HRP20040118A2 - Stabilized oral suspension formulation - Google Patents

Stabilized oral suspension formulation Download PDF

Info

Publication number
HRP20040118A2
HRP20040118A2 HR20040118A HRP20040118A HRP20040118A2 HR P20040118 A2 HRP20040118 A2 HR P20040118A2 HR 20040118 A HR20040118 A HR 20040118A HR P20040118 A HRP20040118 A HR P20040118A HR P20040118 A2 HRP20040118 A2 HR P20040118A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
drug
mixture
polyoxyethylene
weight
amount
Prior art date
Application number
HR20040118A
Other languages
English (en)
Inventor
Guang Wei Lu
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of HRP20040118A2 publication Critical patent/HRP20040118A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Description

Područje izuma
Predstavljeni izum se odnosi na oralnim putem dostavljive farmaceutske smjese, koje uključuju lijek sa niskom topljivošću u vodi, zatim na metode liječenja koje uključuju oralnu primjenu takvih smjesa kod subjekta kojemu je to potrebno, i upotrebu takvih smjesa u proizvodnji medikamenata.
Pozadina izuma
Tekući dozirni oblici, npr. otopine, suspenzije, eliksiri i sirupi, postali su važni načini kojima se lijekovi dostavljaju subjektima. Poznato je da takvi dozirni oblici osiguravaju laku primjenu kod nekih pacijenata koji imaju teškoća pri gutanju čvrstih dozirnih oblika i povećavaju pristanak unutar nekih populacija pacijenata tako što poboljšavaju okus i/ili teksturu lijeka koji se primjenjuje. Dalja prednost tekućih dozirnih oblika je ta sto je odmjeravanje doza kontinuirano varijabilno i tako osigurava beskonačnu dozirnu fleksibilnost. Koristi od lakog gutanja i dozirne fleksibilnosti su osobita prednost kod male djece, djece i starijih osoba.
U nekim slučajevima, pogodni tekući dozirni oblici mogu biti suspenzije. Na primjer, neki lijekovi su kemijski nestabilni u otopini ali su stabilni kada su suspendirani. Uz to, neki lijekovi, kada su u otopini, imaju neugodan okus, ali su ukusni kada se primjene kao neotopljene čestice.
Nažalost, mnogi korisni lijekovi su hidrofobni, imaju nisku topljivost u vodenoj sredini i stoga se teško oblikuju kao suspenzije u vodenom nosaču. Specifično, zbog ovih osobina, često su potrebna sredstva za vlaženje kako bi se olakšalo suspendiranje hidrofobnih čestica lijeka u vodenoj sredini. Poznato je da površinski aktivna sredstva za vlaženje (/.e. surfaktanti), npr. natrijlauril sulfat, povećavaju suspenztbilnost hidrofobnih lijekova u vodenoj sredini, barem djelomično, reducirajući površinsku napetost između čestica lijeka i suspenzijskog nosača, dopuštajući tako penetraciju suspenzijskog nosača u agregate lijeka i/ili pore čestica lijeka. Međutim, pored pogodnih efekata na suspendiranje lijeka, upotreba surfaktanata u suspenzijama vodi često i do neželjenog otapanja i/ili rastapanje slobodnog lijeka. Kako je otopljeni i/ili rastopljeni lijek osjetljiv na kemijsku degradaciju i/ili interakciju sa drugim sastojcima, suspenzije koje sadrže slobodni lijek mogu biti kemijski nestabilne.
Druga neželjena posljedica upotrebe relativno visokih količina surfaktanta za olakšanje suspendiranje niskosolubilnih lijekova je ta da kako surfaktanti stabiliziraju mjehuriće zraka, zrak koji je ušao tijekom homogenizacije ili miješanja takvih suspenzija teži da u njima ostane zarobljen. Kako ovaj zarobljeni zrak varira u zavisnosti od sile agitacije (miješanja), trajanja agitacije i vremena od okončanja agitacije, volumen suspenzije se neizbježno mijenja tako da volumetrijska ekstrakcija uniformnih doza tijekom vremena postane teška ili nemoguća.
Ukoliko se lijek sa niskom topljivošću u vodi primjenjuje kao suspenzija, poželjno je da suspenzija pokazuje nisku sedimentaciju kako bi se osigurala pogodna dozna uniformnost. U suprotnom, kada dolazi do brze sedimentacije, kao u slučaju nestrukturiranog nosača, suspenzija se mora promućkati svaki put prije primjene kako bi se postigla dozna uniformnost. Kada su drugi faktori jednaki (e.g. veličina čestica lijeka, uniformnost i gustoća), sa porastom viskoziteta nekog nosača suspenzije, smanjuje se brzina sedimentacije čestica lijeka. Zbog toga je poželjno da suspenzija bude pogodno viskozna kako bi se inhibirala ili usporila sedimentacija čestica lijeka. Međutim, dok takva povećana viskoznost poboljšava fizičku stabilnost, ona može uzrokovati da izlijevanje ili primjena suspenzije budu otežani. Mnoge suspenzije poznate u struci nisu adekvatno riješile ovaj raskorak između pogodne fizičke stabilnosti i odgovarajuće sposobnosti izlijevanja.
U.S. Patent No. 5,112,604, Beauriine, otkriva formulaciju oralne suspenzije sposobnu da osigura doznu uniformnost za period od oko 90 dana. Međutim, tu, nisu objavljene informacije vezane za reologiju ili sposobnost izlijevanja.
Deflokulirane suspenzije su također poželjne u mnogim slučajevima. U strukturiranom nosaču, veće čestice se općenito brže talože nego manje čestice. Zato je, s obzirom na malu brzinu sedimentacije, poželjna deflokulirana suspenzija u kojoj čestice lijeka postoje kao zasebni entiteti (nasuprot rastresitim agregatima ili flokulama). Dalja prednost deflokuliranih suspenzija je što ne zahtijevaju dodatna flokulirajuća sredstva. Uobičajena flokulirajuća sredstva kao što su elektroliti (e.g. magnezij- aluminij silikat ili aluminij-klorid), mogu dovesti do kataliziranja kemijskih reakcija i posljedične degradacije lijeka ili drugih sastojaka. Zato je, s obzirom na reduciranu brzinu sedimentacije i kemijsku stabilnost, deflokulirana suspenzija poželjnija od flokulirane suspenzije.
Prema tome, u struci postoji potreba za formulacijama suspenzija lijekova sa niskom topljivošću u vodi, suspenzija koje su kemijski i fizički stabilne i imaju odgovarajuće reološke osobine za izlijevanje i primjenu.
Ilustrativna klasa lijekova za kojima je ova potreba očigledna je klasa selektivnih ciklooksigenaza-2 (COX-2) inhibitornih lijekova sa niskom topljivošću u vodi. Za brojne spojeve je zapaženo da imaju terapijski i/ili profilaktički koristan selektivan inhibrtorni efekt na cikookskjenazu-2 (COX-2), i otkriveno je da su korisni za liječenje ili prevenciju specifičnih poremećaja posredovanih COX-2 ili takvih poremećaja općenito. Među timspojevima nalazi se veliki broj supstituiranih pirazolil-benzensulfonamida, kako su prijavili Talley et al. u U.S. Patent No. 5,760,068, uključujući na primjer spoj 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid, ovdje također označen kao celekoksib (1), i spoj 4-[5-(3-fluoro-4-metoksrfenil)-3-difluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid, ovdje također označen kao derakoksib (II).
[image]
Drugi spojevi za koje je zapaženo da imaju terapijski i/ili profilaktički koristan selektivni COX-2 inhibitomi efekt su supstituirani izoksazolil-benzensulfonamidi, kako su prijavili Talley et al, u U.S. Patent No. 5,633,272, uključujući spoj 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensutfonamid, ovdje označen i kao valdekoksib (III).
[image]
Drugi spojevi za koje je zapaženo da imaju terapijski i/ili profilaktički koristan selektivni COX-2 inhibftorni efekt su supstituirani (metilsulfonil)fenil-furanoni, kako su prijavili Duchamne et al. u U.S. Patent No. 5,474,995, uključujući spoj 3-fenil-4-[4-(metilsulfoni[)fenil]-5H-furan-2-on, ovdje označen i kao rofekoksib (IV).
[image]
U.S. Patent No. 5,981,576, Belley et al., otkriva dalju seriju (metilsutfonil)fenil-furanona za koje se smatra da su korisni kao selektivni COX-2 inhibitomi lijekovi, uključujući 3-(1-ciktopropHmetoksi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-on i 3-(1-ciklopropiletoksi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenilJ-5H-furan-2-on.
Dube et al. u U.S.Patent No. 5,861,419 otkrivaju supstituirane piridine za koje se smatra da su korisni kao selektivni COX-2 inhibitorni lijekovi, uključujući, npr. spoj 5-kloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridin (V), ovdje označen i kao etorikoksib.
[image]
European Patent Application No. O 863 134 otkriva spoj 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciklopenten-1-on za koji se smatra da je koristan kao selektivni COX-2 inhibitorni lijek.
U:S. Patent No. 6,034,256 otkriva seriju benzopirana za koje se smatra da su korisni kao selektivni COX-2 inhibitornni lijekovi, uključujući spoj (S)-6,8-dikloro-2(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilnu kiselinu (VI).
[image]
Otkriveni su tekući dozirni oblici koji uključuju selektivne COX-2 inhibitorne lijekove sa niskom topljivošću u vodi. Na primjer, gore citirani U.S. Patent No. 5,760,068 otkriva da se njegovi subjekti, pirazolil-benzensutfonamidi, na primjer celekoksib i derakoksib, mogu primijeniti parenteralno kao izotonične otopine u nizu otapala koja uključuju polietilen-glikol i propilen-glikol.
Gore citirani U.S. Patent No. 5,633,272 otkriva da se njegovi subjekti, izoksazolil-benzensulfonamidi, na primjer valdekoksib, mogu primijeniti parenteralno kao izotonične otopine u nizu otapala koja uključuju polietilen-glikol i propilen-glikol.
Gore citirani U.S. Patent No. 5,474,995 otkriva da se njegovi subjekti (metilsulfonil)fenil-furanoni, na primjer rofekoksib, mogu primijeniti parenteralno u izotoničnoj otopini u 1,3-butandiolu. U U.S. Patent No. 5,474,995 otkriveni su i sirupi i eliksiri za oralnu primjenu, formulirani sa propilen-glikolom kao sredstvom za zaslađivanje.
Pored toga, suspenzija čestica celekoksiba u nestrukturiranom nosaču od jabučnog soka otkrivena je u zajednički dodijeljenom PCT patent No. WO 00/32189. U njemu nisu dane informacije o kemijskoj ili fizičkoj stabilnosti takve smjese.
Kako je ovdje kasnije pokazano, liječenje COX-2 inhibrtomim lijekovima sa niskom topljivošču u vodi, indicira no je u velikom broju poremećaja i stanja posredovanih ciklooksigenazom-2. Dakle, ukoliko je moguće pripremiti oralno dostavljivu, fizički i kemijski stabilnu, a koja se i dalje lako izlijeva, vodenu suspenziju lijeka sa niskom topljivošću, na primjer selektivnog COX-2 inhibitornog lijeka, ostvarila bi se značajna prednost u liječenju mnogih stanja i poremećaja, osobito kada su poželjni dozirni oblici različitih lijekova koji se lako gutaju.
Sažetak izuma
Sada je osigurana oralno dostavljiva farmaceutska smjesa koja uključuje lijek sa niskom topljivošću u vodi i vodeni tekući nosač koji podrazumijeva: (a) farmaceutski prihvatljivo sredstvo za vlaženje, (b) farmaceutski prihvatljivo tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo, i (c) farmaceutski prihvatljivo anorgansko suspendirajuće sredstvo, gdje je bar znatan dio lijeka suspendiran u obliku čestica u nosaču tako da nastane suspenzija i gdje su sredstvo za vlaženje, zgušnjavajuće sredstvo i suspendirajuće sredstvo prisutni u takvim ukupnim i relativnim količinama da suspenzija bude tiksotropna, u biti deflokulirana i u biti fizički stabilna.
U poželjnom ostvarenju, lijek je selektivni COX-2 inhibttorni lijek sa niskom topljivošću u vodi.
Pojam "u biti fizički stabilna" koji se koristi za opis suspenzije, ovdje označava da (a) čestice lijeka ostaju suspendirane u suspenzijskom nosaču tako da se može dobiti dozna uniformnost, što se određuje, npr. u dva ili više volumetrijski istočena alikvota, tijekom stacionarnog skladištenja na sobnoj temperaturi u trajanju od najmanje 48 sati nakon što je suspenzija pripremljena, i/ili (b) suspenzija pokazuje u biti uniformnu disperziju čestica lijeka i u biti nema separacija faza tijekom stacionarnog skladištenja na sobnoj temperaturi u trajanju od najmanje 48 sati poslije pripreme.
Pojam "dozna uniformnost" ovdje znači da, dva ili vise alikvota istočena voiumethjski iz iste suspenzije, bilo da su istočeni simultano ili u različito vrijeme, sa iste ili različitih lokacija unutar suspenzije, svi sadrže u biti slične količine (i.e.. ± oko 15%) suspendiranog lijeka i u biti slične količine slobodnog lijeka. Količina lijeka u danom volumenu emulzije može se mjeriti bilo kojom pogodnom metodom, na primjer visokoefikasnom tekućinskom kromatografijom.
"Tiksotropna" suspenzija, ovdje je suspenzija čija se viskoznost u biti smanjuje kada se primjenjuje kontinuirani i/ili pojačani stres. Ova definicija uključuje suspenzije koje su drugdje definirane kao pseudoplastične ili smicanjem razrjeđujuće ("shear-thinning").
Pojam "flokuliran" ovdje se odnosi na čestice lijeka u suspenziji koje koaguliraju i/iii aglomeriraju formirajući rastresito pakirane agregate ili flokule. "Flokulirana suspenzija" ovdje označava suspenziju u kojoj bar vidljivi dio svih cestica lijeka čine flokulirano čestice lijeka. Pojam "u biti deflokulirano" ovdje označava čestice lijeka u suspenziji koje ne koaguliraju i/ili aglomeriraju formirajući flokule. "Deflokulirana suspenzija" ovdje označava suspenziju u kojoj u biti nema flokuliranog vidljivog dijela čestica lijeka.
Tipično, kako flokulirana i deflokulirana suspenzija imaju istu distribuciju veličina cestica lijeka, oblik čestica lijeka, gustoću čestica lijeka, i viskozitet nosača, cestice lijeka u deflokuliranoj suspenziji će se taložiti sporije nego čestice lijeka u flokuliranoj suspenziji. Pored toga, kada se stave u suspenzijski nosač niske viskoznosti, npr. nestrukturirani nosač, deflokulirane čestice lijeka će se općenito slegnuti da bi formirale gusto pakirani sedimentni sloj koji se neće lako dispergirati umjerenim mućkanjem, dok će se flokulirane čestice općenito slegnuti formirajući paperjasti, rastresiti sedimentni sloj koji se može umjerenim mućkanjem redispergirati.
"Strukturirani nosač" ovdje predstavlja nosač koji podrazumijeva jedno ili više suspendirajućih sredstava koja daju viskozitet i koja u biti reduciraju stopu sedimentacije dispergiranih čestica.
Predstavljenim izumom su također dane metode za terapijsku i/ili profilaktičku upotrebu smjesa predstavljenog izuma, i metoda primjene smjese izuma za pripremu lijeka koji je koristan za liječenje i/ili prevenciju oboljenja ili poremećaja posredovanih COX-2.
Nađeno je da smjese izuma na iznenađujuće efikasan način rješavaju bar neke od naprijed spomenutih teškoća. Prvo, smjese izuma su u biti fizički stabilne. Drugo, smjese izuma su tiksotropne i kao takve se lako izljevaju i primjenjuju poslije blage agitacije. Treće, barem dijetom zbog reducirane koncentracije slobodnog lijeka, smjese izuma imaju povećanu kemijsku stabilnost.
Druge osobine ovog izuma će biti dijelom očigledne, a dijelom kasnije ovdje istaknute.
Kratak opis crteža
Slika 1 pokazuje sedimentacijski volumen dobiven centrifugiranjem celekoksib suspenzija S1-S3 iz Primjera 1, na 1500 rpm, tijekom 5, 10 i 30 minuta, kako je opisano u Primjeru 3.
Slika 2 pokazuje sedimentacijski volumen dobiven centrifugiranjem celekosib suspenzija S1 i S3 iz Primjera 1, na 2500 rpm, tijekom 30, 60 i 90 minuta, kako je opisano u Primjeru 3.
Slika 3 pokazuje sedimentacijski volumen dobiven centrifugiranjem celekoksib suspenzija S1-S3 iz Primjera 1, na 3000 rpm, tijekom 5, 10 i 20 minuta, kako je opisano u Primjeru 3.
Detaljan opis izuma
Nove farmaceutske smjese prema predstavljenom izumu uključuju jednu ili više oralno dostavljivih doznih jedinica. Pojam "oralno dostavljiva" ovdje označava pogodnost za oralnu primjenu. Pojam "oralna primjena" ovdje uključuje bilo koji oblik dostave terapijskog sredstva ili njegove smjese subjektu, pri čemu se sredstvo ili smjesa stavljaju u usta subjekta, bilo da se sredstvo ili smjesa gutaju ili ne. Tako "oralna primjena" uključuje bukalnu i sublingvalnu kao i ezofagealnu primjenu. Apsorpcija sredstva se može odvijati u bilo kojem dijelu ili dijelovima gastrointestinalnog trakta uključujući usta, jednjak, želudac duodenum, jejunum, ileum i koton. Pojam "dozna jedinica" ovdje označava obrok farmaceutske smjese koja sadrži količinu terapijskog sredstva pogodnu za pojedinačnu oralnu primjenu za osiguravanje terapijskog efekta. Tipično, jedna dozna jedinica, ili mali broj (do oko 4) doznih jedinica, osiguravaju dovoljnu količinu sredstva za postizanje željenog efekta.
Lijek sa niskom topljivošću u vodi
Svaka dozna jedinica ili mali broj doznih jedinica uključuju, u terapijski i/ili profilaktički efikasnoj ukupnoj količini, lijek sa niskom topljivošću u vodi. "Lijek sa niskom topljivošću u vodi" ili "lijek koji se slabo otapa u vodi" ovdje se odnosi na bilo koji lijek ili spoj čija solubilnost u vodi, mjerena na 37°C, nije veća od oko 10 mg/ml, i poželjno nije veća od oko 1 mg/ml. Ima se u vidu da su smjese ovog izuma osobito pogodne za lijekove čija topljivost u vodi, mjerena na 37°C, nije veća od oko 0.1 mg/ml.
Topljivost u vodi za mnoge lijekove može se lako odrediti po standardnim laboratorijskim referentnim knjigama, na primjer The Merck lndex. 11th ed., 1989 (publ. Merck & Co,, Inc., Rahway, NJ); the United States Pharmacopoeia. 24th ed. (USP 24), 2000; The Extra Pharmacopoeia. 29th ed., 1989 (publ. Pharmaceutical Press, London); i Phvsicians Desk Reference. (PDR), 2001 ed. (publ. Medica! Economics Co., Montvale, NJ), od kojih je svaka pojedinačno ovdje inkorporirana putem referenci.
Na primjer, pojedinačni lijekovi sa niskom topljivošću, kako je ovdje definirano, uključuju one lijekove koji su u USP 24, pp. 2254-2298 kategorizirani kao "slabo topljivi", "jako slabo topljivi", "gotovo netopljivi" i "netopljivi"; i one lijekove koji su kategorizirani da trebaju 100 ml ili vise vode za otapanje 1 g lijeka, kako je navedeno u USP 24, pp 2299-2304.
Ilustrativno, pogodni lijekovi sa niskom topljivošću u vodi uključuju, bez ograničavanja, lijekove iz slijedećih grupa: abortifacijente, ACE inhibitore, α- i β-adrenergičke agoniste, α- i p-adrenergičke blokatore, adrenokortikalne supresore, adrenokortikotropne hormone, lijekove za odvraćanje od alkohola, inhibitore aldoza-reduktaze, antagoniste aldosterona, anabolike, analgetike (uključujući narkotičke i nenarkotičke analgetike), androgene, antagoniste receptora za angiotenzin II, anoreksike, antacide, antihelmintike, sredstva protiv akni, antialergike, sredstva protiv alopecije, antiamebike, antiandrogene, antianginalna sredstva, antiaritmike, antiarteriosklerotike, antiartritička/antireumatska sredstva (uključujući selektivne COX-2 inhibitore), antiastmatike, antibakterijska sredstva, pomoćna antibakterijska sredsta, antikolinergike, antikoagulanse, antikonvulzive, antidepresrve, antidijabetike, sredstva protiv dijareje, antidiurβtike, antidote za otrove, antidiskinetike, antiekcematike, antiemetike, antiestrogene, antifibrotike, antiflatutense, antifungalna sredstva, antiglaukαmska sredstva, antigonadotropine, sredstva protiv gihta, antihistaminike, antihiperaktive, antihiperlipoproteinemike, antihiperfosfatemike, antihipertenzive, antihipertiroidna sredstva, antihipotenzive, antihipotiroidna sredstva, antiinflamatorna sredstva, antimalarike, antimanijačna sredstva, antimethemoglobinemike, sredstva protiv migrene, antimuskarinike, antimikobakterike, antineoplastična sredstva i pomoćna sredstva, arrtineutropenike, antiosteoporotike, sredstva protiv Paget-ove bolesti, sredstva protiv parkinsonizma, antifeokromocitomska sredstva, antipneumocistična sredstva, sredstva protiv hipertrofije prostate, antiprotozoike, antipruritike, antipsorijatike, antipsihotike, antipiretike, antirikecijska sredstva, antiseptike/dezinficijense, antispazmodike, antisifilitike, antitrombocitemike, antrtrombotike, antitusike, antiulcerative, antiurolitike, antivenine, antivirusna sredstva, anksiolitike, inhibitore aromataze, astringente, antagoniste benzodiazepina, inhibitore koštane resorpcije, bradikardična sredstva, antagoniste bradikinina, bronhodilatatore, blokatore kalcijevih kanala, regulatore kalcija, inhibitore karboanhidraze, kardiotonike, antagoniste CCK, kelirajuća sredstva, kolelitolitička sredstva, koleretike, kolinergike, inhibitore kolinesteraze, reaktivatore kolinesteraze, stimulante CNS-a, kontraceptive, sredstva za zarastanje rana, dekongestante, depigmentatore, supresore dermatitis herpetiformisa, pomagače digestije, diuretike, agoniste dopaminskih receptora, antagoniste dopaminskih receptora, ektoparaziticide, emetike, inhibitore enkefalinaze, enzime, kofaktore enzima, estrogene, ekspektoranse, antagoniste fibrinogenskih receptora, βuplemente fluorida, stimulatore gastrične i pankreasne sekrecije, gastrične citoprotektante, inhibitore gastričnih protonskih pumpi, inhibitore gastrične sekrecije, gastroprokinetike, glukokortikoide, inhibitore α-glukozidaze, principe za stimuliranje gonada, inhibitore hormona rasta, oslobađajuće faktore za hormon rasta, stimulatore rasta, hematinike, hematopoetike, hemolitike, hemostatike, antagoniste heparina, induktore jetrenih enzima, hepatoprotektante, antagoniste histaminskih H2 receptora, inhibitore HIV proteaze, inhibitore HMG CoA reduktaze, imunomodulatore, imunosupresive, inzulinske senzitizere, ionoizmjenjivačke smole, keratotitike, hormone za stimuliranje laktacije, taksative/katartike, antagoniste leukotriena, agoniste LH-RH, lipotropike, inhibitore 5-lipooksigenaze, supresore lupus eritematozusa, inhibitore matriksne metaloproteinaze, mineralokortikoide, miotike, inhibitore monoaminooksidaze, mukolitike, miorelaksanse, midrijatike, antagoniste narkotika, neuroprotektive, nootropike, ovarijalne hormone, oksitocike, inhibitore pepsina, sredstva za pigmentaciju, sredstva za povećanje volumena plazme, sredstva za aktiviranje/otvaranje kalij kanala, progestogene, inhibitore prolaktina, prostaglandine, proteazne inhibitore, radio-farmaceutike, inhibitore 5α-reduktaze, respiratorne stimulanse, inhibitore reverzne transkriptaze, sedative/hipnotike, serenike, inhibitore preuzimanja serotonina-noradrenalina, agoniste serotoninskih receptora, antagoniste serotoninskih receptora, inhibitore preuzimanja serotonina, analoge somatostatina, trombolitike, antagoniste receptora za tromboksan A2, tiroidne hormone, tirotropne hormone, tokolitike, inhibitore topoizomeraze l i II, urikozurike, vazomodulatore uključujući vazodilatatore i vazokonstriktore, vazoprotektante, inhibitore ksantin-oksidaze, i njihovu kombinaciju.
Neograničavajući ilustrativni primjeri pogodnih lijekova sa niskom topljivošću u vodi uključuju acetoheksamid, acetilsalicilnu kiselinu, alklofenak, alopurinol, atropin, benztiazid, karprofen, celekoksib, klordiazepoksid, klorpromazin, klonidin, kodein, kodein-fosfat, kodein-sulfat, derakoksib, diacerein, diklofenak, diltiazem, estradiol, etodolak, etopozid, etorikoksib, fenbufen, fenklofenak, fenprofen, fentiazak, flurbiprofen, grizeofulvin, haloperidol, ibuprofen, indometacin, indoprofen, ketoprofen, lorazepam, medroksiprogesteron-acetat, megestrol, metoksalen, metilprednizon, morfin, morfin-sulfat, naproksen, nicergolin, nifedipin, niflumik, oksaprozin, oksazepam, oksrfenbutazon, paklitaksel, fenindion, fenobarbital, piroksikam, pirprofen, prednizolon, prednizon, prokain, progesteron, pirimetamin, rofekoksib, sulfadiazin, sulfamerazin, sutfizoksazol, sulindak, suprofen, temazepam, tiaprofensku kiselinu, tilomizol, tolmetik, valdekoksib, itd.
Količina lijeka inkorporiranog u dozni oblik izuma može se odabrati prema principima poznatim u farmaciji. Specifično se ima u vidu terapijski efikasna količina lijeka. Pojam "terapijski i/ili profilaktički efikasna količina" kako se ovdje koristi, odnosi se na količinu lijeka koja je dovoljna da izazove potreban ili željeni terapijski i/ili profilaktički odgovor. Poželjno, terapijsko sredstvo je prisutno u suspenziji u koncentraciji od bar oko 0.01%, bar oko 0.1%, bar oko 1% ili bar oko 10%, do koncentracije, poželjno, ne više od oko 90%, ne više od oko 75%, ne više od oko 50% ili ne više od oko 35%, na težinsko/težinskoj osnovi (w/w). Ako nije drugačije naznačeno, sve ovdje dane postotne vrijednosti izračunate su na težinsko/težinskoj osnovi.
U osobito poželjnom ostvarenju, lijek je selektivni COX-2 inhibitorni lijek sa niskom topljivošću u vodi. Može se koristiti svaki takav selektivni COX-2 inhibitorni lijek koji je poznat u struci, uključujući bez ograničenja spojeve otkrivene u dolje nabrojanim patentima i publikacijama:
U.S. Patent No. 5,344,991, Reitz & Li.
U.S. Patent No. 5,380,738, Norman et al.
U.S. Patent No. 5,393,790, Reitz et al.
U.S. Patent No. 5,401,765, Lee.
U.S. Patent No. 5,418,254, Huang & Reitz.
U.S. Patent No. 5,420,343, Koszyk & VVeier.
U.S. Patent No. 5,434,178, Talley & Rogter.
U.S. Patent No. 5,436,265, Black et al.
Gore citirani U.S. Patent No. 5,466,823
Gore citirani U.S. Patent No. 5,474,995.
U.S. Patent No. 5,475,018, Lee & Bertenshaw.
U.S. Patent No. 5,486,534, Lee et al.
U.S. Patent No. 5,510,368, Lau et al.
U.S. Patent No. 5,521,213, Prasrtef al.
U.S. Patent No. 5,536,752, Ducharme et at.
U.S. Patent No. 5,543,297, Cromlish et at.
U.S. Patent No. 5,547,975, Talley et at.
U.S. Patent No. 5,550,142, Ducharme et al.
U.S. Patent No. 5,552,422, Gauthier et al.
U.S. Patent No. 5,585,504, Desmond et at.
U.S. Patent No. 5,593,992, Adams et at.
U.S. Patent No. 5,596,008, Lee
U.S. Patent No. 5,604,253, Lau et al.
U.S. Patent No. 5,604,260, Guay & Li.
U.S. Patent No. 5,616,458, Lipsky et at.
U.S. Patent No. 5,616,601, Khanna et al.
U.S. Patent No. 5,620,999, Weier et at. Gore citirani
U.S. Patent No. 5,633,272.
U.S. Patent No. 5,639,780, Lau et al.
U.S. Patent No. 5,643,933, Talley et al.
U.S. Patent No. 5,658,903, Adams et al.
U.S. Patent No. 5,668,161, Talley et at.
U.S. Patent No. 5,670,510, Huang & Reitz.
U.S. Patent No. 5,677,318, Lau.
U.S. Patent No. 53681,842, Dellaria & Gane.
U.S. Patent No. 5,686,460, Nicolaї et al.
U.S. Patent No. 5,686,470, Weier et al.
U.S. Patent No. 5,696,143, Talley et al.
U.S. Patent No. 5,710,140, Ducharme et al.
U.S. Patent No. 5,716,955, Adams et al.
U.S. Patent No. 5,723,485, Gunger & Teuton.
U.S. Patent No. 5,739,166, Reitz et al.
U.S. Patent No. 5,741,798, Lazerefal.
U.S. Patent No. 5,756,499, Adams et al.
U.S. Patent No. 5,756,529, Isakson & Talley.
U.S. Patent No. 5,776,967, Kreft et al.
U.S. Patent No. 5,783,597, Beers & Wachter.
U.S. Patent No. 5,789,413, Black et af.
U.S. Patent No. 5,807,873, Nicolaї & Teulon.
U.S. Patent No. 5,817,700, Dube et al.
U.S. Patent No. 5,830,911, Failli et al.
U.S. Patent No. 5,849,943, Atkinson & Wang.
U.S. Patent No. 5,859,036, Sartori et al.
Gore citirani U.S. Patent No. 5,861,419.
U.S. Patent No. 5,866,596, Sartori & Teulon.
U.S. Patent No. 5,869,524, Failli.
U.S. Patent No. 5,869,660, Adams et aL
U.S. Patent No. 5,883,267, Rossen et al.
U.S. Patent No. 5,892,053, Zhi et al.
U.S. Patent No. 5,922,742, Black et al.
U.S. Patent No. 5,929,076, Adams & Garigipati
U.S. Patent No. 5,932,598, Talley et al.
U.S. Patent No. 5,935,990, Khanna et al.
U.S. Patent No. 5,945,539, Haruta et al.
U.S. Patent No. 5,958,978, Vamazaki et al.
U.S. Patent No. 5,968,958, Guay et al.
U.S. Patent No. 5,972,950, Nicolaї & Teulon.
U.S. Patent No. 5,973,191, Marnett & Kalgutkar.
Gore citirani U.S. Patent No. 5,981,576.
U.S. Patent No. 5,994,381, Haruta et al.
U.S. Patent No. 6,002,014, Haruta et al.
U.S. Patent No. 6,004,960, Li et al.
U.S. Patent No. 6,005,000, Hoppere et al.
U.S. Patent No. 6,020,343, Belley et al.
U.S. Patent No. 6,020,347, DeLaszlo & Hagmann.
Gore citirani U.S. Patent No. 6,034,256.
U.S. Patent No. 6,040,319, Corleyefal.
U.S. Patent No. 6,040,450, Davies et at.
U.S. Patent No. 6,046,208, Adams et al.
U.S. Patent No. 6,046,217, Friesen et al.
U.S. Patent No. 6,057,319, Black et al.
U.S. Patent No. 6,063,804, De Nanteuil et al.
U.S. Patent No. 6,063,807, Chabrierde Lassauniere & Broquet
U.S. Patent No. 6,071,954, LeBlanc et al.
U.S. Patent No. 6,077,868, Cook et al.
U.S. Patent No. 6,077,869, Sui & Wachter.
U.S. Patent No. 6,083,969, Ferro et al.
U.S. Patent No. 6,096,753, Spohr et al.
U.S. Patent No. 6,133,292, Wang et al.
International Patent Publication No. WO 94/15932.
International Patent Publication No. WO 96/19469.
International Patent Publication No. WO 96/26921.
International Patent Publication No. WO 96/31509.
International Patent Publication No. WO 96/36623.
International Patent Publication No. WO 96/38418.
International Patent Publication No. WO 97/03953.
International Patent Publication No. WO 97/10840.
International Patent Publication No. WO 97/13755.
International Patent Publication No. WO 97/13767.
International Patent Publication No. WO 97/25048.
International Patent Publication No. WO 97/30030.
International Patent Publication No. WO 97/34882.
International Patent Publication No. WO 97/46524.
International Patent Publication No. WO 98/04527.
International Patent Publication No. WO 98/06708.
International Patent Publication No. WO 98/07425.
International Patent Publication No. WO 98/17292.
Internationa) Patent Publication No. WO 98/21195.
International Patent Publication No. WO 98/22457.
International Patent Publication No. WO 98/32732.
International Patent Publication No. WO 98/41516.
International Patent Publication No. WO 98/43966.
International Patent Publication No. WO 98/45294.
International Patent Publication No. WO 98/47871.
International Patent Publication No. WO 99/01130.
International Patent Publication No. WO 99/01131.
International Patent Publication No. WO 99/01452.
International Patent Publication No. WO 99/01455.
International Patent Publication No. WO 99/10331.
International Patent Publication No. WO 99/10332.
International Patent Publication No. WO 99/11605.
International Patent Publication No. WO 99/12930.
International Patent Publication No. WO 99/14195.
International Patent Publication No. WO 99/14205.
International Patent Publication No. WO 99/15505.
International Patent Publication No. WO 99/23087.
International Patent Publicatron No. WO 99/24404.
International Patent Publication No. WO 99/25695.
Internationa! Patent Publication No. WO 99/35130.
International Patent Publication No. WO 99/61016.
International Patent Publication No. WO 99/61436.
International Patent Publication No. WO 99/62884.
International Patent Publication No. WO 99/64415.
International Patent Publication No. WO 00/01380.
International Patent Publication No. WO 00/08024.
International Patent Publication No. WO 00/10993.
International Patent Publication No. WO 00/13684.
International Patent Publication No. WO 00/18741.
International Patent Publication No. WO 00/18753.
International Patent Publication No. WO 00/23426.
Gore citirana International Patent Publication No. WO 00/24719.
International Patent Publication No. WO 00/26216.
International Patent Publication No. WO 00/31072.
International Patent Publication No. WO 00/40087.
International Patent Publication No. WO 00/56348.
European Patent Application No. 0 799 823.
European Patent Application No. 0 846 689.
Gore citirana European Patent Application No. 0 863 134.
European Patent Application No. 0 985 666.
Smjese izuma su osobito korisne za spojeve koji imaju formulu (VII):
[image]
gdje je R3 metil ili amino grupa, R4 je vodik ili C1-4 alkil ili alkoksi grupa, X je N ili CR5 gdje je R5 vodik ili halogen, i Y i Z su nezavisno, atomi ugljika ili dušika koji definiraju susjedne atome pet- do šest-eročlanog prstena koji je nesupstituiran ili supstituiran na jednoj ili više pozicija sa okso, halo, metil ili halometil grupama. Poželjni takvi pet- do šest-eročlani prstenovi su ciklopentenonski, furanonski, metilpirazolski, izoksazolni i piridinski prsten supstituirani na ne više od jedne pozicije.
Ilustrativno, celekoksib, derakoksib, valdekoksib, rofekoksib, etorikoksib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciklopenten-1-on, (S)-6,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina i 2-(3,4-diftuorofenil)-4-(3-h(droksi-3-metil-1-butoksi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinon, osobito celekoksib, valdekoksib, rofekoksib i etorikoksib, i još više osobito celekoksib i valdekoksib, korisni su u smjesama izuma.
Ovdje je izum ilustriran posebno u odnosu na celekoksib, i podrazumijeva se da u smjesama koje su ovdje opisane, bilo koji drugi lijek sa niskom topljivošću u vodi može, po želji, zamijeniti potpuno ili dijelom, celekoksib.
Kada je lijek celekoksib, smjesa tipično podrazumijeva celekoksib u terapijski i/ili proftlaktički efikasnoj ukupnoj količini od oko 2 mg do oko 1000 mg po doznoj jedinici. Kada je lijek selektivni COX-2 inhibitorni lijek različit od celekoksiba, količina lijeka po doznoj jedinici je terapijski ekvivalent za oko 2 mg do oko 1000 mg celekoksiba.
Podrazumijeva se da terapijski i/ili proftlaktički efikasna količina lijeka za subjekt zavisi inter alia od tjelesne težine subjekta. "Subjekt" na kome se može primijeniti terapijsko sredstvo ili njegova smjesa, ovdje uključuje humane subjekte ili pacijente oba spola i bilo koje starosti, kao i nehumane Životinje, osobito domaće ili životinje za društvo, ilustrativno mačku, psa ili konja.
Kada je subjekt malo dijete, dijete ili mala životinja (e.g. pas), na primjer, vjerojatno je da će relativno niska količina celekoksiba unutar poželjnog opsega od oko 2 mg do oko 1000 mg biti konzistentna sa terapijskom efikasnošću. Kada je subjekt odrastao čovjek ili krupna životinja (e.g, konj), za postizanje terapijske efikasnosti biti će potrebne dozne jedinice koje sadrže relativno veću količinu celekoksiba. Za odraslog čovjeka, terapijski efikasna količina celekoksiba po doznoj jedinici u smjesi predstavljenoga izuma tipično iznosi oko 50 mg do oko 400 mg. Osobito poželjne količine celekoksiba po doznoj jedinici su oko 100 mg do oko 200 mg.
Za druge selektivne COX-2 inhibitorne lijekove, količina lijeka po doznoj jedinici može biti u opsegu za koji je poznato da je terapijski efikasan za takve lijekove. Poželjno, količina po doznoj jedinici je unutar opsega koji osigurava terapijsku ekvivalentnost u odnosu na celekoksib u doznom opsegu koji je neposredno gore naznačen.
Smjesa suspenzije celekoksiba predstavljenog izuma poželjno uključuje oko 0.01 do oko 15%, poželjnije oko 0.01 do oko 10 %, i još poželjnije oko 0.01 do oko 5 % po ukupnoj težini, celekoksiba. Općenito, ove koncentracije odgovaraju količini celekoksiba od oko 1% do oko 90%, poželjnije oko 1% do oko 75%, još poželjnije oko 1% do oko 50%, i još poželjnije oko 1% do oko 35%, po težini svih suhih, netekućih komponenti.
Kada je selektivni COX-2 inhibitorni lijek različit od celekoksiba i kada je terapijski efikasan u nižim dozama nego celekoksib, minimalna količina COX-2 inhibitomog lijeka u suspenziji može biti niža od neposredno gore naznačene za celekoksib; na primjer, u slučaju valdβkoksiba, lijek može biti prisutan u količini od oko 0.1% po ukupnoj težini.
Poželjno oko 50% do oko 100%, poželjnije oko 75% do 100%, još poželjnije oko 85% do 100%, i još poželjnije u biti sav cetekoksib prisutan u smjesi izuma suspendiran je u formi čestica. Isto tako, poželjno je da u smjesama izuma bude u otopljenoj i/ili rastopljenoj formi manje od oko 25%, poželjnije manje od oko 10%, još poželjnije manje od oko 5%, i još poželjnije da u biti nema celekoksiba u otopljenoj i/ili rastopljenoj formi.
Čestice celekoksiba prisutne u suspenzijskim smjesama izuma poželjno imaju D90 veličinu od oko 0.5 μm do oko 50 μm, poželjnije oko 0.5 μm do oko 40 μm, i još poželjnije 0.5 μm do oko 30 μm. Ovdje je D90 definiran kao linearna mjera dijametra čija je vrijednost takva da 90%, po težini, čestica u formulaciji ima najdužu dimenziju manju od tog dijametra.
Sredstvo za vlaženje
U suspenzijskim smjesama izuma prisutno je jedno ili više sredstava za vlaženje. Vjeruje se da jedno ili više sredstava za vlaženje olakšavaju suspendiranje čestica lijeka sa niskom solubilnošću u vodi, ali mogu imati i druge funkcije.
Surfaktanti, hidrofilni polimeri i neke gline mogu se koristiti kao sredstva za vlaženje i da pomognu pri suspendiranju hidrofobnog lijeka kakav je celekoksib. Surfaktanti, uključujući neionske, anionske, kationske i zviterionske surfaktante, poželjna su sredstva za vlaženje u suspenzijskim smjesama izuma. Neograničavajući primjeri surfaktanata koji se mogu upotrijebiti kao sredstva za vlaženje u smjesama izuma uključuju kvaterne amonijeve spojeve, npr. benzalkonij-klorid, benzetonij-klorid i cetilpiridinij-klorid, dioktil-natrij sulfosukcinat, polioksietilen-alkilfenil etere, na primjer nonoksinol 9, nonoksinol 10, i oktoksinol 9, poloksamere (polioksietilen i polioksipropilen kopolimere u bloku), polioksietilen-masnokiselinske gliceride i ulja, na primjer polioksietilen (8) kaprilne/kaprinske mono- i digliceride (na pr. Labrasol™, proizvođač Gattefosse), polioksietilen (35) ricinusovo ulje i polioksietilen (40) hidrogenirano ricinusovo ulje; polioksietilen-alkil etere, na primjer polioksietilen (20) cetostearil eter, polioksietilen-masnokiselinske estere, npr. polioksietilen (40) stearat, polioksietilen-sorbitanske estre, na primjer polisorbat 20 i polisorbat 80 (e.g. Tvveen™ 80 ili IĆI), estere propilenglikola i masnih kiselina, npr. propilenglikol-laurat (e.g. Lauroglycol™, proizvođač Gattefosse), natrij-lauril sulfat, masne kiseline i njihove soli, na primjer oleinska kiselina, natrij-oleat i trietanolamin-oleat, gliceril-masnokiselinske estere, na primjer gliceril-monostearat, estere sorbitana, na primjer sorbitan-monolaurat, sorbitan-monooleat, sorbitan-monopalmrtat i sorbitan-monostearat, tiloksapol, i njihove mješavine. Poželjna klasa sredstava za vlaženje su polioksietilen-sorbitanski esteri.
Benzalkonij-klorid, benzetonij-klorid, oetilpiridinij-klorid, dioktil-natrij-sulfosukcinat, nonoksinol 9, nonoksinol 10, oktoksinol 9, polioksietilen (8) kaprilni/kaprinski mono- i digliceridi, polioksietiten (35) ricinusovo ulje, polioksietilen (20) cetostearil eter, polioksietilen (40) hidrogenirano ricinusovo ulje, polioksietilen (10) oleil eter, polioksietilen (40) stearat, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, propilenglikol-laurat, natrij-lauril sulfat, sorbitan-monolaurat, sorbitan-monooleat, sorbitan-monopalmitat, sorbitan-monostearat i tiloksapol poželjna su sredstva za vlaženje. Polisorbat 80 je osobito poželjno sredstvo za vlaženje.
Previše ili neodgovarajuće odabrana sredstva za vlaženje, na primjer surfaktanti, nepoželjni su iz nekoliko razloga. Visoka koncentracija slobodnog surfaktanta može dovesti do flokulacije čestica lijeka koje se talože brže nego deflokulirane čestice lijeka. Visoka koncentracija slobodnog surfaktanta može također dovesti do otapanja i/ili rastapanja lijeka koji, u usporedbi sa istim lijekom u obliku Čestica, može biti osjetljiviji na kemijsku degradaciju i može proizvesti neugodan okus. Zato, u osobito poželjnoj formi, prisutno je jedno ili više sredstava za vlaženje u ukupnoj količini dovoljnoj da olakša suspendiranje čestica lijeka, ali u količini koja ne solubilizira i ne rastapa lijek.
U slijedećoj poželjnoj formi, prisutno je jedno ili više sredstava za vlaženje u ukupnim i relativnim količinama koje su dovoljne da suspendiraju u obliku čestica bar oko 75%, poželjnije bar oko 85%, i još poželjnije u biti sav lijek, alt u ukupnim i relativnim količinama manjim od onih koje bi dovele do toga da oko 25% ili više, poželjno oko 10 % ili više, i poželjnije u biti bilo koji obrok otopljenog i/ili rastopljenog lijeka bude prisutna u smjesi.
Previše surfaktanta može također dovesti do retencije zarobljenog zraka unutar suβpenzijske smjese izuma. Obično, kada se suspenzija homogenizira tijekom pripremanja, zrak uđe u nju. Bez povezanosti u teoriji, vjeruje se da surfaktanti i druga sredstva za vlaženje stabiliziraju mjehuriće zraka bar djelomično smanjivanjem površinske napetosti na površini mjehurića. Tako, vjeruje se da u usporedbi sa suspenzijom koja uključuje relativno visoke količine slobodnog surfaktanta, suspenzija sa sniženom koncentracijom slobodnog surfaktanta zadržava manje mjehurića i time pokazuje bolju dozno/zapreminsku uniformnost.
Obično, jedno ili više sredstava za vlaženje čine, ukupno, oko 0.01% do oko 2%, poželjno oko 0.1% do oko 1.5%, i poželjnije oko 0.25% do oko 0.75% ukupne težine smjese.
Tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo
Smjese izuma uključuju jedno ili više tiksotropnih zgušnjavajućih sredstava. Pogodna tiksotropna zgušnjavajuća sredstva su prirodni ili sintetski polimeri koji vodenom mediju kome se dodaju daju tiksotropne karakteristike. Poželjna tiksotropna zgušnjavajuća sredstva su celulozni polimeri kao metilceluloza, mikrokristalinična celuloza (e.g. Avicel, proizvođač FMC Corp.), polivinilpirolidon, hidroksipropil-metilceluloza, itd. Poželjnije, tiksotropna zgušnjavajuća sredstva u smjesama izuma su polisaharidne smole. Pogodne polisaharidne smole uključuju, za neograničavajuću ilustraciju, ksantanovu, guarovu, akacijinu i tragantovu smolu.
Tiksotropna zgušnjavajuća sredstva su poželjno prisutna u smjesama izuma u ukupnoj količini od oko 0.25% do oko 2%, poželjno oko 0.3% do oko 2%, i poželjnije oko 0.4% do oko 2%, na bazi težinsko/težinskih odnosa. lako se pojam polisaharidna smola ovdje ponekad koristi za označavanje tiksotropnog zgušnjavajućeg sredstva, takva sredstva se ne ograničavaju na polisaharidne smole.
Anorgansko suspendirajuće sredstvo
U smjesama izuma može se koristiti svako farmaceutski prihvatljivo anorgansko suspendirajuće sredstvo. Neograničavajući ilustrativni primjeri pogodnih neorganskih suspendirajućih sredstava uključuju silicij-dioksid, bentonit, hidratirani aluminij-silikat (e.g. kaolin) i njihove mješavine. Silicij-dioksid je osobito poželjno anorgansko suspendirajuće sredstvo, lako se pojam koloidni silicij-dioksid ovdje ponekad koristi za označavanje anorganskog suspendirajućeg sredstva, anorganska suspendirajuća sredstva nisu ograničena na silicij-dioksid.
lako je poznato da koloidni silicij-dioksid pri relativno visokim koncentracijama (e.g. oko 5 do oko 15%) daje tiksotropne karakteristike nekim gel i polučvrstim preparatima, mi smo neočekivano otkrili da mala količina koloidnog silicij-dioksida (e.g. oko 2% ili manje) u sinergističkom efektu sa polisaharidnom smolom, pojačava i tiksotropne karakteristike smjesa izuma. Specifično, prisustvo i silicij-dioksida i polisaharidne smole u smjesama izuma pojačava tiksotropne karakteristike više nego što se očekuje na osnovu zbira individualnih tiksotropno-pojačavajućih efekata obje respektivne komponente.
Iznenađujuće, također smo otkrili da dodavanje male količine koloidnog silicij-dioksida suspenzijskoj smjesi izuma dovodi do poboljšanja kemijske stabilnosti lijeka prisutnog u njoj. Ne držeći se posebne teorije, trenutno se vjeruje da koloidni silicij-dioksid u smjesama izuma adsorbira sredstvo za vlaženje što dovodi do sniženja koncentracije slobodnog sredstva za vlaženje u usporedbi sa inače sličnom smjesom koja ne sadrži koloidni silicij-dioksid; vjeruje se da zatim, sniženje koncentracije slobodnog sredstva za vlaženje dovodi do redukcije koncentracije slobodnog lijeka i posljedično, povećanja proporcije lijeka prisutnog u obliku čestica koji je manje podložan kemijskoj degradaciji nego slobodan lijek.
Koloidni silicij-dioksid u smjesama izuma također osigurava iznenađujuću pogodnost redukcije retencije zarobljenog zraka i, posljedično, poboljšava doznu uniformnost. Kao što je gore opisano, slobodno sredstvo za vlaženje može stabilizirati mjehuriće zraka zarobljene unutar suspenzije. Bez ulaženja u teoriju, vjeruje se da adsorpcija slobodnog sredstva za vlaženje koloidnim silicij-dioksidom prisutnim u smjesama izuma dovodi do redukcije koncentracije slobodnog sredstva za vlaženje i, posljedično, do veće nestabilnosti zarobljenih mjehurića zraka.
U smjesama izuma može se koristiti bilo koji farmaceutski prihvatljivi izvor koioidnog silicij-dioksida. NeograniČavajući sinonimi za pogodne silicij diokside, i njihovi primjeri, uključuju Aerosol™, proizvođač Degussa, Cab-O-Sil™ proizvođač Cabot Corp., paru silicij-dioksida, (blago bezvodnu silicij kiselinu, anhidrid silicijeve kiseline, koloidni silicij-dioksid, itd.
U sada poželjnom ostvarenju, koloidni silicij-dioksid ima specifičnu površinu od oko 50 do oko 400, poželjnije oko 100 do oko 400, i još poželjnije oko 150 do oko 400 m2/g. Poželjni koloidni silicij-dioksidi također imaju težinski srednji dijametar čestica od oko 7 do oko 40 nm, i poželjnije oko 10 do oko 25 nm. Cab-O-Sil™ je osobito poželjan kotoidni silicij-dioksid za upotrebu u smjesama izuma.
U smjesama izuma prisutno je obično jedno ili više anorganskih suspendirajućih sredstava u ukupnoj količini od oko 0.01% do oko 3.0%, poželjno oko 0.1% do oko 2.0%, i poželjnije oko 0.25% do oko 1.0%, po težini.
Tiksotropne odlike
Korisna odlika smjesa izuma je ta što su u mirnom stanju u biti fizički stabilne, a poslije blage agitacije se lako i zijevaj u. Pojam "lako se izljevaju" ovdje znači da se smjesa lako izljeva iz odgovarajuće posude npr. staklenke ili bočice. Relativno visoka granica istezanja smjese izuma unapređuje fizičku stabilnost. "Granica istezanja" ovdje (također označena kao maksimum viskoziteta) mjera je inicijalne rezistencije suspenzije na tečenje pod opterećenjem.
Stručnjak može tako izvršiti optimizaciju ukupnih i relativnih količina sredstva za vlaženje, anorganskog suspendirajućeg sredstva, i tiksotropnog zgušnjavajućeg sredstva, sa ciljem da se osiguraju podesne reološke karakteristike, deflokulacija čestica lijeka, i minimalna koncentracija slobodnog lijeka. Takva optimizacija bi uzimala u obzir i druge relevantne faktore kao što su dotični lijek, veličina čestica lijeka, uniformnost i gustoća, koncentracija lijeka, prisutnost dodatnih pomoćnih tvari, željeni rok trajanja, itd.
U praktične svrhe, prema Testu l danom ovdje, može se odrediti da li je određena smjesa tiksotropna.
Poslije stajanja u miru od bar 60 minuta, 1 ml uzorka se istoči iz test suspenzije i stavi u P45 Cup HAAKE CV100 viskozimetar (opremljen sa PK30-4 osovinom), uz održavanje na 25°C tijekom testa.
Na uzorak se primijeni opterećenje na smicanje i postepeno se povećava od 0 do 3 sec-1 tijekom perioda od 3 minute, a zatim se postepeno smanjuje od 3 do 0 sec-1 tijekom slijedeće 3 minute. Dinamički viskozitet se mjeri pri smicajnoj stopi od 2 sec-1 kada se postiže ravnotežne stanje. Granica istezanja se izračunava upotrebom linearne regresije podataka od 2 sec-1 do 3 sec-1.
Ako tijekom testa uzorak ima maksimalnu viskoznost od oko 5 do oko 50 Pas i dinamičku visoznost, mjerenu na 2 sec-1 od oko 0.3 do oko 20 Pas, smjesa se smatra tiksotropnom.
Poželjno, tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo i anorgansko suspendirajuće sredstvo prisutni su u takvim ukupnim i relativnim količinama da kada se smjesa izuma analizira prema Testu l, maksimalni viskozitet smjese bude oko 5 do oko 40, poželjnije oko 5 do oko 30, i još poželjnije oko 5 do oko 25 Pas, i pri smicajnoj stopi od 2 sec-1, dinamički viskozitet smjese bude oko 0.3 do oko 20, poželjno oko 0.4 do oko 15, i još poželjnije oko 0.5 do oko 7 Pas.
Tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo i anorgansko suspendirajuće sredstvo obično su prisutni u težinskom odnosu od oko 10:1 do oko 1:10, poželjno oko 5:1 do oko 1:5 i poželjnije oko 2:1 do 1:2.
Važno je da, kako su smjese izuma u biti deflokulirane i u biti fizički stabilne, mućkanje ili agitacija nisu potrebni da bi se čestice lijeka redispergirale ili da bi se suspenzija promiješala prije primjene. Blago mućkanje će olakšati izlijevanje suspenzijske smjese izuma.
Farmaceutske pomoćne tvari
Smjese izuma mogu uključivati bilo koje dodatne farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari. Pojam "pomoćna tvar" ovdje označava bilo koju supstanciju koja sama po sebi nije terapijsko sredstvo, koja se koristi kao nosač ili prijenosnik za dostavljanje terapijskog sredstva subjektu ili koja je dodana farmaceutskoj smjesi da poboljša osobine vezane za rukovanje, skladištenje, dezintegraciju, disperziju, d i sol u čiju, oslobađanje, organoleptička svojstva, ili da omogući ili olakša formiranje doznih jedinica smjese u zasebnom artiklu kao što je kapsula pogodna za oralnu primjenu. Pomoćne tvari mogu uključivati, za ilustraciju, a ne ograničenje, diluente, polimere, supstancije dodane da maskiraju ili djeluju protiv neugodnog okusa ili mirisa, poboljšivače okusa, boje, konzervanse, mirise, i supstancije dodane da poboljšaju izgled smjese.
Smjese izuma mogu se pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom, ne ograničavajući se na postupak koji je ovdje opisan. Jedan ilustrativni postupak uključuje miješanje celekoksiba, jednog ili više sredstava za vlaženje, polisaharidne smole, i silicij-dioksida sa bilo kojim drugim željenim pomoćnim tvarima da se formira praškasta mješavina, i homogeniziranje praskaste mješavine sa vodom da se dobije suspenzija.
Upotreba smjesa izuma
Smjese izuma koje uključuju COX-2 inhibitorni lijek sa niskom topljivošću u vodi, korisne su u liječenju i prevenciji velikog broja poremećaja posredovanih COX-2, uključujući ali se ne ograničavajući na poremećaje koji su karakterizirani upalom, boli i/ili groznicom. Takve smjese su osobito korisne kao antiinflamatorna sredstva, na primjer za liječenje artritisa, sa dodatnom pogodnošću što imaju manje štetne sporedne efekte nego smjese uobičajenih nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIDs) kojima nedostaje selektivnost za COX-2 u odnosu na COX-1. Osobito, smjese izuma imaju smanjeni potencijal za gastrointestinalnu toksičnost i gastrointestinalnu iritaciju uključujući ulceracije i krvarenje u gornjim dijelovima gastrointestinalnog sustava, smanjeni potencijal za sporedne efekte na bubrezima koji dovode do retencije tekućine i pogoršanja hipertenzije, smanjene efekte na vrijeme krvarenja uključujući inhibiciju funkcije trombocita, i moguće, smanjenu sposobnost da induciraju astmatične napade kod astmatičnih subjekata osetljivih na aspirin, u usporedbi sa smjesama konvencionalnih NSAIDs. Tako su smjese izuma osobito korisne kao alternativa konvencionalnim NSAIDs kada su NSAIDs kontraindicirani, na primjer kod pacijenata sa peptičkim ulcerom, gastritisom, regionalnim enteritisom, ulcerativnim kolitisom, divertikulitisom ili sa rekurentnom poviješću gastrointestinalnrh lezija; gastrointestinalnim krvarenjem, poremećajima koagulacije uključujući anemiju kao što je hipoprotrombinemija, hemofilijom ili drugim problemima sa krvarenjem; oboljenjem bubrega; ili kod pacijenata prije kirurške intervencije ili kod pacijenata koji uzimaju antikoagulanse.
Smjese koje izum ima u vidu korisne su za liječenje različitih artritičkih poremećaja, uključujući ali se ne ograničavajući na reumatoidni artritis, spondiloartropatije, gihtični artritis, osteoartritis, sistemski lupus eritematozus i juvenilni artritis.
Ovakve smjese su korisne za liječenje astme, bronhitisa, menstrualnih grčeva, prijevremenog porođaja, tendinrtisa, burzitisa, alergijskog neuritisa, citomegalovirusnih infekcija, apoptoze uključujući HIV-induciranu apoptozu, lumbaga, oboljenja jetre uključujući hepatitis, stanja vezanih za kožu kao što su psorijaza, ekcem, akne, opekotine, dermatitis i oštećenja nastala uftraljubičastim zračenjem uključujući opekotine od sunca, i postoperativnih upala uključujući one koje prate oftalmokirurgiju npr. poslije operacije katarakte ili refraktivne kirurgije.
Ovakve smjese su korisne za liječenje gastrointestinalnih stanja kao što su upalna bolest crijeva, Chron-ova bolest, gastritis, sindrom iritabilnog kolona i ulcerativni kolitis.
Ovakve smjese su korisne za liječenje upala u oboljenjima kao što su migrenozne glavobolje, nodozni penarteritis, tiroidrtis, aplastična anemija, Hodgkin-ova bolest, sklerodoma, reumatska groznica, dijabetes tipa 1, oboljenja neuromuskulamih veza uključujući mijasteniju gravis, oboljenja bijele tvari uključujući multilplu sklerozu, sarkoidozu, nefrotski sindrom, Behcet-ov sindrom, polimiozitis, gingivitis, nefritis, hiperosjetljivost, edemi poslije povreda uključujući edem mozga, miokardijatna ishemija i slično.
Ovakve smjese su korisne za liječenje očnih oboljenja kao što su retinitis, konjuktivitis, retinopatije, uvertis, očna fotofobija, i akutne povrede tkiva oka.
Ovakve smjese su korisne za liječenje plućnih upala kao što su one udružene sa virusnim infekcijama i cističnom fibrozom, i kod resorpcije koštanog tkiva kao što je ona udružena sa osteoporozom.
Ovakve smjese su korisne za liječenje nekih poremećaja centralnog nživčanog sustava, kao što su kortikalne demencije uključujući Alzheimer-ovu bolest, neurodegeneracija, t oštećenja cetralnog živčanog sustava koja nastaju kao posljedica moždanog udara, ishemije i traume. Pojam "liječenje" u danom kontekstu uključuje djelomičnu ili potpunu inhibiciju demencije uključujući Alzheimer-ovu bolest, vaskularnu demenciju, multiinfarktalnu demenciju, presenilnu demenciju, alkoholnu demenciju i senilnu demenciju.
Ovakve smjese su korisne za liječenje alergijskog rinitisa, sindroma respiratornog distresa, sindroma endotoksinsog šoka i oboljenja jetre.
Ovakve smjese su korisne za liječenje boli, uključujući ali ne ograničavajući se na postoperativnu bol, zubobolju, mišićnu bol i bol koja je rezultat raka. Na primjer, ovakve smjese su korisne za olakšanje bolova, groznice i upale u različitim stanjima uključujući reumatsku groznicu, gripu i druge virusne infekcije uključujući običnu prehladu, bolove u križima i vratu, dismenoreju, glavobolju, zubobolju, iščašenja i istegnuća, miozftis, neuralgiju, sinovitis, artritis uključujući reumatoidnt artritis, degenerativno oboljenje zglobova (osteoartritis), giht i ankilozni spondilitis, burzitis, opekotine, i traume poslije kirurških i dentalnih postupaka.
Ovakve smjese su korisne za liječenje i prevenciju kardiovaskularnih poremećaja povezanih sa upalom, uključujući vaskularna oboljenja, oboljenje koronarnih arterija, aneurizmu, vaskulamo odbacivanje, arteriosklerozu, aterosklerozu uključujući aterosklerozu srčanog transplanta, infarkt miokarda, emboliju, moždani udar, trombozu uključujući vensku trombozu, anginu uključujući nestabilnu anginu, upalu koronarnog plaka, bakterijama induciranu upalu uključujući upalu induciranu klamidijama, upalu induciranu virusima, i upalu udruženu sa kirurškim postupcima kao Što su vaskulami graftovi uključujući bajpas koronarnih arterija, revaskularizacijski postupke uključujući angioplastiku, postavljanje stenta, endarterektomiju i druge invazivne postupke na arterijama, venama i kapilarama.
Ovakve smjese su korisne za liječenje poremećaja povezanih sa angiogenezom kod subjekta, na primjer inhibiraju tumorsku angiogenezu. Ovakve smjese su korisne za liječenje neoplazije uključujući metastaze; oftalmoloških stanja kao što su odbacivanje kornealnog grafta, očna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizacija uključujući neovaskularizaciju poslije povrede ili infekcije, dijabetična retinopatija, makulama degeneracija, retrolentalna fibroplazija i neovaskularni glaukom; uloerativnih oboljenja kao što je gastrični ulkus; patoloških ali nemalignih stanja kao što su hemangiomi uključujući infantilne hemangiome, angiofibromi nazofarinksa i avaskularna nekroza kosti; i poremećaja ženskog reproduktivnog sistema kao što je endometrioza.
Ovakve smjese su korisne za prevenciju i liječenje benignth i malignih tumora i neoplazija uključujući rak, npr. kolorektalni rak, rak mozga, rak kosti, neoptazija porijeklom od epitelnih stanica (epitelijalni karcinom) kao karcinom bazalnih stanica, adenokarcinom, gastrointestinalni rak kao i rak usne, rak usta, rak jednjaka, rak tankog crijeva, rak želuca, rak kolona, rak jetre, rak mokraćnog mjehura, rak pankreasa, rak ovarijuma, rak cerviksa, rak pluća, rak dojke, rak kože kao i rak skvamoznih stanica i rak bazalnih stanica, rak prostate, karcinom renalnih stanica i drugi poznati karcinomi koji pogađaju stanice eprtela u cijelom tijelu. Neoplazije za koje su smjese izuma osobito korisne su gastrointestinalni rak, Barrett-ov jednjak, rak jetre, rak mokraćnog mjehura, rak pankreasa, rak ovarijuma, rak prostate, rak cerviksa, rak pluća, rak dojke i rak kože. Ovakve smjese mogu se također koristiti za liječenje fibroze koja se javlja kod radijacijske terapije. Ovakve smjese mogu se koristiti za liječenje subjekta koji ima adematozne polipe uključujući one sa obiteljskom adematoznom polipozom (FAP). Pored toga, ovakve smjese mogu se koristiti za prevenciju formiranja polipa kod pacijenata sa rizikom za FAP.
Ovakve smjese inhibiraju kontrakciju glatke muskulature induciranu prosta noidima tako što inhibiraju sintezu kontraktilnih prostanoida pa se mogu koristiti za liječenje dismenoreje, prijevremenog porođaja, astme ili poremećaja vezanih za eozinofile. Isto tako mogu se koristiti za smanjenje gubitka koštane mase osobito kod žena u postmenopauzi (/.e. liječenje osteoporoze) i za liječenje glaukoma.
Poželjna upotreba smjesa izuma je za liječenje reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, za borbu protiv boli općenito (osobito boli poslije oralnih i općih kirurških zahvata, poslije ortopedskih kirurških zahvata, i u akutnim pogoršanjima artritisa), za liječenje Alzheimer-ove bolesti i za hemoprevenciju raka kolona.
Za liječenje reumatoidnog artritisa ili osteoartritisa, smjese izuma mogu se koristiti za osiguravanje dnevne doze celekoksiba od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 100 mg do oko 600 mg, poželjnije oko 150 mg do oko 500 mg, još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primjer oko 200 mg. Dnevna doza celekoksiba od oko 0.7 do oko 13 mg/kg tjelesne težine, poželjno oko 1.3 do oko 8 mg/kg tjelesne težine, poželjnije oko 2 do oko 6.7 mg/kg tjelesne težine i još poželjnije oko 2.3 do oko 5.3 mg/kg tjelesne težine, na primjer oko 2.7 mg/kg tjelesne težine, obično je pogodna kada se primjenjuje u smjesi izuma. Dnevna doza može se primijeniti u jednoj do oko četiri doze na dan, poželjno jedna do dvije doze na dan.
Za liječenje Alzheimer-ove bolesti ili raka, smjese izuma mogu se koristiti da osiguraju dnevnu dozu celekoksiba od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 100 mg do oko 800 mg, poželjnije oko 150 mg do oko 600 mg i još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primjer oko 400 mg. Dnevna doza od oko 0.7 do oko 13 mg/kg tjelesne težine, poželjno oko 1.3 do oko 10.7 mg/kg tjelesne težine, poželjnije oko 2 do oko 8 mg/kg tjelesne težine, i još poželjnije oko 2.3 do oko 5.3 mg/kg tjelesne težine, na primjer oko 5.3 mg/kg tjelesne težine, obično je odgovarajuća kada se primjenjuje u smjesi izuma.
Dnevna doza može se primijeniti u jednoj do oko četiri doze na dan, poželjno jedna do dvije doze na dan.
Protiv boli, smjese izuma mogu se koristiti da osiguraju dnevnu dozu celekoksiba od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 100 mg do oko 600 mg, poželjnije oko 150 mg do oko 500 mg i još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primjer oko 200 mg. Dnevna doza od oko 0.7 do oko 13 mg/kg tjelesne težine, poželjno oko 1.3 do oko 8 mg/kg tjelesne težine, poželjnije oko 2 do oko 6.7 mg/kg tjelesne težine, i još poželjnije oko 2.3 do oko 5.3 mg/kg tjelesne težine, na primjer oko 2.7 mg/kg tjelesne težine, obično je odgovarajuća kada se primjenjuje u smjesi izuma. Dnevna doza može se primijeniti u jednoj do oko četiri doze na dan. Poželjna je primjena po jedne dozne jedinice od 50 mg četiri puta na dan, jedne dozne jedinice od 100 mg ili dvije dozne jedinice od 50 mg dva puta na dan ili jedne dozne jedinice od 200 mg, dvije dozne jedinice od 100 mg ili četiri dozne jedinice od 50 mg, jednom na dan.
Za selektivne COX-2 inhibitorne lijekove različite od celekoksiba, odgovarajuće doze mogu se birati prema patentnoj literaturi koja je ovdje ranije citirana.
Uz to što su korisne za liječenje ljudi, smjese izuma su korisne za veterinarsko liječenje životinja za društvo, egzotičnih životinja, domaćih životinja i slično, osobito sisavaca. Posebnije, smjese izuma su korisne za liječenje poremećaja posredovanih COX-2 kod konja, pasa i mačaka.
Predstavljeni izum se dalje odnosi na terapijsku metodz liječenja stanja ili poremećaja za koje je indicirano liječenje COX-2 inhibrtornim lijekovima, metoda podrazumijeva oralnu primjenu smjese izuma kod subjekta kojemu je to potrebno. Dozni režim za prevenciju, olakšanje, ili poboljšanje stanja ili poremećaja poželjno odgovara tretmanu jednom na dan ili dva puta na dan, ali se može modificirati u skladu sa različitim faktorima. Oni uključuju tip, starost, težinu, spol, ishranu i medicinsko stanje subjekta i prirodu i ozbiljnost poremećaja. Tako, aktualno primjenjivani dozni režim široko varira i odstupa od gore izloženih poželjnih doznih režima.
Inicijalni tretman može početi sa doznim režimom kako je gore navedeno. Tretman se obično nastavlja Koliko je potrebno, tijekom perioda od nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci ili godina dok stanje ili poremećaj ne postanu kontrolirani ili eliminirani. Subjekt koji je tretiran smjesom izuma može se rutinski pratiti bilo kojom metodom poznatom u struci kako bi se odredila efikasnost terapije. Kontinuirana analiza podataka dobivenih takvim praćenjem dozvoljava modifikaciju režima liječenja tijekom terapije tako da se u svakom trenutku vremena primjenjuju optimalno efikasne doze, i da trajanje tretmana može biti ograničeno. Na ovaj način, režim liječenja i način doziranja mogu se racionalno modificirati tijekom terapije tako da se primijeni najniža količina smjese koja pokazuje zadovoljavajuću efikasnost, i tako da primjena traje samo onoliko koliko je neophodno za uspješno liječenje stanja ili poremećaja.
Predstavljene smjese mogu se koristiti u kombiniranoj terapiji sa opioidima i drugim analgeticima, uključujući narkotičke analgetike, antagoniste u receptora, antagoniste k receptora, nenarkotičke (i.e. na koje se ne stječe ovisnost) analgetike, inhibitore preuzimanja monoamina, sredstva za reguliranje adenozina, kanabinoidne derivate, antagoniste supstancije P, antagoniste receptora za neurokinin-1, i blokatore natrij kanala, između ostalih. Poželjna kombinirana terapija uključuje upotrebu smjese izuma sa jednim ili više spojeva odabranih iz grupe koja sadrži aceklofenak, acemetacin, e-acetamidokaprinsku kiselinu, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetilsalicilnu kiselinu (aspirin), S-adenozilmetionin, alklofenak, alfentanil, alilprodin, alminoprofen, aloksiprin, alfaprodin, aluminij-bis(acetilsalicilat), amfenak, aminokfortenoksazin, 3-amino-4-hidroksimaslačnu kiselinu, 2-amtno-4-pikolin, aminopropilon, aminopirin, amiksetrin, amonij-salicilat, ampiroksikam, amtofmetin guacil, anileridin, antipirin, antipirin-salicilat, antrafenin, apazon, bendazak, benorilat, benoksaprofen, benzpiperilon, benzidamin, benzilmorfin, bermoprofen, bezitramid, α-bisabolol, bromfenak, p-bromoacetanifid, acetat 5-bromosaltcilne kiseline, bromosaligenin, bucetin, bukloksinska kiselina, bukolom, bufeksamak, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, kalcij-acetilsalicilat, karbamazepin, karbifen, karprofen, karsalam, klorobutanol, klortenoksazin, kolin-salicilat, cinhofen, cinmetacin, ciramadol, klidanak, klometacin, klonitazen, ktoniksin, klopirak, klove, kodein, kodein-metilbromid, kodein-fosfat, kodein-sulfat, kropropamid, krotetamid, dezomorfin, deksoksadrol, dektromoramid, dezocin, diampromid, diklofenak-natrij, drfenamizol, djfenpiramid, diflunizal, dihidrokodein, dihidrokodeinon-enolacetat, dihidromorfin, drhidroksialuminij-acetilsalicilat, dimenoksadol, dimefeptanoi, dimetiltiambuten, dioksafetil-butirat, dipipanon, diprocetil, dipiron, ditazol, droksikam, emorfazon, enfenaminska kiselina, epirizol, eptazocin, etersalat, etenzamid, etoheptazin, etoksazen, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etodolak, etofenamat, etonrtazen, eugenol, felbinak, fenbufen, fenkiozinska kiselina, fendozal, fenoprofβn, fentanil, fentiazak, fepradinol, feprazon, floktafenin, flufenaminska kiselina, flunoksaprofen, ftuorezon, flupirtin, fluprokvazon, flurbiprofen, fosfozal, gentizinska kiselina, glafenin, glukametacin, glikol-salicilat, gvajazulen, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, ibufenak, ibuprofen, ibuproksam, imidazol-salicilat, indometacin, indoprofen, izofezolak, izoladol, izometadon, izoniksin, izoksepak, izoksikam, ketobemtdon, ketoprofen, ketorolak, p-laktofenetid, lefetamirt, levorfanol, iofentanil, lonazolak, lornoksikam, loksoprofen, lizin-acetilsalicilat, magnezij-acetilsalicilat, meklofenaminska kiselina, mefenaminska kiselina, meperidin, meptazinol, mezalamin, metazocin, metadon-hidroklorid, metotrimeprazin, metiazinska kiselina, metofotin, metopon, mofebutazon, mofezolak, morazon, morfin, morfin-hidroklorid, morfin-sulfat, morfolin-saficilat, mirofin, nabumeton, nalbufin, 1-naftil-salicilat, naproksen, narcein, nefopam, nikomorfin, nifenazon, nifluminska kiselina, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoksiacetanilid, nohevorfanol, nomnetadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opijum, oksaceprol, oksametacin, oksaprozin, oksikodon, oksimorfon, oksifenbutazon, papaveretum, paranilin, parsalmid, pentazocin, perisoksal, fenacetin, fenadokson, fenazocin, fenazopiridtn-hidroklorid, fenokol, fenoperidin, fenopirazon, fenil-acetilsalicilat, fenilbutazon, fenil-salicilat, feniramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperilon, piprofen, pirazolak, piritramid, pirokstkam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoksifen, propifenazon, prokvazon, protizinska kiselina, ramifenazon, remifentanil, rimazolium-metilsulfat, salacetamid, salicin, salicilamid, salicilamid o-octena kiselina, salicilsumporna kiselina, salsalt, salverin, simetrid, natrijum-salicilat, sufentanil, sulfasalazin, sulindak, superoksid-dismutaza, suprofen, suksibuzon, talnrflumat, tenidap, tenoksikam, terofenamat, tetrandrin, tiazolinobutazon, tiaprofenska kiselina, tiaramid, tilidin, tinoridin, tolfenaminska kiselina, tolmetin, tramadol, tropezin, viminol, ksenbucin, ksimoprofen, zattoprofen i zomepirak (vidi The Merck lndex. 12th Edition (1996), Therapeutic Categotv and Biological Activitγ lndex, liste naslovljene sa "Analgesic", "Antiinflammatorv" i "Antipyretic").
Osobito poželjna kombinirana terapija uključuje upotrebu smjese izuma sa opioidnim spojem, posebno kada su opioidni spojevi kodein, meperidin, morfin, ili njihovi derivati.
Spoj koje se primjenjuje u kombinaciji sa selektivnim COX-2 inhibitornim lijekom može se formulirati odvojeno od lijeka ili koformulirati sa lijekom u smjesi izuma. Kada je selektivni COX-2 inhibitorni lijek koformuliran sa drugim lijekom, na primjer sa opioidnim lijekom, drugi lijek može biti formuliran u formi za trenutno oslobađanje, u formi za brzo uspostavljanje učinka, u formi za produženo oslobađanje ili u dvojno oslobađajućoj formi.
PRIMJERI
Slijedeći primjeri su dani samo za ilustraciju i ne treba ih tumačiti kao da ograničavaju opseg predstavljenoga izuma. Primjeri će omogućiti bolje razumijevanje izuma i bolje uočavanje njegovih prednosti.
Primjer 1
Pripremljeno je šest celekoksibnih suspenzija koje uključuju komponente prikazane u Tablici 1. Sve komponente su pomiješane, i suspenzije su homogenizirane 5 minuta, upotrebom Silverson Laboratorv Mixer Emulsifier.
Tablica 1. Sastav (%) celekoksibnih suspenzija S1-S6
[image]
Primjer 2
Celekoksibne suspenzije S1-S6 iz Primjera 1 drže se na sobnoj temperaturi 24 sata prije uzorkovanja. Od svake suspenzije se istoči uzorak od 1.5 ml i posebno centrifugira na 15,800 g, 60 minuta, ili na 43,000 g, 10 minuta. Poslije centrifugiranja, alikvoti supematanta od 0.1 do 0.5 mi uzmu se iz svake suspenzije pipetom; svaki alikvot se zasebno razrijedi metanolom (od 1:2 do 2:10) da ksantan smola preciprtira. Razrijeđeni uzorci se zatim centrifugiraju na 15,800 g, 15 minuta. Koncentracija slobodnog lijeka, pokazana u Tablici 1, određuje se za suspenzije 81 i S3-S5 analizom razrijeđenog supematanta visokoefikasnom tekućinskom kromatografrjom (HPLC).
Tablica 2. Koncentracija slobodnog lijeka (mg/ml) u suspenzijama celekokeiba St i S3-S5
[image]
Kako je pokazano u Tablici 2, suspenzije celekoksiba koje uključuju koloidni silicij-dioksid (S3-S5) imaju smanjenu koncentraciju slobodnog lijeka u usporedbi sa suspenzijom celekoksiba S1 koja ne sadrži koloidni silicij-dioksld. Ovi podaci ukazuju na to da je lijek u suspenzijama celekoksiba koje uključuju koloidni silicij-dioksid manje osjetljiv na kemijsku degradaciju nego u suspenzijama bez koloidnog silicij-dioksida.
Primjer 3
Za ispitivanje utjecaja koloidnog silicij-dioksida na sedimentaciju i fizičku stabilnost, na tri različite brzine zasebno se centrifugiraju alikvoti od 10 ml suspenzija celekoksiba S1-S3, Na nekoliko vremenskih točaka tijekom centrifugiranja, kvantificiraju se dobiveni sedimentacijski volumeni (Sl. 1-3). Kao stoje pokazano na Sl. 1, poslije 5, 15 i 30 minuta centrifugiranja na 1500 rpm, suspenzija celekoksiba 82 (uključuje koloidni silicij-dioksid ali ne i ksantan smolu) daje sedimentacijski volumen od 0.0375 ml, dok se sedimentacija ne opaža u posudama koji sadrže suspenziju celekoksiba S1 (ksantan smola bez koloidnog silicij-dioksida) i S3 (ksantan smola i koloidni silicij-dioksid).
Kao stoje pokazano na Sl. 2, poslije centrifugiranja na 2500 rpm, 30, 60 i 90 minuta, suspenzija celekoksiba 31 pokazuje veći sedimentacijski volumen nego suspenzija celekoksiba 33. Pored toga, kao Što je pokazano na Sl. 3, centrifugiranje suspenzija celekoksiba S1 i S2 na 3,000 rpm, 5, 10 i 20 minuta rezultira većim sedimentacijskim volumenom nego centrifugiranje suspenzije celekoksiba S3 pod istim uvjetima.
Ovi podaci pokazuju da prisutnost ksantan smole i kotoidnog silicij-dioksida izrazito povećava antisedimentacijske osobine suspenzija celekoksiba u usporedbi sa suspenzijama koje sadrže ili samo ksantan smolu ili samo kotoidni silicij-dioksid. Ovaj antisedimentacijski efekt ukazuje na porast fizičke stabilnosti suspenzije celekoksiba.
Primjer 4
Reologija suspenzija celekoksiba određuje se prema gore opisanom Testu I. Rezuttirajući dinamički viskoziteti, mjereni na 2 sec-1, i vrijednosti istezanja pokazani su u Tablici 3.
Tablica 3. Reologija suspenzija celekoksiba S1-S4 156.
[image]
Kao što je pokazano u Tablici 3, ksantan smola i koloidni silicij-dioksid kada su prisutni zajedno (suspenzije celekoksiba S3 i S4), imaju sinergistički efekt na granicu istezanja u usporedbi sa suspenzijom celekoksiba koja uključuje silicij-dioksid, ali ne i ksantan smolu (S2 i 36) i suspenzijom celekoksiba koja uključuje ksantan gumu ali ne i koloidni silicijdioksid (S1). Ovaj porast granice istezanja ukazuje na prisutnost relativno visoke rezistencije protoka na niska opterećenja, na primjer gravitacijska opterećenja koja sudjeluju u sedimentaciji čestica. Unatoč visokim vrijednostima granice istezanja koje pokazuju suspenzije celekoksiba S3 i S4, dinamički viskoziteti, mjereni pri smicajnoj stopi od 2 sec"1, još uvijek su relativno niski što je znak dobre ftuidnosti suspenzije poslije dostizanja granice istezanja. Ovi podaci pokazuju da su suspenzije celekoksiba S3 i S4 guste kada stoje mirno, ati fluidne poslije blage agitacije. Ovo povećanje gustoće u mirovanju rezultira povećanom fizičkom stabilnošću.
Primjer 5
Pet suspenzija celekoksiba, S7-S11, pripremljene su tako da sadrže komponente prikazane u Tablici 4. Sve komponente su pomiješane, i suspenzije homogenizirane 5 minuta upotrebom Silverson Laboratorv Mixer Emulsifier.
Tablica 4. Sastav (%) suspenzija celekoksiba S7-S11.
[image]
Primjer 6
Reologija suspenzija celekoksiba S7-S11 određivana je prema gore opisanom Testu t. Dinamički viskoziteti, mjereni na 2 secf1, i granice istezanja pokazani su u Tablici 5.
Tablica 5. Reologija suspenzija celekoksiba S7-S11.
[image]
Kao što je pokazano u Tablici 5, prisutnost veoma male količine ksantan smole (0.2% ili manje) u suspenzijama celekoksiba S8, 39 i S10, je nedovoljno, čak i u prisutnosti silicij-dioksida (88 i 810), da suspenzijama da pogodnu fizičku stabilnost i tiksotropne karakteristike. Nasuprot tome, ksantan smola u količini od 0.5% osigurava pogodne reološke karakteristike suspenzije celekoksiba S11. Rezultati pokazani za suspenziju celekoksiba S7 sugeriraju da visoke koncentracije šećera u smjesama izuma izrazito povećavaju granicu istezanja i dinamičku viskoznost, tako da se suspenzija ne izljeva lako čak ni poslije blage agitacije.
Sve reference citirane u ovoj specifikaciji su time obuhvaćene po referenci. Diskusija o navedenim referencama služila je samo za rezimiranje tvrdnji koje su iznijeli drugi autori i ne priznaje se da bilo koja referenca predstavlja prethodno stanje relevantno za patentabilnost Apiikantt zadržavaju pravo ispitivanja točnosti i važnosti citiranih referenci.

Claims (90)

1. Fizički stabilna, tiksotropna, oralno dostavljiva farmaceutska smjesa, naznačena time, što uključuje lijek sa niskom topljivošću u vodi i vodeni tekući nosač koji uključuje (a) farmaceutski prihvatljivo sredstvo za vtaženje, (b) farmaceutski prihvatljivo tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo prisutno u tiksotropnoj količini od bar oko 0.25%, i (c) farmaceutski prihvatljivo anorgansko suspendirajuće sredstvo.
2. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je bar značajan dio lijeka suspendiran u obliku čestica u nosaču, da formira suspenziju koja je u biti deflokulirana.
3. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je lijek prisutan u količini od bar oko 0.01%
4. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je lijek selektivni ciklooksigenaza-2 inhibitorni lijek sa niskom topljivošću u vodi.
5. Smjesa iz zahtjeva 4, naznačena time, što je selektivni ciklooksigenaza-2 inhibitorni lijek spoj formule [image] gdje je R3 metil ili amino grupa, R4 je vodik ili C1-4 alkil ili alkoksi grupa, X je N ili CR5 gdje je R5 vodik ili halogen, i Y i Z su nezavisno, atomi ugljika ili dušika koji definiraju susjedne atome pet- do šest-eročlanog prstena koji je nesupstituiran ili supstituiran na jednoj ili više pozicija sa okso, halo, metil ili halometil grupama.
6. Smjesa iz zahtjeva 5, naznačena time, što se pet- do šest-eročlani prsten bira iz grupe koja sadrži ciklopentenonski, furanonski, metilpirazolski, izoksazolski i piridinski prsten supstituiran na ne više od jedne pozicije.
7. Smjesa iz zahtjeva 4, naznačena time, što je selektivni cikolooksigenaza-2 inhibitorni lijek odabran iz grupe koja sadrži celekoksib, derakoksib, valdekoksib, rofekoksib, etorikoksib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ctklo-penten-1-on i (S)-6,8-dikloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karbonsku kiselinu.
8. Smjesa iz zahtjeva 4, naznačena time, stoje selektivni ciklooksigenaza-2 inhibitorni lijek celekoksib.
9. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je lijek prisutan u količini od oko 0.01% do oko 15 % po ukupnoj težini smjese.
10. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je lijek prisutan u količini od oko 0.01% do oko 5%, po ukupnoj težini smjese.
11. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što se sredstva za vlaženje biraju iz grupe koja sadrži kvarteme amonijeve spojeve, diokttl-natrij sulfosukcinat, polioksietilen-alkiHenil etere, poloksamere, polioksietilen-masnoktselinske gliceride i ulja, polioksietilen-alkil etere, polioksietilen-masnokiselinske estere, polioksietilen-sorbitanske estere, estere propilenglikola i masnih kiselina, natrij-lauril sulfat, masne kiseline i njihove soli, gliceril-masnokiselinske estere, estere sorbitana, tiloksapol, i njihove mješavine.
12. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što se sredstvo za vlaženje bira iz grupe koja sadrži benzalkonij-klorid, benzetonij-klorid, cetilpiridinij-klorid, dioktilnatrij-sulfosukcinat, nonoksinol 9, nonoksinol 10, oktoksinol 9, polioksietilen 8 kaprilne/kaprinske mono- i digliceride, polioksietilen 35 ricinusovo ulje, polioksietilen 20 cetostearil eter, polioksietilen 40 hidrogenirano ricinusovo ulje, polioksietilen 10 oleil eter, polioksietilen 40 stearat, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, propilenglikol-laurat, natrijlauril-sutfat, sorbitan-monolaurat, sorbitan-monooleat, sorbitan-monopalmitat, sorbitan-monostearat, tiloksapol i njihove kombinacije.
13. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je sredstvo za vlaženje polisorbat 80.
14. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je sredstvo za vlaženje prisutno u količini od oko 0.01% do oko 2%, po težini.
15. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je sredstvo za vlaženje prisutno u količini od oko 0.25% do oko 0.75%, po težini.
16. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo celulozni polimer.
17. Smjesa iz zahtjeva 16, naznačena time, što je tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo odabrano iz grupe koja sadrži metilcelulozu, mikrokristaliničnu celulozu, polivinilpirolidon, i hidroksipropil-metilcelulozu.
18. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo polisaharidna smola.
19. Smjesa iz zahtjeva 18, naznačena time, što je polisaharidna smola odabrana iz grupe koja sadrži ksantan, guar, akacijinu i tragantovu smolu.
20. Smjesa iz zahtjeva 18, naznačena time, što je polisaharidna smola ksantanova smola.
21. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo prisutno u količini od oko 0.25% do oko 2%, po težini.
22. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo prisutno u količini od oko 0.4% do oko 2%, po težini.
23. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je anorgansko suspendirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja sadrži koloidni silicij-dioksid, bentonit i kaolin.
24. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je anorgansko suspendirajuće sredstvo koloidni silicij-dioksid.
25. Smjesa iz zahtjeva 24, naznačena time, što koloidni silicij-dioksid ima specifičnu površinu od oko 50 do oko 400 m2/g.
26. Smjesa iz zahtjeva 24, naznačena time, što koloidni silicij-dioksid ima specifičnu površinu od oko 150 do oko 400 m2/g.
27. Smjesa iz zahtjeva 24, naznačena time, što koloidni silicij-dioksid ima težinski srednji dijametar čestica od oko 7 do oko 40 nm.
28. Smjesa iz zahtjeva 24, naznačena time, što koloidni silicij-dioksid ima težinski srednji dijametar čestica od oko 10 do oko 25 nm.
29. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je anorgansko suspendirajuće sredstvo prisutno u količini od oko 0.01% do oko 3%, po težini.
30. Smjesa iz zahtjeva 24, naznačena time, što je anorgansko suspendirajuće sredstvo prisutno u količini od oko 0.25% do oko 1%, po težini.
31. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što su tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo i anorgansko suspendirajuće sredstvo prisutni u težinskom odnosu od oko 10:1 do oko1:10.
32. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što su tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo i anorgansko suspendirajuće sredstvo prisutni u težinskom odnosu od oko 2:1 do oko1:2.
33. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je oko 75% do 100% lijeka suspendirano u obliku čestica.
34. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je oko 85% do 100% lijeka suspendirano u obliku čestica.
35. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je manje od oko 25% lijeka rastopljeno i/ili otopljeno.
36. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je manje od oko 10% lijeka rastopljeno i/ili otopljeno.
37. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što ima maksimalni viskozitet od oko 5 do oko 50 Pas i dinamički viskozitet mjeren pri 2 sec-1 od oko 0.3 do oko 20 Pas.
38. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što ima maksimalni viskozitet od oko 5 do oko 25 Pas i dinamički viskozitet mjeren pri 2 sec-1 od oko 0.5 do oko 7 Pas.
39. Postupak za povećanje fizičke stabilnosti vodene, tiksotropne farmaceutske smjese lijeka sa niskom topljivošću u vodi, naznačen time, što podrazumijeva dodavanje u smjesu farmaceutski prihvatljivog tiksotropnog zgušnjavajućeg sredstva u tiksotropnoj količini od bar 0.25% i farmaceutski prihvatljivog anorganskog suspendirajućeg sredstva u količini u kojoj djeluju sinergistički da povećaju fizičku stabilnost smjese.
40. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što smjesa dalje uključuje sredstvo za vlaženje.
41. Postupak iz zahtjeva 40, naznačen time, što je znatan dio lijeka suspendiran u obliku čestica u nosaču da oblikuje suspenziju.
42. Postupak iz zahtjeva 41, naznačen time, što je smjesa u biti deflokulirana.
43. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo celulozni polimer.
44. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što se tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo bira iz grupe koja sadrži meti (celulozu, mikrokristaliničnu celulozu, polivinilpirolidon i hidroksipropil-metilcelulozu.
45. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo polisaharidna smola.
46. Postupak iz zahtjeva 45, naznačen time, što se polisaharidna smola bira iz grupe koja sadrži ksantanovu, guarovu, akacijinu i tragantovu smolu.
47. Postupak iz zahtjeva 45, naznačen time, što je polisaharidna smola ksantanova smola.
48. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo prisutno u količini od oko 0.25% do oko 2%, po težini.
49. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo prisutno u količini od oko 0.4% do oko 2%, po težini.
50. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je anorgansko suspendirajuće sredstvo odabrano iz grupe koja sadrži koloidni silicij-dioksid, bentonit i kaolin.
51. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je anorgansko suspendirajuće sredstvo koloidni silicij-dioksid.
52. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time, što koloidni silicij-dioksid ima specifičnu površinu od oko 50 do oko 400 m2/g.
53. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time, što koloidni silicij-dioksid ima specifičnu površinu od oko 150 do oko 400 m2/g.
54. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time, što koloidni silicij-dioksid ima težinski srednji dijametar cestica od oko 7 do oko 40 nm.
55. Postupak iz zahtjeva 51, naznačen time, što koloidni silicij-dioksid ima težinski srednji dijametar čestica od oko 10 do oko 25 nm.
56. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je anorgansko suspendirajuće sredstvo prisutno u količini od oko 0.01% do oko 3%, po težini.
57. Postupak iz zahtjeva 56, naznačen time, što je anorgansko suspendirajuće sredstvo prisutno u količini od oko 0.25% do oko 1%, po težini.
58. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što su tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo i anorgansko suspendirajuće sredstvo prisutni u težinskom odnosu od oko 10:1 do oko 1:10.
59. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što su tiksotropno zgušnjavajuće sredstvo i anorgansko suspendirajuće sredstvo prisutni u težinskom odnosu od oko 2:1 do oko 1:2.
60. Postupak iz zahtjeva 40, naznačen time, što je sredstvo za vlaženje odabrano iz grupe koja sadrži kvarterne amonijeve spojeve, dioktil-natrij sulfosukcinat, polioksietilen-alkilfenil etere, poloksamere, polioksietilen-masnokiselinske gliceride i ulja, polioksietilen-alkil etere, polioksietilen-masnokiselinske estere, polioksietilen-sorbitanske estere, estere propilenglikola i masnih kiselina, natrij-lauril sulfat, masne kiseline i njihove soli, gliceril-masnokiselinske estere, estere sorbitana, tiioksapol, i njihove mješavine.
61. Postupak iz zahtjeva 40, naznačen time, što se sredstvo za vlaženje bira iz grupe koja sadrži benzalkonij-klorid, benzetonij-klorid, cetilpiridinij-klorid, dioktilnatrij-sulfosukcinat, nonoksinol 9, nonoksinol 10, oktokstnol 9, polioksietilen 8 kaprilne/kaprinske mono- i digiiceride, polioksietilen 35 ricinusovo ulje, polioksietilen 20 cetostearil eter, polioksietilen 40 hidrogenirano ricinusovo ulje, polioksietilen 10 oleil etrr, polioksietilen 40 stearat, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, propilenglikol-laurat, natrijlauril-sulfat, sorbitan-monolaurat, sorbrtan-monooleat, sorbitan-monopalmitat, sorhitan-monostearat, tiloksapol i njihove kombinacije.
62. Postupak iz zahtjeva 40, naznačen time, što je sredstvo za vlaženje polisorbat 80.
63. Postupak iz zahtjeva 40, naznačen time, što je sredstvo za vlaženje prisutno u količini od oko 0.01% do oko 2%, po težini.
64. Postupak iz zahtjeva 40, naznačen time, što je sredstvo za vlaženje prisutno u količini od oko 0.25% do oko 0.75%, po težini.
65. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je lijek prisutan u količini od bar oko 0.01% , na težinsko/težinskoj osnovi.
66. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je lijek selektivni ciklooksigenaza-2 inhibitorni lijek.
67. Postupak iz zahtjeva 66, naznačen time, što je selektivni ciklooksigenaza-2 inhibitorni lijek spoj sa formulom [image] gdje je R3 metil ili amino grupa, R4 je vodik ili d-4 alki) ili alkoksi grupa, X je N ili CR5 gdje je R6 vodik ili halogen, i Y i Z su nezavisno, atomi ugljika ili dušika koji definirajuu susjedne atome pet- do šest-eročlanog prstena koji je nesupstituiran ili supstituiran na jednoj ili više pozicija sa okso, halo, metil ili halometil grupama.
68. Postupak iz zahtjeva 67, naznačen time, što se pet- do šest-eročlani prsten bira iz grupe koja sadrži ciklopentenonski, furanonski, metilpirazolski, izoksazolski i piridinski prsten supstituiran na ne više od jedne pozicije.
69. Postupak iz zahtjeva 66, naznačen time, što je selektivni cikfooksigenaza-2 inhibitorni lijek odabran iz grupe koja sadrži celekoksib, derakoksib, valdekoksib, rofekoksib, etorikokβib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciklo-penten-1-on i (S)-6,8-dihloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-karbonsku kiselinu.
70. Postupak iz zahtjeva 69, naznačen time, što je selektivni ciklooksigenaza-2 inhibitorni tijek celekoksib.
71. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je lijek prisutan u količini od oko 0.01% do oko 15%, po ukupnoj težini smjese.
72. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je lijek prisutan u količini od oko 0.01% do oko 5%, po ukupnoj težini smjese.
73. Postupak iz zahtjeva 41, naznačen time, što je oko 75% do 100% lijeka suspendirano u obliku čestica.
74. Postupak iz zahtjeva 73, naznačen time, stoje oko 85% do 100% lijeka suspendirano u obliku čestica.
75. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je manje od oko 25% lijeka rastopljeno i/ili otopljeno.
76. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je manje od oko 10% lijeka rastopljeno i/ili otopljeno.
77. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što smjesa ima maksimalni viskozitet od oko 5 do oko 50 Pas i dinamički viskozitet mjeren pri 2 sec-1 od oko 0.3 do oko 20 Pas.
78. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što smjesa ima maksimalni viskozitet od oko 5 do oko 25 Pas i dinamički viskozitet mjeren pri 2 sec-1 od oko 0.5 do oko 7 Pas.
79. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što lijek sa niskom topljivošću u vodi ima topljivost u vodi, mjerenu na 37°C, ne veću od oko 1 mg/ml.
80. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što lijek sa niskom topljivošću u vodi ima topljivost u vodi, mjerenu na 37°C, ne veću od oko 0.1 mg/ml.
81. Smjesa iz zahtjeva 4, naznačena time, što selektivni ciklooksigenaza-2 inhibitorni lijek ima topljivost u vodi, mjerenu na 37°C, ne veću od oko 1 mg/ml.
82. Smjesa iz zahtjeva 4, naznačena time, što selektivni ciklooksigenaza-2 inhibitorni tijek ima topljivost u vodi, mjerenu na 37°C, ne veću od oko 0.1 mg/ml.
83. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što lijek sa niskom topljivošću u vodi ima topljivost u vodi, mjerenu na 37°C, ne veću od oko 1 mg/ml.
84. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što lijek sa niskom topljivošću u vodi ima topljivost u vodi, mjerenu na 37°C, ne veću od oko 0.1 mg/ml.
85. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je lijek prisutan u količini ne većoj od 90%, na težinsko/težinskoj osnovi.
86. Postupak iz zahtjeva 39, naznačena time, što je lijek prisutan u količini ne-većoj od 90%, na težinsko/težinskoj osnovi.
87. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je oko 50% do 100% lijeka suspendirano u obliku čestica.
88. Smjesa iz zahtjeva 1, naznačena time, što je manje od oko 5% lijeka rastopljeno i/ili otopljeno.
89. Postupak iz zahtjeva 41, naznačen time, stoje oko 50% do 100% lijeka suspendirano u obliku čestica.
90. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time, što je manje od 5% lijeka rastopljeno i/ili otopljeno.
HR20040118A 2001-08-06 2004-02-03 Stabilized oral suspension formulation HRP20040118A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31037201P 2001-08-06 2001-08-06
PCT/US2002/024746 WO2003013473A1 (en) 2001-08-06 2002-08-05 Stabilized oral suspension formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040118A2 true HRP20040118A2 (en) 2004-06-30

Family

ID=23202195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040118A HRP20040118A2 (en) 2001-08-06 2004-02-03 Stabilized oral suspension formulation

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20030108575A1 (hr)
EP (1) EP1414409B1 (hr)
JP (1) JP2005500363A (hr)
KR (1) KR20040025740A (hr)
CN (1) CN1287768C (hr)
AP (1) AP1817A (hr)
AT (1) ATE353627T1 (hr)
BR (1) BR0211736A (hr)
CA (1) CA2454173A1 (hr)
CO (1) CO5560559A2 (hr)
CY (1) CY1106548T1 (hr)
DE (1) DE60218175T2 (hr)
DK (1) DK1414409T3 (hr)
EA (1) EA007901B1 (hr)
EC (1) ECSP044974A (hr)
ES (1) ES2280560T3 (hr)
GE (1) GEP20074027B (hr)
HK (1) HK1069542A1 (hr)
HR (1) HRP20040118A2 (hr)
IL (1) IL159551A0 (hr)
IS (1) IS7126A (hr)
MA (1) MA27054A1 (hr)
MX (1) MXPA04001109A (hr)
MY (1) MY135119A (hr)
NZ (1) NZ530844A (hr)
OA (1) OA12646A (hr)
PL (1) PL366382A1 (hr)
PT (1) PT1414409E (hr)
SI (1) SI1414409T1 (hr)
TN (1) TNSN04023A1 (hr)
UA (1) UA80682C2 (hr)
WO (1) WO2003013473A1 (hr)
YU (1) YU7404A (hr)
ZA (1) ZA200400639B (hr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20050036956A1 (en) * 2003-08-15 2005-02-17 Lin Fei Non-aqueous liquid tooth whitening composition
TR200301552A1 (tr) * 2003-09-18 2005-10-21 Nobel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A. Ş. Rofekoksib' in yeni oral farmakolojik formülasyonları.
US20050266031A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
US8653145B2 (en) * 2005-09-22 2014-02-18 Eaton Scientific Systems, Ltd. Method for alleviating climacteric symptoms
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
DK2018153T3 (da) 2006-04-26 2012-07-23 Rosemont Pharmaceuticals Ltd Flydende orale sammensætninger
CN100434072C (zh) * 2006-06-19 2008-11-19 西安交通大学 具有抗炎性作用及改善血液流变性和抑制血栓形成的药物
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
WO2009133431A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Wockhardt Research Centre Oral liquid compositions of rhein or diacerein
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
WO2011107855A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release oral liquid suspension dosage form
PL2544532T3 (pl) 2010-03-12 2017-08-31 Monsanto Technology Llc Agrochemiczne kompozycje żelowe
DK2575784T3 (en) * 2010-06-02 2018-10-15 Astellas Deutschland Gmbh ORAL DOSAGE FORMS OF BENDAMUSTIN
EP2462922A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-13 Bioprojet New form of administration of enkephalinase inhibitor
WO2012099142A1 (ja) * 2011-01-18 2012-07-26 千寿製薬株式会社 保存効力を有するブロムフェナク水性液剤組成物
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
JP2018516279A (ja) * 2015-05-29 2018-06-21 コーダドース・インコーポレーテッド 経口投与用のセレコキシブの液状配合物
US11083780B2 (en) 2015-07-20 2021-08-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Shear-thinning compositions as an intravascular embolic agent
CN105902409B (zh) * 2016-05-13 2019-03-05 广东龙湖科技股份有限公司 一种温和且具有触变性的牙膏
CN109843331A (zh) * 2016-10-19 2019-06-04 萨恩帕斯药物有限公司 Dmpc、dmpg、dmpc/dmpg、lysopg和lysopc针对引起离子通道病的药物的保护作用
WO2019070818A2 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 Panacea Biomatx, Inc. SUSPENSION OF ENCAPSULATED PHARMACEUTICAL PRODUCTS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
CN112402376A (zh) * 2019-08-22 2021-02-26 上海上药信谊药厂有限公司 一种结肠靶向的柳氮磺吡啶口服混悬剂及其制备方法
CN117883379A (zh) * 2021-02-12 2024-04-16 浙江贝灵生物医药有限公司 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用
WO2022185338A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Alkem Laboratories Limited Stable oral suspension of celecoxib and method of preparation thereof

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684666A (en) * 1986-08-19 1987-08-04 Haas Pharmaceuticals, Inc. Stabilized liquid analgesic compositions
KR920702616A (ko) * 1989-06-13 1992-10-06 원본미기재 약제를 전달하기 위한 무수 오일-기제된 액체 현탁액
US5112604A (en) * 1989-09-01 1992-05-12 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
US5616458A (en) * 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) * 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) * 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) * 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
CA2276945C (en) * 1993-11-30 2006-08-01 G.D. Searle & Co. Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
AU2424895A (en) * 1994-05-04 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) * 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP1125932A3 (en) * 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) * 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) * 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) * 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
ES2139959T3 (es) * 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CA2211320C (en) * 1995-01-31 2007-03-20 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
CN1174970C (zh) * 1995-05-25 2004-11-10 G·D·瑟尔公司 3-卤代烷基-1h-吡唑的制备方法
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) * 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) * 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US6020343A (en) * 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) * 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
NZ327044A (en) * 1996-01-11 2000-01-28 Smithkline Beecham Corp Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US5789413A (en) * 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) * 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) * 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
DE69739003D1 (de) * 1996-04-12 2008-10-30 Searle Llc Substituierte Benzensulfonamid-Derivate als Wirkstoff-Vorläufer von COX-2 Inhibitoren
US5922742A (en) * 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) * 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) * 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) * 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) * 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) * 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) * 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) * 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5972950A (en) * 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) * 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) * 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ATE250576T1 (de) * 1996-12-10 2003-10-15 Searle & Co Substituierte pyrrolylverbindungen zur behandlung von entzündungen
US5973191A (en) * 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) * 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PT1071745E (pt) * 1998-04-24 2004-11-30 Merck & Co Inc Processo para sintetizar inibidores cox-2
US6077869A (en) * 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US6077868A (en) * 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) * 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
WO2001030342A1 (en) * 1999-10-20 2001-05-03 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Flavones as inducible nitric oxide synthase inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors and potassium channel activators
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
CA2406226A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Pharmacia Corporation Rapid-onset formulation of a selective cyclooxigenase-2
WO2002005799A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Combination of a cox-2 inhibitor and a vasomodulator for treating pain and headache pain
GB0617119D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Renovo Ltd Method of prognosis

Also Published As

Publication number Publication date
CN1287768C (zh) 2006-12-06
ATE353627T1 (de) 2007-03-15
JP2005500363A (ja) 2005-01-06
GEP20074027B (en) 2007-02-12
PT1414409E (pt) 2007-03-30
EA200400148A1 (ru) 2004-08-26
HK1069542A1 (en) 2005-05-27
CN1549704A (zh) 2004-11-24
AP1817A (en) 2008-01-07
DK1414409T3 (da) 2007-06-11
YU7404A (sh) 2006-08-17
MY135119A (en) 2008-02-29
MXPA04001109A (es) 2005-02-17
US20090081309A1 (en) 2009-03-26
CY1106548T1 (el) 2012-01-25
OA12646A (en) 2006-06-16
IL159551A0 (en) 2004-06-01
US20030108575A1 (en) 2003-06-12
CA2454173A1 (en) 2003-02-20
WO2003013473A1 (en) 2003-02-20
CO5560559A2 (es) 2005-09-30
KR20040025740A (ko) 2004-03-25
AP2004002969A0 (en) 2004-03-31
SI1414409T1 (sl) 2007-06-30
NZ530844A (en) 2005-11-25
EP1414409A1 (en) 2004-05-06
TNSN04023A1 (fr) 2006-06-01
DE60218175T2 (de) 2007-11-22
EP1414409B1 (en) 2007-02-14
ES2280560T3 (es) 2007-09-16
BR0211736A (pt) 2004-09-28
DE60218175D1 (de) 2007-03-29
MA27054A1 (fr) 2004-12-20
UA80682C2 (en) 2007-10-25
PL366382A1 (en) 2005-01-24
IS7126A (is) 2004-01-26
EA007901B1 (ru) 2007-02-27
ZA200400639B (en) 2005-04-08
ECSP044974A (es) 2004-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040118A2 (en) Stabilized oral suspension formulation
KR100779285B1 (ko) 미세 자가-유화성 약학 조성물의 제조 방법
US20030045563A1 (en) Pharmaceutical composition having reduced tendency for drug crystallization
AU2002305175B2 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising a drug of low water solubility (COX-2 inhibitor), a solvent, a fatty acid and an organic amine
JP2004500427A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の即効性製剤
AU2002305175A1 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising a drug of low water solubility (COX-2 inhibitor), a solvent, a fatty acid and an organic amine
JP2004506681A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の経口速溶性投薬形態
AU2002322997A1 (en) Stabilized oral suspension formulation
AU2002243535B2 (en) Pharmaceutical composition having reduced tendency for drug crystallization
AU2002243535A1 (en) Pharmaceutical composition having reduced tendency for drug crystallization

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070727

Year of fee payment: 6

ODBI Application refused