CN115463102A - 一种阿昔洛韦片剂及其制备方法 - Google Patents
一种阿昔洛韦片剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115463102A CN115463102A CN202211177444.3A CN202211177444A CN115463102A CN 115463102 A CN115463102 A CN 115463102A CN 202211177444 A CN202211177444 A CN 202211177444A CN 115463102 A CN115463102 A CN 115463102A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acyclovir
- tablet
- tabletting
- portions
- granulating
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 title claims abstract description 85
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 36
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 20
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 20
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 15
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 15
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 3
- 238000009817 primary granulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000009818 secondary granulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- -1 diphosphate ester Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007442 viral DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药制备技术领域,具体公开了一种抗病毒的阿昔洛韦片剂及其制备方法。本发明的阿昔洛韦片剂由粒径为40~50μm的阿昔洛韦原料药和辅料填充剂、崩解剂、黏合剂、助流剂和润滑剂通过干法制粒并压片而成;其中填充剂为质量比为(0‑0.5):1的预胶化淀粉和微晶纤维素,助流剂为等质量的滑石粉和二氧化硅;所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;所述黏合剂为聚维酮K30;所述润滑剂为硬脂酸镁。通过采用本发明方法制备阿昔洛韦片剂,解决了本品干法制粒中间体颗粒细粉多、粒度不均匀、流动性差、压片过程中片重差异大等问题,制得成品主成分含量稳定、溶出迅速、体内吸收与参比制剂等效。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域,具体涉及一种抗病毒的阿昔洛韦片剂及其制备方法。
背景技术
阿昔洛韦(Aciclovir)是核苷类抗DNA病毒药,一种合成的嘌呤核苷类似物。阿昔洛韦对Ⅰ、Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV)有效,其次对水痘-带状疱疹病毒(AZV)也有效。阿昔洛韦主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染,为治疗HSV脑炎的首选药物,临床上主要用于乙型肝炎、水痘、带状疱疹、单纯性疱疹病毒引起的皮肤和黏膜感染,对牛痘病毒和RNA病毒无效。阿昔洛韦在病毒感染的细胞内,被病毒脱氧胸腺嘧啶核苷激酶和细胞激酶磷酸化再转化为二磷酸脂和三磷酸脂,而阿昔洛韦三磷酸脂可干扰DNA的聚合酶,干扰、抑制病毒DNA合成,从而取得抗病毒作用。
CN103462917A公开了一种阿昔洛韦片剂及其制备方法。由于阿昔洛韦在水中极微溶解,该技术仍然采用湿法制粒制备片剂,虽然采用碳酸氢钠的水溶液作为润湿剂,改善了药物的溶出度,但本产品活性成分为多晶型化合物,湿法制粒以及干燥程序可能出现转晶及部分杂质含量升高情况,其产品质量稳定性及产品药效有待考证。
通过检索发现,由于采用干法制粒工艺制备阿昔洛韦片存在中间体颗粒细粉多、粒度不均匀、流动性差、压片过程中片重差异大等问题,故目前无法采用干法制粒的方法进行本品工业化生产。采用湿法制粒可能存在阿昔洛韦晶型转化、润湿剂残留、高温干燥产生降解杂质、生产成本高等问题。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足,本发明的目的在于提供一种质量稳定、工序简单、安全实用的抗病毒制剂阿昔洛韦片处方及其制备工艺方法。
本发明通过对阿昔洛韦原料药粒径进行优选,并按一定比例加入两种填充剂和两种助流剂,可有效解决阿昔洛韦干法制粒工艺存在的问题,并规避湿法制粒上述弊端,提高产品质量,改善产品溶出度,使其在体内生物等效性与参比制剂一致,从而开发了一种适合阿昔洛韦片剂工业化生产的干法制粒工艺。
为了实现上述目的,本发明采取如下技术方案:
一种阿昔洛韦片剂,是由特定粒径的阿昔洛韦原料药和辅料通过干法制粒并压片而成。进一步,所述特定粒径的阿昔洛韦原料药和辅料通过干法制得颗粒的粒径为0.9mm-1.2mm。
所述辅料包括填充剂、崩解剂、黏合剂、助流剂和润滑剂。优选的,所述辅料由填充剂、崩解剂、黏合剂、助流剂和润滑剂组成。
所述阿昔洛韦原料药粒径D90为40~50μm。
所述填充剂为预胶化淀粉和微晶纤维素,其中:预胶化淀粉与微晶纤维素的质量比为(0-0.5):1,优选质量比为1:2。
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
所述黏合剂为聚维酮K30。
所述助流剂为滑石粉和二氧化硅,其中:滑石粉与二氧化硅的质量比为1:1。
所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述阿昔洛韦片剂由如下重量份数的组分制成:
优选的,所述阿昔洛韦片剂由如下重量份数的组分制成:
例如,制备25万阿昔洛韦片,200mg/片规格,原料药每次50kg投料,其它辅料用量依次为:预胶化淀粉3.6kg,微晶纤维素7.2kg,交联羧甲基纤维素钠2.1kg,聚维酮K301.4kg,滑石粉2.1kg,二氧化硅2.1kg,硬脂酸镁0.7kg。
例如,制备25万阿昔洛韦片,200mg/片规格,原料药每次50kg投料,其它辅料用量依次为:预胶化淀粉3.6kg,微晶纤维素7.2kg,交联羧甲基纤维素钠3.6kg,聚维酮K301.4kg,滑石粉1.4kg,二氧化硅1.4kg,硬脂酸镁0.7kg。
例如,制备25万阿昔洛韦片,200mg/片规格,原料药每次50kg投料,其它辅料用量依次为:预胶化淀粉2.9kg,微晶纤维素5.8kg,交联羧甲基纤维素钠3.6kg,聚维酮K300.7kg,滑石粉2.8kg,二氧化硅2.8kg,硬脂酸镁0.7kg。
一种阿昔洛韦片剂的制备方法,包括如下步骤:1)原料药筛分:对阿昔洛韦原料药进行筛分,选取D90粒径为40~50μm;(2)预混:将按量称好的阿昔洛韦原料药(原料药D90粒径为40~50μm)、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉和二氧化硅混合,再加入硬脂酸镁,继续混合;(3)制粒:采用干法制粒机制粒;(4)压片;(5)包装。
上述的阿昔洛韦片剂的制备方法,具体步骤如下:
1)原料药筛分:对阿昔洛韦原料药进行筛分,选取D90粒径为40~50μm;
2)预混:将按量称好的阿昔洛韦原料药(原料药D90粒径为40~50μm)、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉和二氧化硅加入三维运动混合机,开启混合机混合10~15min,转速12rpm;完成后,再加入硬脂酸镁,开启混合机混合3~5min,转速12rpm;
3)制粒:采用干法制粒机制粒,制粒参数如下:压辊气源压强为:0.5~0.52MPa,送料螺杆速度为:60~80rpm,压辊转速为:7~8rpm,一级整粒转速:100rpm,一级整粒筛网孔径:1.2mm;二级整粒转速:150rpm,二级整粒筛网孔径:0.9mm,制粒过程中回收100目筛以下细粉,回收细粉与预混粉末一起进一步制粒,直至100目筛以上颗粒达到总预混粉末的90%以上,不再继续回收细粉,制粒至结束;
4)压片:将步骤3)制备的颗粒检验合格后,根据颗粒含量计算片重(200mg/中间体含量),用压片机压片,选用Φ8.5mm浅圆冲头,压片过程中主压力控制在5.0~6.5KN,硬度控制在60~80N,检测脆碎度、片重差异,按规定控制片重差异,不得超过±5%,脆碎度小于1%,片子成品参照放行标准进行检验;
5)包装:检验合格后的成品用铝塑包装机进行包装,包装规格为10片/板,外包装规格为2板/盒×10盒/中包装×30中包装/箱。
本发明阿昔洛韦片剂的制备方法采用干法制粒工艺压片,无需使用润湿剂进行湿法制粒和干燥。
与现有技术相比,本发明的优点和有益效果在于:
1)对阿昔洛韦原料药进行筛分并优选粒径范围,以特定比例加入两种填充剂和两种助流剂,有效解决了中间体颗粒细粉多、粒径不均匀、流动性差、压片过程中片重差异大等问题。
2)对阿昔洛韦原料药进行筛分并优选粒径范围,明显提高了本产品的体外溶出速度,确保产品体内吸收与参比制剂一致。
3)采用干法制粒的方式生产,避免使用有机溶剂,确保产品更加安全可控。
4)采用干法制粒的方式生产,避免因湿法制粒使本品活性成分晶型发生改变,确保产品体内吸收与参比制剂一致。
5)采用干法制粒的方式生产,无需高温干燥程序,避免本品活性成分因高温发生降解,从而影响产品质量及患者服用安全性。
6)本发明原辅料选择合理、制备工艺更简单易行,制备条件更温和,适合工业化生产,可明显节约时间成本、人工成本及能源成本。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合具体实施例,对本发明进行进一步详细说明。实例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围。
以下实施例及对比例中所用原料:
阿昔洛韦原料药购自浙江车头制药股份有限公司;
预胶化淀粉购自曲阜天利药用辅料有限公司;
微晶纤维素购自安徽山河药用辅料股份有限公司;
交联羧甲基纤维素钠购自安徽山河药用辅料股份有限公司;
滑石粉购自广西龙胜华美滑石开发有限公司;
聚维酮K30购自亚什兰(中国)有限公司;
硬脂酸镁购自曲阜天利药用辅料有限公司;
二氧化硅购自安徽山河药用辅料股份有限公司;
实施例1
制备25万片阿昔洛韦片处方
阿昔洛韦片的干法制粒制备工艺,具体步骤如下:
1)原料药筛分:对阿昔洛韦原料药进行筛分,选取D90粒径为40μm;
2)预混:将按量称好的阿昔洛韦原料(经步骤1筛分)、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉和二氧化硅加入三维运动混合机,开启混合机混合15min,转速12rpm;完成后,再加入硬脂酸镁,开启混合机混合5min,转速12rpm。
3)制粒:将步骤2)物料采用干法制粒机制粒,制粒参数如下:压辊气源压强为:0.5MPa,送料螺杆速度为:60rpm,压辊转速为:8rpm,一级整粒转速:100rpm,一级整粒筛网孔径:1.2mm;二级整粒转速:150rpm,二级整粒筛网孔径:0.9mm,制粒过程中回收100目筛以下细粉,与预混粉末一起进一步制粒,直至100目筛以上颗粒达到总预混粉末的90%以上,不再继续回收细粉,制粒至结束。
4)压片:对步骤3)制备的颗粒进行外观、水分、含量等检测,检验合格后,根据颗粒含量计算片重(200mg/中间体含量),用压片机压片,选用Φ8.5mm浅圆冲头,压片过程中主压力控制在6.0KN,硬度控制在70N,检测脆碎度、片重差异,脆碎度在0.1%左右,脆碎度和片重差异均在要求范围内。
5)包装:将步骤4)制得的成品检验合格后用铝塑包装机进行包装,包装规格为10片/板,外包装规格为2板/盒×10盒/中包装×30中包装/箱。
注:每片规格0.2g,按照《中国药典》四部中平均片重或标示片重在0.3g以下,重量差异限度为±7.5%。压片中每间隔一定时间20min抽样不同重量片剂,每次抽取20片,应符合重量差异限度要求。
实施例2
制备25万片阿昔洛韦片处方
阿昔洛韦片的干法制粒制备工艺同实施例1。
实施例3
阿昔洛韦片的干法制粒制备工艺同实施例1。
阿昔洛韦原料药粒径筛选:参照实施例1阿昔洛韦片处方及其制备工艺对6种不同粒径的阿昔洛韦原料药粒径进行筛选比较。
(1)不同粒径的阿昔洛韦原料药对干法制粒工艺中间体休止角和片重差异的影响结果如下表1所示:
表1
注:D90是指有90%(按重量计)以上滤料能通过筛孔孔径。
以上数据表明,原料药粒径对本品制备工艺有明显影响,申请人认为,原料药在成品处方中占比约70%,原料药本身理化性质对干法制粒工艺影响较大,故原料药粒径范围会对干法制粒工艺制备的中间体流动性(由中间体休止角可见)有重要影响,进而影响成品的片重差异,本发明优选了原料药粒径D90为40~50μm范围,能够有效解决本品干法制粒工艺细粉较多、中间体流行性差以及成品片重不稳定的问题。
(2)不同粒径的阿昔洛韦原料药对干法制粒工艺制备的样品的溶出行为的影响结果如下表2所示:
表2
注:D90是指有90%(按重量计)以上滤料能通过筛孔孔径。
以上数据表明,原料药粒径对本品溶出行为有明显影响,为达到快速溶出、不影响生物利用度的目的,本发明优选原料药粒径D90为40~50μm范围,能够有效解决本品的体外溶出速度,产品体内吸收与参比制剂一致。
辅料筛选试验:参照实施例1阿昔洛韦片处方及其制备工艺对不同填充剂配比进行筛选比较。实施例1中填充剂按预胶化淀粉:微晶纤维素质量比为1:2添加了10.8kg,以下筛选实验,控制填充剂总添加量不变,仅改变预胶化淀粉与微晶纤维素二者的质量比。
填充剂预胶化淀粉与微晶纤维素以不同比例加入对阿昔洛韦片制备工艺及崩解时间的影响结果如下表3所示:
表3
崩解实验的操作步骤为:将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上,浸入1000ml烧杯中,并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25mm,烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水,调节水位高度使吊篮上升至高点时筛网在水面下15mm处,吊篮顶部不可浸没于溶液中。取供试品6片,分别置上述吊篮的玻璃管中,启动崩解仪进行检查,各片均应在15分钟内全部崩解。如有1片不能完全崩解,应另取6片复试,均应符合规定。
以上数据表明,预胶化淀粉加入量过大,压片过程会引起黏冲现象,微晶纤维素用量过大,会导致崩解时间减慢,故预胶化淀粉与微晶纤维素加入质量比为1:2。
辅料筛选试验:参照实施例1阿昔洛韦片处方及其制备工艺对不同助流剂配比进行筛选比较。实施例1中助流剂按滑石粉:二氧化硅质量比为1:1添加了4.2kg,以下筛选实验,控制助流剂总添加量不变,仅改变滑石粉与二氧化硅二者的质量比。
助流剂滑石粉与二氧化硅以不同比例加入对阿昔洛韦片制粒工艺影响结果如下表4所示:
表4
以上数据表明,加入滑石粉和二氧化硅均能明显改善阿昔洛韦片干法制粒中间体的流动性,滑石粉用量过大,片子可压性差,压片过程中有脱盖现象,二氧化硅用量过大,会引起黏冲现象,故助流剂滑石粉与二氧化硅加入质量比为1:1时,能有效解决干法制粒流动性差的问题,压片过程顺利,无脱盖、黏冲等现象。
性能试验
1、本发明产品的质量稳定性研究
将三批实施例样品放置于加速试验条件下(温度40℃±2℃,湿度75%±5%)考察6个月,同时与阿昔洛韦片参比制剂(以下简称参比制剂)进行对比,分别于0月、1月、2月、3月、6月末取样检测各样品中阿昔洛韦含量、有关物质及晶型。
1)有关物质及主药含量变化情况如下表5所示
表5
2)晶型变化情况如下表6所示
表6
通过上述表格的试验数据可知,本发明实施例1、实施例2、实施例3制备的阿昔洛韦片剂含量稳定,有关物质可控,各项检测指标均不低于参比制剂;在制备及放置过程中,原料药未发生晶型转化现象,产品具有良好的稳定性。
2、本发明产品的体外溶出研究
根据国家药品监督管理局发布的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》对实施例1、实施例2、实施例3制备的片剂和参比制剂对在各介质中的溶出行为进行考察,考察条件:桨法,50rpm,溶出体积900ml;溶出介质:盐酸溶液介质(pH1.0)/37℃、磷酸盐缓冲溶液介质(pH6.8)/37℃;样品规格0.2g。
体外溶出情况如下表7所示
表7
注:1)盐酸溶液介质(pH1.0)配制方法:取36wt%浓盐酸9mL,加水溶解并稀释至1000mL,摇匀,即得。
2)磷酸盐缓冲溶液介质(pH6.8)配制方法:称0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250mL,加0.2mol/L氢氧化钠溶液118mL,加水溶解并稀释至1000mL,摇匀,即得。
依据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》,当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量≥85%时,可以认为两者溶出行为相似,研究结果显示,在上述2种介质中,实施例1、实施例2、实施例3与参比制剂在15分钟内的溶出量≥85%,其体外溶出行为一致。
3、本发明产品的体内生物等效性研究
参比制剂R:阿昔洛韦片(规格:0.2g,批号:XG4S,生产厂家:Glaxo SmithklineK.K.公司)。
受试制剂T:阿昔洛韦片(规格:0.2g,批号:190601,实施例1样品,生产厂家:湖北科益药业股份有限公司)
根据国家药品监督管理局发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》,将受试制剂T与参比制剂R在本试验为在健康成年受试者中进行的单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两序列、两周期交叉试验设计,进行空腹试验和餐后试验,空腹及餐后各18例,合计72例健康受试者。采血时间点为给药前0h(服药前1h内)和给药后0.25h、0.5h,0.75h、1h、1.25h、1.5h、1.75h、2h、2.25h、2.5h、2.75h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、12h、16h、24h,共21个时间点采集静脉血,每次取血约4mL至含EDTA-K2抗凝剂的真空采血管中,3500r·min-1离心10min,分离血浆置-20℃冰箱保存,待一个周期采血结束后转移至-80℃冰箱保存待测。
采用经验证的LC-MS/MS方法,测定受试者自身交叉口服受试制剂与参比制剂后血浆中阿昔洛韦的浓度。对主要药动学参数Cmax(ng/mL)和AUC(h*ng/mL)对数转换后进行方差分析,计算受试制剂与参比制剂主要药动学参数(Cmax和AUC)的几何均值、几何均值比值(T/R)及其90%置信区间(CI)。结果如下表8所示:
表8
依据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》,Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比值的90%置信区间数值在80.00%~125.00%范围内即为等效。研究表明:实施例1样品与参比制剂空腹试验Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比值(T/R)分别为95.19%、98.24%和98.83%,相应的90%置信区间分别为(90.54%,105.71%)、(92.64%,105.41%)和(91.28%,104.98%),实施例1样品与参比制剂空腹试验餐后Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比值(T/R)分别为96.45%、97.81%和98.62%,相应的90%置信区间分别为(92.69%,104.35%)、(94.22%,103.68%)和94.14%,104.17%),故空腹试验和餐后试验的阿昔洛韦主要药代动力学参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞几何均值比值的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内,实施例1样品和参比制剂生物等效。
通过质量稳定性考察、体外溶出研究、体内生物等效性试验,以及实施例的工业化规模生产,可以很好地证明本发明所提供的阿昔洛韦片及其制备方法,能够有效避免因阿昔洛韦湿法制粒及高温干燥导致晶型转换、润湿剂残留、主成分降解、有关物质升高、溶出速度慢及生物等效性等问题;且本发明的干法制粒工艺解决了本品干法制粒过程中中间体颗粒细粉多、粒度不均匀、流动性差、制得的成品片重差异大等问题,其制备方法简单,能有效降低时间、人员及能源成本,易于工业化大规模生产。
Claims (10)
1.一种阿昔洛韦片剂,其特征在于,所述片剂由特定粒径的阿昔洛韦原料药和辅料通过干法制粒并压片而成;所述辅料包括填充剂、崩解剂、黏合剂、助流剂和润滑剂;所述阿昔洛韦原料药粒径D90为40~50μm;所述填充剂为质量比为(0-0.5):1的预胶化淀粉和微晶纤维素;所述助流剂为质量比为1:1的滑石粉和二氧化硅。
2.根据权利要求1所述的阿昔洛韦片剂,其特征在于,所述特定粒径的阿昔洛韦原料药和辅料通过干法制得颗粒的粒径为0.9mm-1.2mm。
3.根据权利要求1所述的阿昔洛韦片剂,其特征在于,所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;所述黏合剂为聚维酮K30;所述润滑剂为硬脂酸镁。
4.根据权利要求1-3任一所述的阿昔洛韦片剂,其特征在于,所述阿昔洛韦片剂由如下重量份数的组分制成:
组分 重量份数
阿昔洛韦 70份
预胶化淀粉 4~6份
微晶纤维素 8~12份
交联羧甲基纤维素钠 2.7~5.1份
聚维酮K30 0.9~2.0份
滑石粉 1.8~4.0份
二氧化硅 1.8~4.0份
硬脂酸镁 0.9~1.0份。
5.根据权利要求1-3任一所述的阿昔洛韦片剂,其特征在于,所述阿昔洛韦片剂由如下重量份数的组分制成:
组分 重量份数
阿昔洛韦 70份
预胶化淀粉 4.0~5.1份
微晶纤维素 8.0~10.1份
交联羧甲基纤维素钠 2.7~5.1份
聚维酮K30 0.9-2.0份
滑石粉 1.9-4.0份
二氧化硅 1.9-4.0份
硬脂酸镁 0.95-1.0份。
6.权利要求1-5任一所述的阿昔洛韦片剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)原料药筛分:对阿昔洛韦原料药进行筛分,选取D90粒径为40~50μm;(2)预混:将按量称好的经筛分的阿昔洛韦原料药、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉和二氧化硅混合,再加入硬脂酸镁,继续混合;(3)制粒:采用干法制粒机制粒;(4)压片;(5)包装。
7.权利要求6所述的阿昔洛韦片剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:1)原料药筛分:对阿昔洛韦原料药进行筛分,选取D90粒径为40~50μm;
2)预混:将按量称好的经筛分的阿昔洛韦原料药、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、滑石粉和二氧化硅加入三维运动混合机,开启混合机混合10~15min,转速12rpm;完成后,再加入硬脂酸镁,开启混合机混合3~5min,转速12rpm;
3)制粒:采用干法制粒机制粒,制粒参数如下:压辊气源压强为:0.5~0.52MPa,送料螺杆速度为:60~80rpm,压辊转速为:7~8rpm,一级整粒转速:100rpm,一级整粒筛网孔径:1.2mm;二级整粒转速:150rpm,二级整粒筛网孔径:0.9mm;
4)压片:将步骤3)制备的颗粒检验合格后,用压片机压片,片子成品参照放行标准进行检验;
5)包装:检验合格后的成品用铝塑包装机进行包装。
8.权利要求7所述的阿昔洛韦片剂的制备方法,其特征在于,所述步骤3)制粒过程中,回收100目筛以下细粉,回收细粉与预混粉末一起进一步制粒,直至100目筛以上颗粒达到总预混粉末的90%以上,不再继续回收细粉,制粒至结束。
9.权利要求7所述的阿昔洛韦片剂的制备方法,其特征在于,所述步骤4)压片过程中,选用Φ8.5mm浅圆冲头,压片过程中主压力控制在5.0~6.5KN,硬度控制在60~80N。
10.权利要求7所述的阿昔洛韦片剂的制备方法,其特征在于,所述步骤4)压片过程中,按200mg/片规格压片。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211177444.3A CN115463102B (zh) | 2022-09-26 | 2022-09-26 | 一种阿昔洛韦片剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202211177444.3A CN115463102B (zh) | 2022-09-26 | 2022-09-26 | 一种阿昔洛韦片剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115463102A true CN115463102A (zh) | 2022-12-13 |
CN115463102B CN115463102B (zh) | 2023-11-24 |
Family
ID=84335730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202211177444.3A Active CN115463102B (zh) | 2022-09-26 | 2022-09-26 | 一种阿昔洛韦片剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115463102B (zh) |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000247887A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 水性懸濁液剤およびその製造方法 |
JP2001294528A (ja) * | 2001-06-06 | 2001-10-23 | Kobayashi Kako Kk | アシクロビル懸濁シロップ剤 |
WO2001095878A1 (en) * | 2000-06-14 | 2001-12-20 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Process for the preparation of a sterile ointment containing acyclovir |
US20090169511A1 (en) * | 2006-03-24 | 2009-07-02 | Bioalliance Pharma | Mucosal Bioadhesive SLow Release Carrier for Delivering Active Principles |
US20100069410A1 (en) * | 2006-12-01 | 2010-03-18 | Emisphere Technologies Inc. | acyclovir formulations |
CN103462917A (zh) * | 2013-09-12 | 2013-12-25 | 南京正宽医药科技有限公司 | 一种用于抗病毒的阿昔洛韦片剂及其制备方法 |
CN104644585A (zh) * | 2015-01-28 | 2015-05-27 | 康普药业股份有限公司 | 一种阿昔洛韦药物组合物 |
CN110279667A (zh) * | 2019-07-30 | 2019-09-27 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法 |
EA202091493A1 (ru) * | 2014-04-16 | 2020-09-11 | Аикурис Анти-Инфектив Курес Гмбх | Аморфный летермовир и содержащие его твердые фармацевтические препараты, предназначенные для перорального введения |
CN112691085A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 澳美制药(苏州)有限公司 | 盐酸伐昔洛韦片及其制备方法 |
-
2022
- 2022-09-26 CN CN202211177444.3A patent/CN115463102B/zh active Active
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000247887A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 水性懸濁液剤およびその製造方法 |
WO2001095878A1 (en) * | 2000-06-14 | 2001-12-20 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Process for the preparation of a sterile ointment containing acyclovir |
JP2001294528A (ja) * | 2001-06-06 | 2001-10-23 | Kobayashi Kako Kk | アシクロビル懸濁シロップ剤 |
US20090169511A1 (en) * | 2006-03-24 | 2009-07-02 | Bioalliance Pharma | Mucosal Bioadhesive SLow Release Carrier for Delivering Active Principles |
US20100069410A1 (en) * | 2006-12-01 | 2010-03-18 | Emisphere Technologies Inc. | acyclovir formulations |
CN103462917A (zh) * | 2013-09-12 | 2013-12-25 | 南京正宽医药科技有限公司 | 一种用于抗病毒的阿昔洛韦片剂及其制备方法 |
EA202091493A1 (ru) * | 2014-04-16 | 2020-09-11 | Аикурис Анти-Инфектив Курес Гмбх | Аморфный летермовир и содержащие его твердые фармацевтические препараты, предназначенные для перорального введения |
CN104644585A (zh) * | 2015-01-28 | 2015-05-27 | 康普药业股份有限公司 | 一种阿昔洛韦药物组合物 |
CN110279667A (zh) * | 2019-07-30 | 2019-09-27 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法 |
CN112691085A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 澳美制药(苏州)有限公司 | 盐酸伐昔洛韦片及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
屈静,薛秀珍,王德利,李雪梅: "阿昔洛韦分散片的处方研究", 药学进展, no. 04 * |
赵利萍;宋建伟;: "阿昔洛韦片在健康人体内的药代动力学及相对生物利用度", 河南职工医学院学报, no. 05 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115463102B (zh) | 2023-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI471145B (zh) | 單一式藥學劑量型 | |
CN101816639B (zh) | 一种枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法 | |
US20120308652A1 (en) | Oral form of administration comprising entecavir | |
CN110403911B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法 | |
CN102988296A (zh) | 塞来昔布固体分散体及其制备方法 | |
CN106370757A (zh) | 枸橼酸托法替布片剂药物组合物及质控方法 | |
CN111407730B (zh) | 一种含有利格列汀的药物组合物 | |
CN101904825B (zh) | 泛昔洛韦分散片及其制备方法 | |
CN105769782A (zh) | 恩格列净片及其制备方法和用途 | |
CN115463102B (zh) | 一种阿昔洛韦片剂及其制备方法 | |
CN102302466A (zh) | 一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用 | |
CN103156820A (zh) | 一种阿德福韦酯片剂及其制备方法 | |
CN106265557A (zh) | 含有替格瑞洛的药物组合物 | |
CN103536577B (zh) | 富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂及其制备方法 | |
CN104434852B (zh) | 泛昔洛韦直压片及其制备方法 | |
CN104415034A (zh) | 一种咪达那新药物组合物及其制备方法 | |
US20240058323A1 (en) | Pharmaceutical composition containing pyrroloquinoline quinone trilithium salt nonahydrate compound, capsule, and preparation method therefor | |
CN114272219A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐片及其制备方法 | |
CN106943356A (zh) | 一种泛昔洛韦缓释颗粒剂及其制备方法 | |
CN107982228B (zh) | 一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法 | |
CN102349889A (zh) | 一种含有决奈达隆的组合物 | |
CN110917170A (zh) | 一种含坎地沙坦酯的胶囊制剂及其制备方法 | |
CN107744509B (zh) | 枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法 | |
CN105596341A (zh) | 一种琥珀酸曲格列汀固体制剂及制备方法 | |
Majekodunmi et al. | Development of Novel Drug Delivery System Using Calcium Silicate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |