, в том числе неустойчивой стенокардии, воспаления коронарных бляшек, воспалений бактериального происхождения, в том числе воспаления, вызванного хламидиями, воспалений вирусного происхождения и воспалений, связанных с хирургическими вмешательствами, например, с пластикой сосудов, в том числе с аорто-коронарным шунтированием, операциями по восстановлению сосудов, в том числе
- 12 007901 ангиопластикой, вставлением расширителей, эндартерэктомией или другими вмешательствами, затрагивающими артерии, вены и капилляры.
Такие композиции полезны при лечении расстройств организма пациента, связанных с ангиогенезом, например, для ингибирования опухолевого ангиогенеза. Такие композиции полезны при лечении новообразований, в том числе метастазов; офтальмологических патологических состояний, например отторжения трансплантата роговицы, окулярной неоваскуляризации, неоваскуляризации сетчатки, в том числе неоваскуляризации после повреждения или инфекции, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, ретролентальной фиброплазии и неоваскулярной глаукомы; язвенных заболеваний, например язвы желудка; патологических, но не злокачественных состояний, например гемангиом, в том числе младенческих гемангиом, ангиофибромы носоглотки и бессосудистого некроза костей; и заболеваний женской репродуктивной системы, например эндометрита.
Такие композиции полезны при профилактике и лечении доброкачественных и злокачественных опухолей и неоплазм, в том числе рака, например рака толстой и прямой кишки, рака мозга, рака костей, неоплазм, возникающих из эпителиальных клеток (эпителиальных карцином), например базальноклеточной карциномы, аденокарциномы, рака желудочно-кишечного тракта, например рака губы, рака полости рта, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака желудка, рака толстой кишки, рака печени, рака мочевого пузыря, рака. поджелудочной железы, рака яичника, рака шейки матки, рака легкого, рака молочной железы, рака кожи, например плоскоклеточного и базально-клеточного рака, рака простаты, карциномы почечного эпителия и других известных видов рака, поражающих эпителиальные клетки во всем организме. Новообразованиями, для лечения которых композиции в соответствии с настоящим изобретением рассматриваются как особо полезные, являются рак желудочно-кишечного тракта, Барретов пищевод, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак простаты, рак шейки матки, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи. Такие композиции можно применять также для лечения фиброзов, возникающих при радиотерапии. Такие композиции можно применять для лечения пациентов, страдающих аденоматозными полипами, в том числе семейным аденоматозным полипозом (ЕАР). Кроме того, такие композиции можно применять для профилактики образования полипов у пациентов группы риска по ЕЛР.
Такие композиции ингибируют индуцированное простаноидами сокращение гладких мышц путем подавления синтеза, сократительных простаноидов и, следовательно, могут быть применены при лечении дисменореи, преждевременных родов, астмы и расстройств, связанных с эозинофилами. Их можно применять также для ослабления разрежения костей, в частности, у женщин в постклимактерическом периоде (т.е. для лечения остеопороза) и для лечения глаукомы.
Предпочтительными областями применения композиций в соответствии с изобретением являются лечение ревматоидного артрита и остеоартрита, снятие болей (в частности, болей после стоматологических операций, болей после общехирургических операций, болей после ортопедических операций и при острых приступах остеоартрита), лечение болезни Альцгеймера и химиопрофилактика рака толстой кишки.
Для лечения ревматоидного артрита или остеоартрита композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять в режиме дозирования, обеспечивающем введение суточных доз целекоксиба от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 600 мг, более предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 500 мг, еще более предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 400 мг, например, приблизительно 200 мг. При введении в составе композиции в соответствии с настоящим изобретением подходящей является, как правило, суточная доза целекоксиба от приблизительно 0,7 до приблизительно 13 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 1,3 до приблизительно 8 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 6,7 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от приблизительно 2,3 до приблизительно 5,3 мг/кг массы тела, например приблизительно 2,7 мг/кг массы тела. Эту суточную дозу можно вводить в организм в схеме от одной до четырех доз в сутки, предпочтительно в схеме одной или двух доз в сутки.
Для лечения болезни Альцгеймера или рака композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять в режиме дозирования, обеспечивающем введение суточных доз целекоксиба от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг, более предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 600 мг, еще более предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 400 мг, например, приблизительно 400 мг. При введении в составе композиции в соответствии с настоящим изобретением подходящей является, как правило, суточная доза целекоксиба от приблизительно 0,7 до приблизительно 13 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 1,3 тела до приблизительно 10,7 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 2 тела до приблизительно 8 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от приблизительно 2,3 до приблизительно 5,3 мг/кг массы тела, например, приблизительно 5,3 мг/кг массы тела. Эту суточную дозу можно вводить в организм в схеме от одной до четырех доз в сутки, предпочтительно в схеме одной или двух доз в сутки.
Для снятия болей композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять в ре
- 13 007901 жиме дозирования, обеспечивающем введение суточных доз целекоксиба от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 600 мг, более предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 500 мг, еще более предпочтительно от приблизительно 175 до приблизительно 400 мг, например, приблизительно 200 мг. При введении в составе композиции в соответствии с настоящим изобретением подходящей является, как правило, суточная доза целекоксиба от приблизительно 0,7 до приблизительно 13 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 1,3 до приблизительно 8 мг/кг массы тела, более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 6,7 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от приблизительно 2,3 до приблизительно 5,3 мг/кг массы тела, например приблизительно 2,7 мг/кг массы тела. Эту суточную дозу можно вводить в организм в схеме от одной до четырех доз в сутки. Предпочтительным режимом является введение в организм в схеме одной единичной дозы 50 мг 4 раза в сутки, одной единичной дозы 100 мг или двух единичных доз по 50 мг дважды в сутки, одной единичной дозы 200 мг, двух единичных доз по 100 мг или четырех единичных доз по 50 мг один раз в сутки.
Для селективных ингибиторов СОХ-2, отличных от целекоксиба, соответствующие дозы можно подобрать согласно информации из патентных описаний, указанных выше.
Помимо полезности для лечения людей, композиции в соответствии с настоящим изобретением полезны в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных, сельскохозяйственных животных и т.п., в частности, млекопитающих. Более конкретно, композиции в соответствии с настоящим изобретением полезны для лечения опосредованных СОХ-2 расстройств у лошадей, собак и кошек.
Далее, настоящее изобретение относится к способу лечения патологического состояния или расстройства, при котором показано лечение ингибитором СОХ-2, включающему пероральное введение композиции в соответствии с изобретением в организм пациента, нуждающегося в таком лечении. Режим дозирования с целью профилактики, облегчения или излечения упомянутого патологического состояния или расстройства предпочтительно соответствует однократному или двукратному введению упомянутой композиции в течение суток, однако он может быть модифицирован с учетом разнообразных факторов. К ним относятся биологический вид, возраст, масса тела, пол, состояние упитанности и медицинское состояние пациента, природа и тяжесть упомянутого расстройства. Таким образом, реально применяемый режим дозирования может варьировать в широких пределах и поэтому отличаться от вышеприведенных предпочтительных режимов дозирования.
Лечение можно начинать в режиме дозирования, указанном выше. Лечение, как правило, продолжают по необходимости в течение периода от нескольких недель до нескольких месяцев или лет, до купирования или устранения упомянутого состояния или расстройства. Состояние пациентов, проходящих лечение, можно систематически контролировать любым известным в практике способом с целью определения эффективности лечения. Непрерывный анализ данных, получаемых при таком контроле, позволяет модифицировать режим лечения в процессе последнего для обеспечения введения в любой момент времени оптимальных эффективных доз лекарственного средства и определения длительности лечения. Таким образом, режим лечения и дозировку можно рационально модифицировать в процессе лечения так, чтобы вводить в организм минимальное количество композиции, обеспечивающее удовлетворительную эффективность, и продолжать введение лекарственного вещества лишь в течение времени, необходимого для успешного лечения патологического состояния или расстройства.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением можно применять в комплексной терапии в сочетании с опиоидами и другими аналгетиками, в том числе, помимо прочих, с наркотическими аналгетиками, антагонистами μ-рецепторов, антагонистами κ-рецепторов, ненаркотическими (т.е. не вызывающими зависимости) аналгетиками, ингибиторами поглощения моноаминов, средствами регулирования аденозина, производными каннабиноидов, антагонистами вещества Р, антагонистами рецепторов нейрокинина-1 и блокаторами натриевых каналов. Предпочтительные варианты комплексной терапии включают применение композиции в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, в которую входят ацеклофенак, ацеметацин, εацетамидокапроновая кислота, ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетанилид, ацетилсалициловая кислота (аспирин), 8-аденозилметионин, алклофенак, алфентанил, аллилпродин, алминопрофен, алоксиприн, альфапродин, бис(ацетилсалицилат)алюминия, амфенак, аминохлортеноксазин, 3-амино-4-гидроксимасляная кислота, 2-амино-4-пиколин, аминопропилон, аминопирин, амиксетрин, салицилат аммония, ампироксикам, амтолметил-гуацил, анилеридин, антипирин, антипирин-салицилат, антрафенин, апазон, бендазак, бенорилат, беноксапрофен, бензпиперилон, бензидамин, бензилморфин, бермопрофен, безитрамид, α-бисаболол, бромфенак, η-бромацетанилид, ацетат 5-бромсалициловой кислоты, бромсалигенин, буцетин, буклоксиновая кислота, буколом, буфексамак, бумадизон, бупренорфин, бутацетин, бутибуфен, бутофанол, ацетилсалицилат кальция, карбамазепин, карбифен, карпрофен, карсалам, хлорбутанол, хлортеноксазин, холинсалицилат, цинхофен, цинметацин, цирамадол, клиданак, клометацин, клонитазен, клониксин, клопирак, клов, кодеин, кодеин-метилбромид, кодеин-фосфат, кодеин-сульфат, кропропамид, кротетамид, дезоморфин, дексоксадрол, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диклофенак-натрий, дифенамизол, дифенпирамид, дифлунизал, дигидрокодеин, дигидрокодеинон-енолацетат, дигидромор
- 14 007901 фин, ацетилсалицилат дигидроксиалюминия, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил-бутират, дипипанон, дипроцетил, дипирон, дитазол, дроксикам, эморфазон, энфенаминовая кислота, эпиризол, эптазоцин, этерсалат, этензамид, этогептазин, этоксазен, этилметилтиамбутен, этилморфин, этодолак, этофенамат, этонитазен, эвгенол, фелбинак, фенбуфен, фенклозиновая кислота, фендосал, фенопрофен, фентанил, фентиазак, фепрадинол, фепразон, флоктафенин, флуфенаминовая кислота, флуноксапрофен, флуорезон, флупиртин, флупроквазон, флурбипрофен, фосфосал, гентизиновая кислота, глафенин, глюкаметацин, гликоль-салицилат, гваязулен, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, ибуфенак, ибупрофен, ибупроксам, имидазол-салицилат, индометацин, индопрофен, изофезолак, изоладол, изометадон, изониксин, изоксепак, изоксикам, кетобемидон, кетопрофен, кеторолак, плактофенетид, лефетамин, леворфанол, лофентанил, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, ацетилсалицилат лизина, ацетилсалицилат магния, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая: кислота, меперидин, мептазинол, месаламин, метазоцин, метадон-гидрохлорид, метотримепразин, метиазиновая кислота, метофолин, метопон, мофебутазон, мофезолак, моразон, морфин, морфин-гидрохлорид, морфин-сульфат, морфолин-салицилат, мирофин, набуметон, налбуфин, 1-нафтилсалицилат, напроксен, нарцеин, нефопам, никоморфин, нифеназон, нифлуминовая кислота, нимесулид, 5'-нитро-2'-пропоксиацетанилид, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, олсалазин, опиум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, папаверетум, паранилин, парсальмид, пентазоцин, перизоксал, фенацетин, фенадоксон, феназоцин, феназопиридин-гидрохлорид, феноколл, фенопиридин, фенопиразон, фенилацетилсалицилат, фенилбутазон, фенилсалицилат, фенирамидол, пикетопрофен, пиминодин, пипебузон, пиперилон, пипрофен, пиразолак, пиритрамид, пироксикам, пранопрофен, проглуметацин, прогептазин, промедол, пропацетамол, пропирам, пропоксифен, пропифеназон, проквазон, протизиновая кислота, рамифеназон, ремифентанил, метилсульфат римазолия, салацетамид, салицин, салициламид, салициламид-о-уксусная кислота, салицилсерная кислота, сальсальт, сальверин, симетрид,. салицилат натрия, суфентанил, сульфасалазин, сулиндак, супероксид-дисмутаза, супрофен, суксибузон, тальнифлумат, тенидап, теноксикам, терофенамат, тетрандрин, тиазолинобутазон, тиапрофеновая кислота, тиарамид, тилидин, тиноридин, толфенаминовая кислота, толметин, трамадол, тропесин, виминол, ксенбуцин, ксимопрофен, зальтопрофен и зомепирак (см. ТНе Мегск 1пбех, 12-е изд. (1996), Тбегареибс Са1едогу апб Вю1одюа1 ЛсДуНу 1пбех, перечни в этом разделе, озаглавленные Аналгетики, Противовоспалительные средства и Жаропонижающие средства).
Особо предпочтительные варианты комплексной терапии включают применение композиции в соответствии с настоящим изобретением в сочетании с опиоидным соединением, более конкретно, с кодеином, меперидином, морфином или их производными.
Соединение, подлежащее введению в организм пациента в сочетании с селективным ингибитором СОХ-2, может быть приготовлено в виде отдельной лекарственной формы или введено совместно с лекарственным веществом в композицию в соответствии с настоящим изобретением. Если селективный ингибитор СОХ-2 введен в совместную лекарственную форму со вторым лекарственным веществом, например, с опиоидным соединением, то упомянутое второе лекарственное вещество может быть введено в лекарственную форму с непосредственным выделением, немедленным началом выделения, пролонгированного действия или с двойным режимом выделения.
Примеры
Нижеприведенные примеры предназначены только для целей иллюстрации и не могут рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. Примеры обеспечивают лучшее понимание сущности изобретения и его преимуществ.
Пример 1.
Приготовляли шесть суспензий целекоксиба, содержащие компоненты, представленные в табл. 1. Все компоненты смешивали и суспензий гомогенизировали в течение 5 мин на лабораторном смесителеэмульгаторе (Збуегзоп ЬаЬога1огу М1хег Ети181йег).
- 15 007901
Таблица 1
Состав суспензий 81-86 целекоксиба (в процентах)
Компонент 81 82 83 84, . 85 86
Целекоксиб 2 2 2 2 2 2
Ксантановая камедь ч 0,5 - 0,5 0,5 0,5 -
Коллоидный диоксид кремния - 0,5 0,5 1,0 2,0 1,0
Полисорбат 80 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Сахароза 30 30 30 30 30 30
Лимонная кислота 1,31 1,31 1,31 1,31 1,31 1,31
Цитрат натрия 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11
Засахаренные фрукты 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Бензоат натрия 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Краситель Ρϋ&Ο красный № 40 θ’1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Вода до 100 до 100 до 100 до 100 до 100 до 100
Пример 2.
Суспензии 81-86 целекоксиба, приготовленные в примере 1, перед отбором проб выдерживали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем отбирали пробу каждой суспензии объемом 1,5 мл, и центрифугировали каждую пробу в отдельности при 15800д в течение 60 мин или при 43000д в течение 10 мин. После центрифугирования из каждой суспензии отбирали пипеткой аликвотные объемы от 0,1 до 0,5 мл надосадочной жидкости; каждый аликвотный объем в отдельности разбавляли метанолом (от 1:2 до 2:10) для осаждения ксантановой камеди. Разбавленные пробы затем центрифугировали при 15800 д в течение 15 мин. В суспензиях 81 и 83-85 путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) определяли концентрации свободного лекарственного вещества в разбавленной надосадочной жидкости, представленные в табл. 2.
Таблица 2 Концентрация свободного лекарственного вещества (в мг/мл) в суспензиях 81 и 83-85 целекоксиба
Суспензия целекоксиба Концентрация свободного лекарственного вещества
81 0,311
83 0,187
84 0,009
85 0,010
Как видно из табл. 2, в суспензиях целекоксиба, содержащих коллоидный диоксид кремния (83-85), концентрации свободного лекарственного вещества понижены по сравнению с суспензией 81 целекоксиба, не содержащей коллоидного диоксида кремния. Эти данные означают, что в суспензиях целекоксиба, содержащих коллоидный диоксид кремния, лекарственное вещество менее подвержено химическому разложению, чем в суспензиях, не содержащих коллоидного диоксида кремния.
Пример 3.
С целью оценки влияния коллоидного диоксида кремния на оседание и физическую устойчивость аликвотные пробы суспензий 81-83 целекоксиба объемом 10 мл по отдельности центрифугировали при трех различных скоростях вращения. В процессе центрифугирования определяли объемы осадка в определенные моменты времени (фиг. 1-3). Как видно из фиг. 1, после 5, 15 и 30 мин центрифугирования при 1500 об./мин в суспензии 82 целекоксиба (содержащей коллоидный диоксид кремния, но не содержащей ксантановой камеди) образовался осадок объемом 0,0375 мл, тогда как в сосудах с суспензией 81 целекоксиба (содержащей ксантановую камедь, но не содержащей коллоидного диоксида кремния) и суспензией 83 целекоксиба (содержащей как ксантановую камедь, так и коллоидный диоксид кремния) осадок не обнаруживался.
Как видно из фиг. 2, после центрифугирования при 2500 об./мин в течение 30, 60 и 90 мин объем осадка в суспензии 81 целекоксиба был больше, чем в суспензии 83 целекоксиба. Кроме того, как показано на фиг. 3, после центрифугирования при 3000 об./мин в течение 5, 10 и 20 мин объем осадка в суспензии 81 целекоксиба был больше, чем в суспензии 83 целекоксиба при тех же условиях.
Эти данные показывают, что присутствие как ксантановой камеди, так и коллоидного диоксида кремния значительно повышает сопротивление оседанию суспензии целекоксиба по сравнению с суспен
- 16 007901 зиями, содержащими отдельно либо ксантановую камедь, либо коллоидный диоксид кремния. Это противоседиментационное действие указывает на повышение физической устойчивости суспензии целекоксиба.
Пример 4.
По вышеописанной методике испытания определяли реологические характеристики суспензий 8184 и 86 целекоксиба. Полученные значения динамической вязкости, измеренной при скорости сдвига 2 с-1, и значения предела текучести представлены в табл. 3.
Таблица 3
Реология суспензий 81-84 и 86 целекоксиба
Как видно из табл. 3, присутствие как ксантановой камеди, так и коллоидного диоксида кремния (суспензии 83 и 84 целекоксиба) оказывает синергическое действие на предел текучести по сравнению с суспензиями целекоксиба, содержащими коллоидный диоксид кремния, но не содержащими ксантановой камеди (82 и 86) и с суспензией, содержащей ксантановую камедь, но не содержащей коллоидного диоксида кремния (81). Это повышение предела текучести указывает на относительно высокое сопротивление течению при малых напряжениях, например, при напряжениях силы тяжести, воздействующих на оседание частиц. Несмотря на высокие значения предела текучести, свойственные суспензиям 83 и 84 целекоксиба, значения их динамической вязкости, измеренной при скорости сдвига 2 с-1, еще относительно низки, что указывает на хорошую текучесть этих суспензий после достижения предела текучести. Эти данные свидетельствуют, что суспензии 83 и 84 целекоксиба являются густыми в состоянии покоя, но текучими при умеренном перемешивании. Эта повышенная густота, в конечном счете, обуславливает повышенную физическую устойчивость.
Пример 5.
Приготовляли пять суспензий целекоксиба (87-811), содержащих компоненты, представленные в табл. 4. Все компоненты смешивали, и суспензии гомогенизировали в течение 5 мин на лабораторном смесителе-эмульгаторе (8йуег8оп ЬаЬога1огу М1хег ЕшиЫйег).
Таблица 4
Состав суспензий 87-811 целекоксиба (в процентах)
„ Компонент 87 88 89 810 811
Целекоксиб 2 2 2 2 2
Ксантановая камедь 0,5 0,1 од 0,2 0,5
Коллоидный диоксид кремния 0,5 0,5 - 0,5 0,5
Полисорбат 80 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Сахароза 38,25 30 30 30 30
Лимонная кислота 1,31 1,31 1,31 1,31 1,31
Цитрат натрия 1,11 1,11 1,11 1,11 1,11
Засахаренные фрукты 0,05 0,1 0,1 0,1 0,1
Бензоат натрия 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Краситель Εϋ&Ο красный № 40 0,015 0,015 0,015 0,015 0,015
70% раствор сорбита 45 - - - -
Вода до 100 до 100 до 100 до 100 до 100
Пример 6.
По вышеописанной методике испытания I определяли реологические характеристики суспензий 87811 целекоксиба. Полученные значения динамической вязкости, измеренной при скорости сдвига 2 с-1, и значения предела текучести представлены в табл. 5.
- 17 007901
Таблица 5 Реология суспензий 87-811 целекоксиба
Суспензия целекоксиба Динамическая вязкость (Па с) (при скорости сдвига 2 с1) Предел текучести (Па)
87 22,04 19
88 0,612 0,75
89 0,184 0,19
810 0,855 1,2
811 3,566 5,9
Как видно из табл. 5, присутствие очень малых количеств ксантановой камеди (0,2% или менее) в суспензиях 88, 89 и 810 целекоксиба даже в присутствии коллоидного диоксида кремния (суспензии 88 и 810) недостаточно для сообщения этим суспензиям соответствующей физической устойчивости и тиксотропных характеристик. Напротив, ксантановая камедь в количестве 0,5% сообщает соответствующие реологические характеристики суспензии 811 целекоксиба. Результаты исследования суспензии 87 целекоксиба свидетельствуют, что высокие концентрации сахара в композициях в соответствии с изобретением значительно повышают как предел текучести, так и динамическую вязкость, так что суспензия не становится легко переливаемой даже после умеренного перемешивания.
Все источники, на которые в данном описании имеются ссылки, включаются этими ссылками в описание. Обсуждение источников, приведенное в описании, предназначено лишь для резюмирования утверждений, сделанных их авторами, при этом не предполагается, что любой источник представляет известное решение, касающееся патентоспособности. Заявители сохраняют за собой право на оспаривание правильности и релевантности цитированных источников.

Claims (14)

1. Физически устойчивая тиксотропная пригодная для перорального употребления фармацевтическая композиция, содержащая лекарственное вещество, имеющее растворимость в воде, определенную при 37°С, не выше чем 10 мг/мл, и жидкий носитель на водной основе, содержащий (а) фармацевтически приемлемый смачиватель, (Ь) фармацевтически приемлемый тиксотропный загуститель, присутствующий в тиксотропном количестве по меньшей мере 0,25%, и (с) фармацевтически приемлемый неорганический суспендирующий агент, причем упомянутым лекарственным веществом является лекарственное вещество, селективно ингибирующее циклооксигеназу-2, представляющее собой соединение формулы где К3 - метил или аминогруппа, К4 - водород или С1-С4-алкил или -алкоксигруппа, X - N или СК5, где К5 - водород или галоид, а Υ и Ζ независимо друг от друга - атомы углерода или азота, определяющие прилежащие атомы 5-6-членного цикла, незамещенного или замещенного в одном или нескольких положениях оксогруппами, галоидами, метальными или галоидметильными группами, где упомянутый 5-6членный цикл выбран из группы, в которую входят циклопентеноновый, фураноновый, метилпиразольный, изоксазольный и пиридиновый циклы, замещенные не более чем в одном положении.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что от 50 до 100% упомянутого лекарственного вещества суспендировано в форме мелких частиц в упомянутом носителе, образуя суспензию, которая является практически дефлокулированной.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутое лекарственное вещество, селективно ингибирующее циклооксигеназу-2, выбрано из группы, в которую входят целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1он и (8)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый смачиватель выбран из группы, в которую входят четвертичные аммониевые соединения, диоктилсульфосукцинат натрия, алкилфениловые простые эфиры полиоксиэтиленов, полоксамеры, глицериды и масла на основе полиоксиэтиленжирных кислот, простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, жирные кислоты и их соли, глицериловые сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры сорбита, тилоксапол и их смеси.
- 18 007901
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутым тиксотропным загустителем является целлюлозный полимер, выбранный из группы, в которую входят метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза, или полисахаридная камедь, выбранная из группы, в которую входят ксантановая, гуаровая, акациевая и трагакантовая камеди.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутый неорганический суспендирующий агент выбран из группы, в которую входят коллоидный диоксид кремния, бентонит и каолин.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что упомянутое лекарственное вещество присутствует в количестве от 0,01 до 15% от общей массы композиции, смачиватель присутствует в количестве от 0,01 до 2 мас.%, тиксотропный загуститель присутствует в количестве от 0,25 до 2 мас.% и неорганический суспендирующий агент присутствует в количестве от 0,01 до 3 мас.%.
8. Способ повышения физической устойчивости водной тиксотропной фармацевтической композиции лекарственного вещества, имеющего растворимость в воде, определенную при 37°С, не выше чем 10 мг/мл, включающий образование смеси упомянутой композиции с фармацевтически приемлемым тиксотропным загустителем в тиксотропном количестве по меньшей мере 0,25%, фармацевтически приемлемым неорганическим суспендирующим агентом в количествах, действующих синергически на повышение физической устойчивости композиции, и смачивателем, причем упомянутым лекарственным веществом является лекарственное вещество, селективно ингибирующее циклооксигеназу-2, представляющее собой соединение формулы водород или галоид, а Υ и Ζ независимо друг от друга - атомы углерода или азота, определяющие прилежащие атомы 5-6-членного цикла, незамещенного или замещенного в одном или нескольких положениях оксогруппами, галоидами, метильными или галоидметильными группами, где упомянутый 5-6членный цикл выбран из группы, в которую входят циклопентеноновый, фураноновый, метилпиразольный, изоксазольный и пиридиновый циклы, замещенные не более чем в одном положении.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что от 50 до 100% упомянутого лекарственного вещества суспендировано в упомянутой смеси в форме мелких частиц, образуя суспензию, которая является практически дефлокулированной.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что упомянутое лекарственное вещество, селективно ингибирующее циклооксигеназу-2, выбрано из группы, в которую входят целекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-он и (8)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что упомянутый смачиватель выбран из группы, в которую входят четвертичные аммониевые соединения, диоктилсульфосукцинат натрия, алкилфениловые простые эфиры полиоксиэтиленов, полоксамеры, глицериды и масла на основе полиоксиэтиленжирных кислот, простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, жирные кислоты и их соли, глицериловые сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры сорбита, тилоксапол и их смеси.
12. Способ по п.8, отличающийся тем, что упомянутым тиксотропным загустителем является поливинилпирролидон, или целлюлозный полимер, выбранный из группы, в которую входят метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и гидроксипропилметил целлюлоза, или полисахаридная камедь, выбранная из группы, в которую входят ксантановая, гуаровая, акациевая и трагакантовая камеди.
13. Способ по п.8, отличающийся тем, что упомянутый неорганический суспендирующий агент выбран из группы, в которую входят коллоидный диоксид кремния, бентонит и каолин.
14. Способ по п.8, отличающийся тем, что упомянутое лекарственное вещество присутствует в количестве от 0,01 до 15% от общей массы композиции, смачиватель присутствует в количестве от 0,01 до 2 мас.%, тиксотропный загуститель присутствует в количестве от 0,25 до 2 мас.% и неорганический суспендирующий агент присутствует в количестве от 0,01 до 3 мас.%.
EA200400148A 2001-08-06 2002-08-05 Стабилизированная суспензионная лекарственная форма для перорального применения EA007901B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31037201P 2001-08-06 2001-08-06
PCT/US2002/024746 WO2003013473A1 (en) 2001-08-06 2002-08-05 Stabilized oral suspension formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400148A1 EA200400148A1 (ru) 2004-08-26
EA007901B1 true EA007901B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=23202195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400148A EA007901B1 (ru) 2001-08-06 2002-08-05 Стабилизированная суспензионная лекарственная форма для перорального применения

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20030108575A1 (ru)
EP (1) EP1414409B1 (ru)
JP (1) JP2005500363A (ru)
KR (1) KR20040025740A (ru)
CN (1) CN1287768C (ru)
AP (1) AP1817A (ru)
AT (1) ATE353627T1 (ru)
BR (1) BR0211736A (ru)
CA (1) CA2454173A1 (ru)
CO (1) CO5560559A2 (ru)
CY (1) CY1106548T1 (ru)
DE (1) DE60218175T2 (ru)
DK (1) DK1414409T3 (ru)
EA (1) EA007901B1 (ru)
EC (1) ECSP044974A (ru)
ES (1) ES2280560T3 (ru)
GE (1) GEP20074027B (ru)
HK (1) HK1069542A1 (ru)
HR (1) HRP20040118A2 (ru)
IL (1) IL159551A0 (ru)
IS (1) IS7126A (ru)
MA (1) MA27054A1 (ru)
MX (1) MXPA04001109A (ru)
MY (1) MY135119A (ru)
NZ (1) NZ530844A (ru)
OA (1) OA12646A (ru)
PL (1) PL366382A1 (ru)
PT (1) PT1414409E (ru)
SI (1) SI1414409T1 (ru)
TN (1) TNSN04023A1 (ru)
UA (1) UA80682C2 (ru)
WO (1) WO2003013473A1 (ru)
YU (1) YU7404A (ru)
ZA (1) ZA200400639B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2625755C2 (ru) * 2011-01-18 2017-07-18 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20050036956A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-17 Lin Fei Non-aqueous liquid tooth whitening composition
TR200301552A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları.
US20050266031A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
US8653145B2 (en) * 2005-09-22 2014-02-18 Eaton Scientific Systems, Ltd. Method for alleviating climacteric symptoms
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
DK2018153T3 (da) 2006-04-26 2012-07-23 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Flydende orale sammensætninger
CN100434072C (zh) * 2006-06-19 2008-11-19 西安交通大学 具有抗炎性作用及改善血液流变性和抑制血栓形成的药物
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
WO2009133431A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Wockhardt Research Centre Oral liquid compositions of rhein or diacerein
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
WO2011107855A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release oral liquid suspension dosage form
PL2544532T3 (pl) 2010-03-12 2017-08-31 Monsanto Technology Llc Agrochemiczne kompozycje żelowe
DK2575784T3 (en) * 2010-06-02 2018-10-15 Astellas Deutschland Gmbh ORAL DOSAGE FORMS OF BENDAMUSTIN
EP2462922A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-13 Bioprojet New form of administration of enkephalinase inhibitor
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
JP2018516279A (ja) * 2015-05-29 2018-06-21 コーダドース・インコーポレーテッド 経口投与用のセレコキシブの液状配合物
US11083780B2 (en) 2015-07-20 2021-08-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Shear-thinning compositions as an intravascular embolic agent
CN105902409B (zh) * 2016-05-13 2019-03-05 广东龙湖科技股份有限公司 一种温和且具有触变性的牙膏
CN109843331A (zh) * 2016-10-19 2019-06-04 萨恩帕斯药物有限公司 Dmpc、dmpg、dmpc/dmpg、lysopg和lysopc针对引起离子通道病的药物的保护作用
WO2019070818A2 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 Panacea Biomatx, Inc. SUSPENSION OF ENCAPSULATED PHARMACEUTICAL PRODUCTS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
CN112402376A (zh) * 2019-08-22 2021-02-26 上海上药信谊药厂有限公司 一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂及其制备方法
CN117883379A (zh) * 2021-02-12 2024-04-16 浙江贝灵生物医药有限公司 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用
WO2022185338A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Alkem Laboratories Limited Stable oral suspension of celecoxib and method of preparation thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257288A1 (en) * 1986-08-19 1988-03-02 Oratech Pharmaceutical Development Corporation Stabilized liquid analgesic compositions
WO1991008734A1 (en) * 1989-06-13 1991-06-27 Abbott Laboratories Anhydrous oil-based liquid suspension for delivering a medicament
WO1993020798A1 (en) * 1989-09-01 1993-10-28 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
WO2000032189A1 (en) * 1998-11-30 2000-06-08 G. D. Searle & Co. Celecoxib compositions
WO2001030342A1 (en) * 1999-10-20 2001-05-03 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Flavones as inducible nitric oxide synthase inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors and potassium channel activators
WO2002005799A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616458A (en) * 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) * 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) * 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) * 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
CA2276945C (en) * 1993-11-30 2006-08-01 G.D. Searle & Co. Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
AU2424895A (en) * 1994-05-04 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) * 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP1125932A3 (en) * 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) * 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) * 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
ES2139959T3 (es) * 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CA2211320C (en) * 1995-01-31 2007-03-20 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
CN1174970C (zh) * 1995-05-25 2004-11-10 G·D·瑟尔公司 3-卤代烷基-1h-吡唑的制备方法
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
NZ327044A (en) * 1996-01-11 2000-01-28 Smithkline Beecham Corp Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) * 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
DE69739003D1 (de) * 1996-04-12 2008-10-30 Searle Llc Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) * 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) * 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) * 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) * 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5972950A (en) * 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) * 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) * 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ATE250576T1 (de) * 1996-12-10 2003-10-15 Searle & Co Substituierte pyrrolylverbindungen zur behandlung von entzündungen
US5973191A (en) * 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PT1071745E (pt) * 1998-04-24 2004-11-30 Merck & Co Inc Processo para sintetizar inibidores cox-2
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
CA2406226A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Pharmacia Corporation Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2
GB0617119D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Renovo Ltd Method of prognosis

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257288A1 (en) * 1986-08-19 1988-03-02 Oratech Pharmaceutical Development Corporation Stabilized liquid analgesic compositions
WO1991008734A1 (en) * 1989-06-13 1991-06-27 Abbott Laboratories Anhydrous oil-based liquid suspension for delivering a medicament
WO1993020798A1 (en) * 1989-09-01 1993-10-28 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
WO2000032189A1 (en) * 1998-11-30 2000-06-08 G. D. Searle & Co. Celecoxib compositions
WO2001030342A1 (en) * 1999-10-20 2001-05-03 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Flavones as inducible nitric oxide synthase inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors and potassium channel activators
WO2002005799A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2625755C2 (ru) * 2011-01-18 2017-07-18 Сэндзю Фармасьютикал Ко., Лтд. Жидкая композиция с бромфенаком на водной основе, обладающая консервирующей эффективностью

Also Published As

Publication number Publication date
CN1287768C (zh) 2006-12-06
ATE353627T1 (de) 2007-03-15
JP2005500363A (ja) 2005-01-06
GEP20074027B (en) 2007-02-12
PT1414409E (pt) 2007-03-30
EA200400148A1 (ru) 2004-08-26
HK1069542A1 (en) 2005-05-27
CN1549704A (zh) 2004-11-24
AP1817A (en) 2008-01-07
DK1414409T3 (da) 2007-06-11
YU7404A (sh) 2006-08-17
HRP20040118A2 (en) 2004-06-30
MY135119A (en) 2008-02-29
MXPA04001109A (es) 2005-02-17
US20090081309A1 (en) 2009-03-26
CY1106548T1 (el) 2012-01-25
OA12646A (en) 2006-06-16
IL159551A0 (en) 2004-06-01
US20030108575A1 (en) 2003-06-12
CA2454173A1 (en) 2003-02-20
WO2003013473A1 (en) 2003-02-20
CO5560559A2 (es) 2005-09-30
KR20040025740A (ko) 2004-03-25
AP2004002969A0 (en) 2004-03-31
SI1414409T1 (sl) 2007-06-30
NZ530844A (en) 2005-11-25
EP1414409A1 (en) 2004-05-06
TNSN04023A1 (fr) 2006-06-01
DE60218175T2 (de) 2007-11-22
EP1414409B1 (en) 2007-02-14
ES2280560T3 (es) 2007-09-16
BR0211736A (pt) 2004-09-28
DE60218175D1 (de) 2007-03-29
MA27054A1 (fr) 2004-12-20
UA80682C2 (en) 2007-10-25
PL366382A1 (en) 2005-01-24
IS7126A (is) 2004-01-26
ZA200400639B (en) 2005-04-08
ECSP044974A (es) 2004-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007901B1 (ru) Стабилизированная суспензионная лекарственная форма для перорального применения
RU2299061C2 (ru) Способ получения самостоятельно мелко эмульгирующейся фармацевтической композиции
ES2236007T3 (es) Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
EA006383B1 (ru) Фармацевтическая композиция, имеющая сниженную тенденцию кристаллизации лекарственного ингредиента
US6579895B2 (en) Use of a celecoxib composition for fast pain relief
EA006677B1 (ru) Доставляемая перорально фармацевтическая композиция, включающая активное соединение, содержащее аминосульфонильную группу (ингибитор cox-2), полиэтиленгликоль и улавливающий свободные радикалы антиоксидант
EA008103B1 (ru) Доставляемая перорально фармацевтическая композиция, включающая препарат с низкой растворимостью в воде (ингибитор сох-2), растворитель, жирную кислоту и органический амин
AU2001265013A1 (en) Use of a celecoxib composition for fast pain relief
JP2004500427A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の即効性製剤
NO321401B1 (no) Farmasoytisk sammensetning for oral administrering og fremgangsmate for fremstilling derav
US20060052432A1 (en) Pharmaceutical compositions with improved dissolution
EP2339328A2 (en) Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
AU2002322997A1 (en) Stabilized oral suspension formulation
ZA200307576B (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising an active compound having an aminosulfonyl group (Cox-2 inhibitor), a polyethylene glycol and a free-radical scavenging antioxidant.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU