KR101335185B1 - 활성 주성분 전달용 점막 생체접착성 서방형 담체 - Google Patents

활성 주성분 전달용 점막 생체접착성 서방형 담체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 주성분을 포함하고, 전분 및 락토오스가 없으며, 20 시간 이상의 지속 시간 동안 활성 주성분을 방출할 수 있는 점막 생체접착성 서방형 담체 뿐 아니라 이의 제조 방법에 관한 것이다. 이 생체접착성 담체는 희석제, 알칼리 금속 알킬설페이트, 결합제, 1 이상의 생체접착성 중합체 및 1 이상의 지속 방출형 중합체를 함유한다.

Description

활성 주성분 전달용 점막 생체접착성 서방형 담체{MUCOSAL BIOADHESIVE SLOW RELEASE CARRIER FOR DELIVERING ACTIVE PRINCIPLES}
본 발명은 점막 표면 상에 사용할 수 있는 활성 주성분의 연장 및 제어 방출을 위한 생체접착성(bioadhesive) 서방형(slow release) 담체에 관한 것이다. 생체접착제 시스템을 제조하는 방법, 활성 성분을 포유 동물에게 전달하는 방법 뿐 아니라, 다양한 의학적 병태를 치료, 치유 또는 예방하는 방법도 개시된다.
점막은 상피에 덮인 외배엽 유래의 내층이며, 흡수 및 분비에 관여한다. 이는 외부 환경 뿐 아니라 내부 기관, 예컨대 콧구멍, 입술, 귀, 생식기 영역, 소화관 및 항문에 노출되어 있는 다양한 체강을 연결한다. 신체를 덮는 점막의 일부는 호흡관 및 전체 위장관 뿐 아니라, 질, 경부, 음핵, 음경 귀두 막 및 음경 꺼풀 내부의 대부분을 포함한다. 상기 언급한 점막 다수는 리소자임 및 면역 글로불린과 같은 방부성 효소를 함유하는 점성 콜로이드이며 물에 현탁된 무기 염 및 무친으로 구성된 점액을 분비한다.
점막에 대한 생체접착성 약물 전달 시스템과 관련된 문제 중 하나는, 점막의 미끄러운 성질로 인해 활성 물질이 세정 또는 희석되어 약물 생체 이용률을 낮춰서, 투여된 약물이 의학적 병태를 바로 효과적으로 치료하지 못 한다는 것이다. 다 른 문제는, 구강에서 먹고 마시고 말하는 것 및 타액의 지속적인 교체가 종종 활성 물질의 전달에 영향을 미친다는 것이다.
구강 점막 생체접착제 전달 시스템도 당업계에 잘 알려져 있으며, 다양한 의학적 병태의 치료에 이용된다. 이 전달 시스템은 일반적으로 붕괴제로서 옥수수 전분 및/또는 희석제 또는 결합제로서 락토오스를 함유할 수 있는 수용성 카르보머 또는 불용성 중합체로 제조된다. 일반적으로, 활성 주성분의 전달은 11 시간 미만의 기간에 걸쳐 이루어진다. 따라서, 이 약물 전달 시스템에서, 담체는 1 일 최소 2 회 교체되어야 한다.
예컨대, 미국 특허 제5,643,603호는 약물 투여용 생체접착성 지속 전달 담체의 조성물을 개시하는데, 이 조성물은 전호화 전분 및 합성 중합체, 예컨대 폴리아크릴산, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, PVA, PVP 및 PEG(95%) 및 약물(0.1 내지 5%)의 혼합물로 구성된다. 이 생체접착제는 점막 또는 이빨에 부착될 수 있고, 수 시간의 기간에 걸쳐 약물을 전달하도록 되어 있다.
생체접착성 정제의 다른 형태가 미국 특허 제6,248,358호에 개시되어 있는데, 여기서는 활성 성분을 물 및 주위 환경으로부터 보호한다. 이 정제는 5 내지 50 중량%의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 0.5 내지 25 중량%의 옥수수 전분, 1 내지 50 중량%의 락토오스, 0.5 내지 10 중량%의 수불용성 가교 폴리카르보필 및 1 내지 75 중량%의 카르보머 또는 카르보머 974P를 함유한다. 이 수화된 지속 방출형(sustained release) 정제는 환자의 질 또는 협강을 통해 활성 성분을 혈류로 전달할 수 있다.
0.001 내지 10%의 활성 성분, 80 내지 98%의 전호화 전분, 1 내지 10%의, 폴리아크릴산, 카르보머, 히드록시에틸 셀룰로오스, HPMC, 카르복시메틸셀룰로오스, PVA 또는 또는 이들 친수성 중합체의 혼합물과 같은 중합체를 형성하는 친수성 매트릭스, 0.2 내지 5%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 0 내지 1 %의 활택제를 함유하는 생체접착성 고상 제형이 미국 특허 제6,303,147호에 개시되어 있다. 이는 볼, 코, 직장 또는 질 투여에 사용할 수 있다. 이들 정제의 접착 시간은 약 9 시간이다.
미국 특허 제6,916,485호는 10 내지 2,000 ㎎의 활성 성분, 50 중량%의 천연 단백질, 적어도 20 중량%의 우유 단백질 농축물, 10 내지 20 중량%의 친수성 중합체, 옥수수 전분, 락토오스 또는 폴리올과 같은 압축 부형제 및 3.5 내지 10 중량%의 알칼리 금속 알킬설페이트를 함유하는 지연 방출형(prolonged release) 생체접착제 치료 시스템을 개시한다. 이 시스템은 점막에 전달하기 위한 점막 점착성 정제이다.
상기 허여된 특허 모두는 붕괴제 또는 활성 성분의 지연 방출에서 역할을 하는 제제로서 옥수수 전분을 사용한다. 또한, 이들 특허 모두는 제제에 희석제 또는 결합제로서 락토오스를 사용하는 것을 개시한다. 미국 특허 제5,643,603호, 제6,303,147호 및 제6,916,485호는 7 내지 13 시간에 활성 성분을 전달하는 것을 개시한다.
그러나, 많은 사람들이 락토오스를 참을 수 없거나 옥수수에 알러지가 있다. 따라서, 락토오스 또는 옥수수를 함유하는 점막 전달 시스템은 이 다수의 사람들이 사용할 수 없다.
또한, 상기 언급한 서방형 생체접착제 시스템 다수에서, 수용성이 낮거나 불용성인 활성 주성분의 제제화는 어렵다. 항바이러스제, 진통제(analgesic), 항염증제, 항생제 및 방부제와 같은 의학적 제제의 다양한 카테고리는 이의 낮은 수용성 또는 불용성으로 인해 제제화 또는 투여가 어려운 요소를 갖고 있다. 수용성이 낮은 방부제의 예로는 요오드가 있는데, 이는 물에 넣으면 결정화된다. 제제화하기 어려운 불용성 진통제의 다른 예로는 펜타닐 베이스(base)가 있다. 다수의 항바이러스제 및 면역 억제제, 예컨대 아시클로버도 제제화하기 어렵고, 경피 침투성이 낮으며, pH 10 내지 11의 강한 알칼리에서 피부내로 투여하기 때문에 합병증이 생긴다.
예컨대, 아시클로버의 경구 흡수율은 생체 이용율이 15 내지 30% 범위로 상당히 가변적이다. 전신 치료 요법은 환자에게 1 일 5 회 200 ㎎ 정제를 투여한다. 또한, 아시클로버의 경구 전신 투여 후, 타액에서 단순 포진 바이러스 1의 50% 억제 투여량의 하부 말단(lower end)에서 최대 아시클로버 농도가 발견되었다. 크림과 같은 아시클로버의 국소 치료도 경피 흡수율이 낮아 나쁘다. 이 크림은 5 일의 기간에 걸쳐 1 일 최소 5 회 도포해야 한다.
악성 질환 또는 HIV를 치료받고 있는 환자는 면역 억제로 인해 특정 질병과 관련된 구강 합병증을 더 앓게 된다. 예컨대, AIDS에 감염된 사람들에서 대부분의 통상적인 구강 소견 중 일부는 박테리아 감염, 예컨대 치은 치주 질환, 진균 감염, 예컨대 칸디다증, 바이러스 감염, 예컨대 엡스타인바 바이러스, 입안 모백반증, 단 순 포진 바이러스 1, 수두 대상포진 바이러스, 인체 유두종 바이러스, 거대 세포 바이러스, 신생물, 예컨대 카포시 육종 및 림프종, 및 입 궤양 및 침샘 확장을 비롯한 다른 구강 병변을 포함한다. 구강 통증은 이들 합병증 중 각각의 하나와 관련이 있을 수 있다.
마찬가지로, 화학 요법 및 머리/목 방사선 치료를 받고 있는 사람들도 점막염, 감염, 침샘 장애, 미각 장애, 바이러스, 진균 및 박테리아 감염, 구강 건조증 및 구강 내 2차 변화(secondary modification)에 의해 초래되는 위장관 점막염을 비롯한 구강 합병증을 앓을 수 있다. 화학 요법 치료를 받고 있는 약 40%의 환자에서 궤양 구강 점막염이 발생한다. 목 방사선 조사 치료를 받고 있는 환자에서는, 거의 모든 경우에 궤양 구강 점막염이 발생한다.
따라서, 상이한 약제의 다중 투여를 피하기 위해, 단일 약물 전달 시스템에서 복합 약물을 조절하여 상이한 의학적 합병증을 치료할 필요가 있다.
또한, 구강 합병증을 치료하기 위해 다수의 약물을 투여하는 경우, 이는 일반적으로 약 7 내지 13 시간의 기간에 걸쳐 생체접착제 전달 시스템으로부터 방출되기 때문에, 매우 자주 투여하여야 한다. 따라서, 생체접착제 전달 시스템은 자주 변경되어야 하고, 이로 인해 이러한 치료를 받고 있는 포유 동물에 대한 부담이 가중될 수 있다.
따라서, 장기간, 더욱 상세하게는 20 시간 이상에 걸쳐 다양한 의학적 합병증을 치료하기 위해 활성 주성분을 전달할 수 있는 점막 전달을 위한 종래 기술과 관련된 문제가 존재한다. 또한, 수용성이 낮거나 불용성인 활성 주성분의 전달에 관한 종래 기술과 관련된 문제도 존재한다. 또한, 당업계에는 상이한 의학적 병태를 치료하기 위한 복합 약물의 복용을 줄일 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 생체접착제 전달 시스템의 결점을 극복하는 것이다.
본 발명의 목적은 20 시간 이상의 지속 시간 동안 활성 성분을 점막에 전달하기 위한 생체접착성 서방형 담체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 수용성 또는 불용성 활성 주성분을 점막에 전달하기 위한 생체접착성 서방형 담체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 주성분을 1 일 1 회 투여할 수 있는 점막 전달 생체접착성 서방형 담체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성 주성분을 즉시 방출한 후 20 시간을 초과하는 장기간에 걸쳐 방출할 수 있는 점막 생체접착성 서방형 담체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 2 이상의 상이한 활성 주성분을 함유할 수 있는 점막 생체접착성 서방형 담체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 락토오스 또는 옥수수 전분이 없는 점막 생체접착성 서방형 담체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 수용성 또는 불용성 활성 주성분을 전달할 수 있는 점막 생체접착성 서방형 담체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 포유 동물, 특히 면역 억제된 포유 동물들에게 활성 주성분을 전달하는 방법이다.
다양한 의학적 병태 및 질환의 치료, 치유 또는 예방 방법도 본 발명의 목적이다.
구강 질환(buccal diseases)과 같은 점막 질환의 치료, 치유 또는 예방 방법도 본 발명의 목적이다.
특정 질환을 치료, 치유 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 점막 생체접착성 서방형 담체의 용도도 본 발명의 목적이다.
이러한 그리고 다른 목적은 본 발명의 개요, 바람직한 구체예의 설명 및 청구 범위에 의해 증명된 바의 본 발명에 의해 달성된다.
발명의 개요
본 발명은 1 이상의 활성 주성분을 포함하는 습윤제, 1 내지 75 중량%의 희석제 및 1 내지 10 중량%의 알칼리 금속 알킬설페이트를 포함하고, 0.5 내지 5 중량%의 결합제 및 5 내지 80 중량%의, 다당류 또는 동물 유래 또는 식물 유래의 천연 단백질인 천연 중합체 또는 합성 중합체 및 이의 혼합물의 군에서 선택되는 1 이상의 생체접착성 중합체, 및 5 내지 80 중량%의, 활성 주성분의 지속 방출을 제공하는 1 이상의 중합체를 더 포함하는 점막 생체접착성 서방형 담체를 제공한다.
본 발명에 사용될 수 있는 1 이상의 다당류는 키토산, 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 시클로덱스트린, 히알루론산나트륨 및 크산탄 검을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 식물 유래 또는 동물 유래의 1 이상의 천연 단백질은 천연 우유 단백질, 천연 완두 단백질, 천연 대두 단백질, 천연 감자 단백질, 천연 밀 단백질 및 글리아딘 단백질을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 1 이상의 합성 중합체는 카르보머, 폴리비닐알콜 및 아크릴 중합체를 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 1 이상의 활성 주성분은 진통제, 리도카인과 같은 마취제, 진통약(antalgic), 항바이러스제, 항염증제, 항구토제, 항생제 및 방부제를 포함한다. 상기 설명한 것들 외에 상이한 스펙트럼을 갖는 항바이러스제를 비롯한 상기 언급한 것들 이외의 2 이상의 상이한 활성 주성분, 항진균제 및 침샘 자극제(salivary agent)도 본 발명의 생체접착성 담체에 제제화될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한
a) 1 이상의 활성 주성분과 알칼리 금속 알킬설페이트, 희석제 및 결합제의 혼합물을 과립화하는 단계;
b) 상기 과립화한 혼합물을 1 이상의 생체접착성 중합체, 1 이상의 지속 방출형 중합체 및 1 이상의 압축제(compression agent)와 블렌딩하는 단계; 및
c) 상기 단계 b)에서 얻은 블렌딩한 혼합물을 압축하는 단계
를 포함하는, 점막 생체접착성 서방형 담체의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 활성 주성분을 포유 동물에게 전달하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 활성 주성분을 필요로 하는 포유 동물에게 점막 투여하는 것을 포함하며, 상기 생체접착성 서방형 담체는 1 이상의 활성 주성분을 포함하는 습윤제, 1 내지 75 중량%의 희석제 및 1 내지 10 중량%의 알칼리 금속 알킬설페이트를 포함하고, 0.5 내지 5 중량%의 결합제 및 5 내지 80 중량%의, 다당류 또는 동물 유래 또는 식물 유래의 천연 단백질인 천연 중합체 또는 합성 중합체 및 이의 혼합물의 군에서 선택되는 1 이상의 생체접착성 중합체, 및 5 내지 80 중량%의, 활성 주성분의 지속 방출을 제공하는 1 이상의 중합체를 더 포함한다.
다양한 의학적 병태의 경감, 치료, 예방 또는 치유 방법도 본 발명의 일부이다. 따라서, 의학적 병태 또는 질환, 예컨대 구강 안면 포진-단순 포진 바이러스 1(HSV-1), 성기 포진-단순 포진 바이러스 2(HSV-2), 구강 점막염, 진균 감염, 예컨대 칸디다증, 바이러스 감염, 예컨대 엡스타인바 바이러스, 입안 모백반증, 수두 대상포진 바이러스, 인체 유두종 바이러스, 거대 세포 바이러스, 인간 포진 V8로 인한 카포시 육종 및 인체 유두종 바이러스로 인한 성병성 사마귀(gential wart) 및 입 궤양 및 침샘 장애(salivary gland disturbance)를 비롯한 다른 구강 병변, 구강 균총 변형(세균총 감소), 미각 장애, 치주염, 구강 건조증(침샘 장애), 염증, 위생적 및 식이적 무손상(dietary intact)을 비롯한 구강 상태의 2차 변화를 일으키는 위장관 점막염 및 구강 통증은 본 발명의 점막 생체접착성 서방형 담체를 사용하여 치료할 수 있다.
본 발명의 점막 생체접착성 서방형 담체를 사용하는 상기 의학적 병태의 경감, 치료, 예방 또는 치유 방법은 면역 기능 저하 포유 동물의 치료에 사용될 수 있다.
점막 질환 또는 구강 질환 또는 생식기 질환의 경감, 치료, 예방 또는 치유를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 점막 생체접착성 서방형 담체의 용도도 본 발명에서 제공된다.
도 1은 본 발명의 공정의 개략 대표도이다.
도 2는 미국 특허 제6,916,485호에 개시된 제제와 비교한 본 발명의 제제로부터 얻은 그레이드 사이즈(graded size)의 메쉬의 직경을 도시하는 그래프이다.
도 3은 시간 경과에 따른 본 발명의 생체접착성 서방형 담체로부터의 아시클로버의 용해율을 도시하는 그래프이다. 50 ㎎ 및 100 ㎎ 제형을 사용하였다.
도 4는 경구 아시클로버 정제와 비교한 본 발명의 생체접착성 서방형 담체를 사용한 시간 경과에 따른 혈장 중 아시클로버의 농도를 도시하는 그래프이다.
도 5는 경구 아시클로버 정제와 비교한 본 발명의 생체접착성 서방형 담체를 사용한 시간 경과에 따른 타액 중 아시클로버의 농도를 도시하는 그래프이다.
도 6은 경구 아시클로버 정제와 비교한 본 발명의 생체접착성 서방형 담체를 사용한 시간 경과에 따른 입술 위 아시클로버의 농도를 도시하는 그래프이다.
도 7은 상이한 생체접착제를 사용한 본 발명의 생체접착성 서방형 담체의 접착력을 도시하는 그래프이다.
본 발명의 바람직한 구체예의 설명
본 발명에 사용된 바의 "점막"은 구강/볼, 질, 식도, 코 및 직장 전달을 포함한다.
용어 "생체접착제"는 생조직 및/또는 생물학적 유체와 접촉하는 임의의 접착 제를 지칭한다.
용어 "담체"는 1 이상의 활성 주성분을 수송할 수 있는 임의의 물체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바의 용어 "활성 주성분", "약물" 및 "활성 성분"은 상호 교환적으로 사용된다. 활성 주성분은 의학적 병태 또는 질환을 경감, 치료 또는 예방하는 데에 사용된다. 일부 예에서, 활성 주성분은 의학적 병태 또는 질환을 치유하는 데에 사용될 수 있다.
"의학적 병태" 및 "질환"은 또한 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며, 포유 동물의 임의의 병태 또는 포유 동물에서 정상적인 기능을 손상시키는 이의 일부 중 하나를 지칭한다. 이 손상은 포유 동물이 앓는 특정 증상 및 물리적 소견에 특징이 있는 질병 또는 병을 초래할 수 있다.
용어 "포유 동물"은 피부가 털로 덮여 있고 암컷은 새끼를 기르기 위한 젖 생산 젖샘을 갖는 것을 특징으로 하는, 인간을 비롯한 포유류 부류의 다양한 온혈 척추 동물 중 임의의 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바의 용어 "볼"은 입과 관련되거나 입에 포함되거나 또는 입에 놓여 있는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바의 용어 "희석제"는 희석 제제를 의미하며, 불용성 희석제 및 가용성 희석제인 이러한 제제를 포함한다.
용어 "결합제"를 본 명세서에서 사용시 이는 점착성이 있고 불연속인 부분을 함께 유지하기 위해 담체의 활성 및 불활성 성분과 함께 결합하는 데에 사용될 수 있는 임의의 약학적으로 허용 가능한 필름에 관한 것이다. 결합제는 활성 주성분이 점진적으로 분비되는 매트릭스를 제공한다.
본 명세서에 사용된 바의 표현 "체류 시간"은 표적 점막 표면 위에 놓인 담체가 실질적으로 손상되지 않은 상태로 있는 시간을 지칭한다.
유사하게, 본 명세서 전체에서 표현 "서방형" 또는 "지속 방출형"은 상호 교환적으로 사용되며, 활성 주성분이 즉시 30 분 후 방출된 후 15 시간 이상 또는 18 시간 이상 또는 20 시간 이상 또는 24 시간 이상 그리고 36 시간 이하의 장기간에 걸쳐 방출되는 것을 의미한다.
활성 주성분을 지칭시 용어 "불용성"은 약물이 수성 매질에 완전히 불용성일 수 있거나 수성 매질에 한정된 용해도를 갖는 것을 의미한다.
"한정된 용해도"는 활성 주성분이 1.0 내지 7.5의 pH 범위에 걸쳐 250 ㎖의 물에 10 ㎎/㎖ 이하의 용해도를 가짐을 의미한다. "한정된 용해도"를 가질 수 있는 약물의 부류는 소수성인 약물 또는 생물 약제학적 분류 체계(BCS)에서 III형 또는 IV형 약물로서 분류된 것들이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 20 시간 이상 및 36 시간 이하의 기간에 걸쳐 활성 주성분을 전달할 수 있는 점막 생체접착성 서방형 담체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 활성 주성분은 30 분 내지 15 시간, 30 분 내지 18 시간, 30 분 내지 20 시간 또는 30 분 내지 24 시간 또는 30 분 내지 36 시간 동안 전달될 수 있다. 따라서, 이 담체는 활성 주성분에 대한 효과적인 체류 시간을 제공하여 하루에 제형 1 개만 필요하다는 이점이 있다.
또한, 활성 주성분의 생체 이용률 증가로 인해, 이 약물 전달 시스템을 사용하여 활성 주성분의 투여량 감소가 가능한데, 이는 실시예에서 증명되는 바와 같이 활성 주성분의 전달성이 장기간에 걸쳐 최소 억제 농도보다 높기 때문이다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 생체접착성 서방형 담체는 포유 동물에서 점막 질환, 볼, 식도 또는 질 감염을 예방, 경감, 치유 또는 치료하는 데에 사용될 수 있다.
더더욱 상세하게는, 본 발명의 생체접착성 서방형 담체는 특히 면역이 저하된 포유 동물에서, 예컨대 AIDS 또는 SIV를 앓거나 또는 화학 요법 또는 방사선 치료를 받고 있는 포유 동물에서 볼 단순 포진 1(HSV-1) 감염을 예방, 경감, 치유 또는 치료하는 데에 사용될 수 있다.
본 발명은 인간만의 치료에 한정되지 않지만, 특히 동물도 구강 의학 합병증을 앓을 수 있는 것으로 잘 알려져 있기 때문에, 수의학 용도도 포함한다.
본 발명의 생체접착성 서방형 담체를 제제화하는 공정에는 물과 같은 수용액에 가용성이거나 불용성이거나 또는 한정된 용해도를 가질 수 있는 활성 주성분을 사용할 수 있다. 불용성의 또는 한정된 용해도를 갖는 약물은 제제화에 문제가 있어서 전달 시스템을 선택하는 것이 한정됨은 당업계에 공지되어 있다. 다수의 전달 시스템에서, 활성 주성분의 생체 이용율이 감소되고, 제형으로부터의 방출이 불완전하며, 환자간 편차가 크다. 따라서, 다수의 경우에 활성 주성분을 더욱 자주 투여하여야 하고, 더욱 면밀하게 모니터링하여야 한다. 본 발명은 이들 난점을 극복한다.
본 발명의 담체는 정제, 미소구 등의 형태일 수 있다. 이는 임의의 형상, 예컨대 직사각형, 원형, 정사각형, 타원형 등으로 제제화될 수 있다. 담체의 치수는 사용되는 전달 양식에 따라 달라짐을 이해해야 한다. 예컨대, 잇몸 전달에 있어서, 담체는 편평한 표면 및 구부러진 표면을 갖는다. 담체는 또한 이하 설명하는 활성 주성분으로 코팅될 수 있다.
본 발명의 점막 생체접착성 서방형 담체는 1 이상의 활성 주성분, 희석제, 알칼리 금속 알킬설페이트, 결합제, 1 이상의 생체접착성 중합체 및 활성 주성분의 지속 방출을 제공하는 1 이상의 중합체를 포함한다.
더욱 상세하게는, 점막 생체접착성 서방형 담체는 1 이상의 활성 주성분을 포함하는 습윤제, 1 내지 75 중량%의 희석제 및 1 내지 10 중량%의 알칼리 금속 알킬설페이트를 포함하고, 0.5 내지 5 중량%의 결합제 및 5 내지 80 중량%의, 다당류 또는 동물 유래 또는 식물 유래의 천연 단백질인 천연 중합체 또는 합성 중합체 및 이의 혼합물의 군에서 선택되는 1 이상의 생체접착성 중합체, 및 5 내지 80 중량%의, 활성 주성분의 지속 방출을 제공하는 1 이상의 중합체를 더 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 1 이상의 다당류는 예컨대 키토산, 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히알루론산나트륨, 시클로덱스트린 및 크산탄 검을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 식물 유래 또는 동물 유래의 1 이상의 천연 단백질은 천연 우유 단백질, 천연 완두 단백질, 천연 대두 단백질, 천연 감자 단백질, 천연 밀 단백질 및 글리아딘 단백질을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 1 이상의 합성 중합체는 카르보머, 폴리비닐알콜 및 아크릴 중합체를 포함한다.
더욱 상세하게는, 생체접착성 서방형 담체에 혼입되는 활성 주성분은 항바이러스제, 항진균제, 진통제, 마취제, 진통약, 항염증제, 항구토제, 항생제 및 방부제를 포함한다. 필요 용도에 따라 1 이상의 활성 주성분이 사용될 수 있다. 예컨대, 아시클로버와 같은 항바이러스제 뿐 아니라, 통증용 항염증제를 동일한 생체접착성 담체에 사용하여 단순 포진 1을 치료하는 것을 생각할 수 있다.
생체접착성 담체에 사용될 수 있는 항바이러스제의 예로는 예컨대 비다르빈(vidarbine), 아시클로버, 갠시클로버(ganciclovir), 시도버(cidovir), 발갠시클로버(valganciclovir), 뉴클레오시드 유사 역전사 효소 억제제, 예컨대 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제, 예컨대 네비라핀 및 델라브리딘(delavridine), 단백질 효소 억제제, 예컨대 사퀴나버, 리토나버, 인디나버, 넬피나버, 리바비린, 아만타딘, 리만타딘, 렐린자(releenza), 타미플루, 플레코나틸(pleconatil), 펜시클로버(penciclovir), 팜시클로버(famciclovir), 포스카넷(foscarnet), 인터페론, 예컨대 IFN-α 등이 있다.
항바이러스제는 생체접착성 담체에 10 내지 200 ㎎의 농도로 존재한다. 이는 또한 50 내지 100 ㎎의 농도로 존재할 수 있다. 항바이러스제의 양은 치료될 포유 동물 뿐 아니라 포유 동물의 의학적 병태에 따라서도 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
생체접착성 담체에 사용될 수 있는 항진균제의 예로는 예컨대 폴리엔 항진균제 및 이미다졸 및 트리아졸, 예컨대 클로트리마졸이 있다.
항진균제의 투여량은 항진균제를 사용하는 생체접착성 담체에 따라 달라진다. 일반적으로, 투여량은 10 내지 150 ㎎이다.
술파제 및 엽산 유사체, 페닐실린, 반코마이신, 암피실린 및 아목시실린을 비롯한 베타 락탐 및 세팔로스포린, 아미노글리코시드, 예컨대 스트렙토마이신, 카나마이신, 네오마이신 및 젠타마이신, 테트라시클린, 예컨대 독시시클린, 마크롤라이드, 리코스아미드(licosamide), 스트렙토그라민, 플루오로퀴놀린, 예컨대 시프로플록사신, 레보플록사신 및 목시플록사신, 폴리믹신, 리팜핀, 무피로신, 시클로세린, 아미노시클리톨, 당펩티드 및 옥사졸리디논은 생체접착성 서방형 담체에 사용될 수 있는 항생제의 예이다.
항생제의 투여량은 항생제를 사용하는 생체접착성 담체에 따라 달라진다. 일반적으로, 투여량은 10 내지 150 ㎎이다.
생체접착성 담체에 사용될 수 있는 항염증제의 예로는 아스피린, 살살레이트, 디플루니살, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 피록시캄, 나프록센, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 에토돌락, 케토롤락, 옥사프로진, 트리살리실레이트, 아세트아미노펜, 수프로펜, 코르티코이드, 셀레콕십 및 탈리도마이드가 있다.
생체접착성 서방형 담체에 존재하는 함염증제의 투여량은 사용되는 항염증제에 따라 25 내지 1,500 ㎎ 또는 50 내지 500 ㎎이다.
라우릴황산나트륨, 요오드포, 요오드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 4급 암모늄 화합물, 예컨대 세틸피리듐 클로라이드, 페놀계 방부제, 예컨대 Listerine®, 포비돈-요오드, 헥세티딘, 트리클로산, 델모피놀, 살리플루오(salifluor), 상귀나린(sanguinarine), 알칼리 금속 알킬설페이트 및 프로포실은 본 발명에 사용될 수 있는 방부제이다.
본 발명의 생체접착성 담체에는 0 내지 5%의 방부제가 사용된다.
특히 화학 요법 후의 메스꺼움 및 구토를 치료하는 데에 사용될 수 있는 항구토 약물은 그라니세트론, 온단세트론, 덱사메타손 및 메토클로프르아미드, 5-히드록시트립타닌(세로토닌) 억제제, 드로나비놀 및 프로클로페라진(prochloperazine) 및 트로피세트론을 포함한다. 이들 약물 및 이의 조합은 생체접착성 담체에 사용될 수 있다.
항구토제는 일반적으로 담체 내에 1 내지 100 ㎎의 투여량으로 존재한다.
활성 주성분 외에, 생체접착성 서방형 담체는 담체가 장기간에 걸쳐 점막 표면에 부착되도록 하는 접착제 시스템을 갖는다. 접착제 시스템은 희석제, 알칼리 금속 알킬설페이트, 결합제, 1 이상의 생체접착성 중합체 및 1 이상의 지속 방출형 중합체를 포함한다.
본 발명에 사용되는 희석제는 불용성 또는 가용성일 수 있다. 활성 주성분이 가용성인 경우 사용되는 희석제는 불용성이고, 활성 주성분이 불용성인 경우 희석제는 가용성이다.
불용성 희석제의 예로는 미정질 셀룰로오스, 규화 미정질 셀룰로오스, 히드 록시메틸셀룰로오스, 인산이칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 인산삼칼슘 등이 있다.
가용성 희석제의 예로는 만니톨, 글루코오스, 소르비톨, 말토오스 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스 등이 있다.
희석제는 생체접착성 서방형 담체 내에 1 내지 75 중량%의 양으로 존재한다.
알칼리 금속 알킬설페이트도 본 발명의 생체접착성 담체의 성분이다. 이 알칼리 금속 설페이트는 용해제로서 작용하는 활성 주성분의 과립화를 증가시킨다. 제제에 사용될 수 있는 알칼리 금속 알킬설페이트는 라우릴황산마그네슘, 라우릴황산칼륨, 라우릴황산나트륨 및 디에틸설포숙시네이트를 포함한다. 일반적으로, 이는 생체접착성 담체 내에 1 내지 10 중량% 또는 2 내지 10 중량%의 농도로 존재한다.
본 발명에 사용되는 점막 생체접착성 서방형 담체는 활성 주성분의 즉시 국소 방출 뿐 아니라 활성 주성분의 지연 방출도 가능하게 한다.
본 발명에 사용되는 결합제는 카르복시 비닐 중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등에서 선택될 수 있다. 결합제는 생체접착성 서방형 담체 내에 0.5 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.
생체접착성 중합체는 천연 중합체, 다당류, 키토산, 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 시클로덱스트린, 히알루론산나트륨, 크산탄 검, 동물 유래 또는 식물 유래의 천연 단백질, 천연 우유 단백질, 천연 완두 단백질, 천연 대 두 단백질, 천연 감자 단백질, 천연 밀 단백질, 글리아딘 단백질, 합성 중합체, 카르보머, 폴리비닐알콜, 아크릴 중합체 및 이의 혼합물에서 선택된다.
이는 생체접착성 담체 내에 5 내지 80 중량%의 농도로 존재한다. 이는 또한 10 내지 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
EP 제0 542 824호에 천연 우유 단백질에 관해 개시되어 있다. 이는 저온 살균한 원유(raw milk)로부터 얻을 수 있으며, 우유 총 단백질, 카제인 단백질 농축물 및 유장 단백질 농축물을 포함한다.
우유 총 단백질은 초미세 여과 후 탈지 우유로부터 회수한다. 카제인 단백질 생성물은 등전점에서 우유 중 카제인을 불용화시키고, 추가로 카제인을 세정 및 건조시켜 얻는다. 유장 단백질 농축물은 치즈를 효소로 응고시키고, 유장인 녹황색 액체 잔류물을 분리한 후 얻는다. 그 다음 유장은 초미세 여과, 이온 교환 크로마토그래피 또는 열 침전에 의해 추가로 농축시킨다.
우유 단백질의 예로는 최소 85% 단백질을 적정한 것, 예컨대 아르모르 프로테인즈가 판매중인 Prosobel L85, 1180, 1380 또는 1395 또는 Promilk852A, 또는 NZMP(프랑스 파리 소재)로부터의 Alaplex 범위(4850, 1180, 1380 또는 1395)가 있다.
식물 단백질은 완두, 대두, 감자, 밀 또는 글리아딘으로부터 얻을 수 있다. 완두 단백질의 제조 방법은 WO 2007/017571에 개시되어 있다.
완두 단백질의 예로는 최소 85% 단백질을 적정한 것, 예컨대 로켓뜨(프랑스 소재)가 판매 중인 Nutralys®이 있다.
생체접착성 담체에 사용될 수 있는 지속 방출형 중합체는 다당류, 예컨대 셀룰로오스 에테르, 크산탄 검, 스클레로글루칸(scleroglucan), 로커스트 대두 검, 아라비아 검, 트라가칸트 검, 캐러브(carob), 알긴산, 알기네이트, 카라기네이트(carrageenate), 우무 및 구아 검 단독 또는 이의 혼합물을 비롯한 친수성 중합체를 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 다른 중합체는 셀룰로오스계 중합체, 예컨대 히드로멜로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 에테르, 셀로비오스, 셀룰로오스 수지 단독 또는 이의 혼합물을 포함한다.
지속 방출형 중합체는 5 내지 80 중량%의 농도로 존재한다. 이는 또한 10 내지 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
알칼리 금속 알킬설페이트는 1 내지 10 중량%의 농도로 존재한다. 이는 또한 2 내지 6 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
필로카르핀(pilocarpin) 및 베타네콜와 같은 타액 분비제(salivation agent) 및 향미료도 첨가할 수 있다. 향미료는 시트르산칼슘, 사프롤 및 감미료, 예컨대 아스파르탐, 시클라메이트, 사카린 및 크실리톨을 포함한다. 추가로 압축 부형제, 예컨대 탈크, 콜로이드 이산화실리콘, 콜로이드 실리카를 비롯한 유동 보조제 및 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜을 비롯한 윤활제도 블렌딩 단계에서 생체접착성 서방형 담체에 첨가할 수 있다.
이들 첨가제는 담체 내 성분의 총 중량의 0.1 내지 10 중량%의 농도 범위로 담체에 첨가할 수 있다.
일구체예에서, 생체접착성 서방형 담체는 HSV-1, HSV-2, 수두 대상포진 바이 러스(VZV), 엡스타인바 바이러스, 인간 포진 바이러스 8, 조류 인플루엔자, 볼거리, HIV, 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncitial virus), 인플루엔자, 파라인플루엔자 및 거대 세포 바이러스 감염을 예방 및 치료하길 의도한다. 바람직한 활성 주성분은 바람직하게는 아시클로버, 발아시클로버, 갠시클로버 또는 지도부딘에서 선택되는 뉴클레오시드 항바이러스제의 스펙트럼으로부터의 화합물이다. 따라서, 일측면에서, 생체접착제에 사용되는 뉴클레오시드 항바이러스 화합물은 담체당 10 내지 200 ㎎의 투여량으로 존재한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 10 내지 200 ㎎의, 아시클로버, 발아시클로버, 갠시클로버 및 지도부딘의 군에서 선택되는 항바이러스제를 포함하는 습윤제, 1 내지 75 중량%의 미정질 셀룰로오스의 희석제 및 2 내지 10 중량%의 라우릴황산나트륨을 포함하고, 0.5 내지 5 중량%의 폴리비닐피롤리딘 및 10 내지 40 중량%의, 천연 우유 단백질 및 이의 혼합물의 군에서 선택되는 1 이상의 생체접착성 중합체 및 10 내지 40 중량%의 히프로멜로오스를 더 포함하는 점막 생체접착성 서방형 담체에 관한 것이다.
또한, 특히 2개의 상이한 의학적 병태를 치료하는 경우, 상기 설명한 활성 주성분은 항바이러스제, 항진균제, 진통제, 마취제, 진통약, 항구토제, 타액 분비제, 방부제, 항염증제, 항생제 및 이의 혼합물과 배합할 수 있다.
예컨대, 환자가 단순 포진 바이러스 1 및 통증을 앓고 있는 경우, 아시클로버를 이부프로펜과 같은 진통제와 병용하는 것은, HSV-1 감염이 종종 입술 또는 볼 통증과 동반되기 때문에 특히 유리하다.
따라서, 본 발명은 항바이러스제, 진통제, 마취제, 진통약, 항염증제, 항구토제, 항생제, 방부제, 항바이러스제, 항진균제, 타액 분비제의 군에서 선택되는 2 이상의 활성 주성분을 포함하는 습윤제, 1 내지 75 중량%의 희석제 및 1 내지 10 중량%의 알칼리 금속 알킬설페이트를 포함하고, 0.5 내지 5 중량%의 결합제 및 5 내지 80 중량%의, 다당류 또는 동물 유래 또는 식물 유래의 천연 단백질인 천연 중합체 또는 합성 중합체 및 이의 혼합물의 군에서 선택되는 1 이상의 생체접착성 중합체 및 5 내지 80 중량%의, 활성 주성분의 지속 방출을 제공하는 1 이상의 중합체를 더 포함하는 점막 생체접착성 서방형 담체를 제공한다.
2 이상의 활성 주성분의 조합도 구강 조직에 대한 직접적인 치사성 및 부치사성 손상으로 인해 화학 요법 및 머리 및 목의 방사선 치료에서 생기는 구강 합병증의 치료에 중요하다. 또한, 다수의 환자는 면역계가 감소되는데, 이로 인해 구강 조직의 치유에 문제가 일어난다. 따라서, 화학 요법 및 방사선 치료를 받고 있는 환자에게 생기는 합병증은 구강 점막염, 구강 바이러스, 박테리아 및 진균 감염, 침샘 장애, 구강 균총 변형, 미각 장애, 구강 건조증, 및 미각, 위생적 및 식이적 무손상을 비롯한 구강 상태의 2차 변화를 초래하는 위장관 점막염을 포함한다. 위장관 점막염은 메스꺼움 및 구토를 일으킨다. 이들 합병증은 1 이상의 약물로의 치료를 필요로 한다. 예컨대, 특히 암과 관련된 심한 내성 통증(severe resistant pain)의 치료에 중요한 진통성 펜타닐 베이스, 펜타닐 시트레이트 또는 설펜타닐, 및 메스꺼움 및 구토를 치료하기 위한 항구토제를 사용할 수 있다. 상이한 활성 주성분의 병용은 환자/포유 동물이 앓고 있는 의학적 병태 및 필요한 치료에 기초함 을 이해할 것이다.
따라서, 본 발명은 항바이러스제, 진통제, 마취제, 진통약, 항염증제, 항구토제, 항생제, 방부제, 항바이러스제, 항진균제, 타액 분비제의 군에서 선택되는 2 이상의 활성 주성분을 포함하는 습윤제, 1 내지 75 중량%의 희석제 및 1 내지 10 중량%의 알칼리 금속 알킬설페이트를 포함하고, 0.5 내지 5 중량%의 결합제 및 5 내지 80 중량%의, 다당류 또는 동물 유래 또는 식물 유래의 천연 단백질인 천연 중합체 또는 합성 중합체 및 이의 혼합물의 군에서 선택되는 1 이상의 생체접착성 중합체 및 5 내지 80 중량%의, 활성 주성분의 지속 방출을 제공하는 1 이상의 중합체를 더 포함하는, 화학 요법 또는 방사선 치료로 인한 구강 합병증에 사용될 수 있는 생체접착성 서방형 담체를 제공한다.
점막 생체접착성 서방형 담체의 독특한 특성은 제제화로 인한 것이다. 일반적으로, 본 발명의 공정은 이의 제제화에 습식 과립화 기술을 이용하는 것과 관련된다.
종래 기술의 방법에서, 일반적으로 제제화 공정의 초기 단계에서 락토오스와 같은 습윤제를 사용한다. 본 발명의 방법에서는 락토오스를 사용하지 않는다. 오히려, 활성 주성분, 희석제 및 알칼리 금속 알킬설페이트의 조합이 공정에서 습윤제로서 작용한다.
일측면에서, 본 발명은 또한
a) 1 이상의 활성 주성분과 알칼리 금속 알킬설페이트, 희석제 및 결합제의 혼합물을 과립화하는 단계;
b) 상기 과립화한 혼합물을 1 이상의 생체접착성 중합체, 1 이상의 지속 방출형 중합체 및 1 이상의 압축제와 블렌딩하는 단계; 및
c) 상기 단계 b)에서 얻은 블렌딩한 혼합물을 압축하는 단계
를 포함하는, 점막 생체접착성 서방형 담체의 제조 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한
a) 1 이상의 활성 주성분을 알칼리 금속 알킬설페이트 및 희석제와 혼합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
b) 상기 혼합물을 결합제와 습윤시키는 단계;
c) 상기 혼합물을 건조 및 검량하는 단계;
d) 상기 혼합물을 과립화하여 1차 과립을 형성시키는 단계;
e) 상기 1차 과립을 1 이상의 생체접착성 중합체 및 1 이상의 지속 방출형 중합체 및 1 이상의 압축제와 블렌딩하는 단계; 및
f) 상기 단계 e)에서 얻은 블렌딩한 혼합물을 압축하는 단계
를 포함하는, 생체접착성 담체의 제조 방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 활성 주성분, 희석제 및 알칼리 금속 알킬설페이트의 중량을 우선 개별적으로 측정하고, 체질을 한 후, 블렌더에서 예비 혼합한다. 결합제의 중량을 측정하고, 정제수를 사용하여 용해시킨다. 그 다음, 용해된 결합제를 활성 성분을 함유하는 혼합물에 첨가하고 교반하여 습식 과립화물을 형성시킨다. 적절한 제약적 믹서 또는 제립기, 예컨대 플래너터리 믹서 또는 하이 시어 믹서(high sear mixer)를 이용하여 혼합물을 과립화한 후, 건조 및 검량한다.
그 다음 생체접착성 중합체, 지속 방출형 중합체 및 압축 부형제의 중량을 측정하고 체질을 한다. 그 다음 이들 성분을 1차 과립화 혼합물에 첨가하여 최종 블렌드 혼합물을 형성시킨 후, 회전 프레스(rotative press)와 같은 적절한 타정기를 이용하여 압축시킨다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 활성 주성분 뿐 아니라, 본 발명의 방법에 사용되는 특정 희석제, 결합제, 알칼리 금속 알킬설페이트, 생체접착성 중합체 및 지속 방출형 중합체는 상기에 설명하였다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) 항바이러스제, 진통제, 항염증제, 항생제, 방부제, 항구토제 및 이의 혼합물에서 선택되는 1 이상의 활성 주성분을 1 내지 10 중량%의 알칼리 금속 알킬설페이트 및 1 내지 75 중량%의 희석제와 혼합하는 단계;
b) 상기 혼합물을 용해된 0.5 내지 5 중량%의 결합제와 습윤시키는 단계;
c) 상기 혼합물을 건조 및 검량하는 단계;
d) 상기 혼합물을 과립화하여 1차 과립을 형성시키는 단계;
e) 상기 1차 과립을 5 내지 80 중량%의, 다당류 또는 동물 유래 또는 식물 유래의 천연 단백질과 같은 천연 중합체 또는 합성 중합체 및 이의 혼합물의 군에서 선택되는 1 이상의 생체접착성 중합체 및 5 내지 80 중량%의, 활성 주성분의 지속 방출을 제공하는 1 이상의 중합체 및 1 이상의 압축제와 블렌딩하는 단계; 및
f) 상기 단계 e)에서 블렌딩한 혼합물을 압축하는 단계
를 포함하는, 생체접착성 담체의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 점막 질환 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 점막 생체접착성 서방형 담체의 용도에 관한 것이다.
이러한 관점에서, 점막 질환은 단순 포진 바이러스 1(HSV-1), 단순 포진 바이러스 2(HSV-2), 구강 점막염, 구강 칸디다증, 입안 모백반증, 입 궤양, 침샘 장애(salivary gland disturbance), 구강 균총 변형(세균총 감소), 미각 장애, 치주염, 구강 건조증, 염증, 위생적 및 식이적 무손상을 비롯한 구강 상태에서의 2차 변화를 일으키는 위장관 점막염 및 구강 통증을 비롯한 구강 질환일 수 있다. 이들 질환은 1 이상의 활성 주성분 또는 2 이상의 상이한 활성 주성분으로 치료될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 점막 질환은 단순 포진 바이러스 2(HSV-2), 단순 포진 바이러스 1(HSV-1) 또는 인체 유두종 바이러스를 비롯한 생식기 질환일 수 있다. 이들 질환은 1 이상의 활성 주성분 또는 2 이상의 상이한 활성 주성분으로 치료될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 단순 포진 바이러스 1(HSV-1), 단순 포진 바이러스 2(HSV-2), 엡스타인바 바이러스, 인체 유두종 바이러스, 거대 세포 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 인간 포진 V8로 인한 카포시 육종 및 인체 유두종 바이러스로 인한 성병성 사마귀 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 점막 생체접착성 서방형 담체의 용도에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기에 상세히 설명한 본 발명의 생체접착성 서방형 담체를 투여하는 것을 포함하는, 1 이상의 활성 주성분이 필요한 포유 동물에게 상기 활성 주성분을 전달하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에 상세히 설명한 본 발명의 생체접착성 서방형 담체를 투여하는 것을 포함하는, 점막 질환의 치료가 필요한 포유 동물의 점막 질환의 치료 방법을 제공한다. 점막 질환은 상기에 설명하였다.
본 발명의 다수의 구체예를 설명하였다. 그렇지만, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1: 본 발명의 생체접착성 서방형 담체의 제조
100 ㎎의 아시클로버, 15 중량%의 미정질 셀룰로오스 및 45 중량%의 라우릴황산나트륨의 중량을 측정하고, 0.7 내지 2 mm 체로 체질을 한 후, 블렌더에서 예비 혼합하여 "초기 믹스"를 제공하였다.
동시에, 0.4 중량%의 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 용해시켰다. 결과로 나온 용액을 초기 믹스에 첨가하고 추가로 교반하였다. 그 다음 습윤 혼합물을 제약적 믹서 또는 제립기, 예컨대 플래너터리 믹서 또는 하이 시어 믹서를 이용하여 과립화하고, 건조시킨 후 500 ㎛로 검량하였다. 결과로 나온 펠렛은 "1차 과립"을 형성하였다.
20%의 우유 농축물 단백질, 15%의 히프로멜로오스, 1%의 스테아르산마그네슘 및 0.4%의 콜로이드 실리카의 중량을 측정하고, 500 ㎛ 체를 이용하여 체질을 하였다. 그 다음 이들 성분을 1차 과립화물에 첨가하여 "최종 블렌딩" 혼합물을 형성시켰다. 그 다음 최종 블렌딩 혼합물을 회전 프레스와 같은 타정기를 이용하여 압축 하여 본 발명에 따른 압축된 담체를 제조하였다.
정제의 크기는 직경이 약 10 mm였다. 견치와(canine fossa)에서 편안하도록 치수를 선택하였다.
상기 설명한 방법은 2 내지 23 kg 범위의 압축된 담체 뱃치의 제조에 적절하였다.
실시예 2: 1차 과립의 입도 분포
과립화, 건조 및 검량 후 실시예 1의 절차로부터 얻은 1차 과립을 그 다음 유럽 약전에 기재된 절차에 기초하여 체 분석에 의해 평가하였다. 또한, 과립화물의 상이한 분획 또는 전체 과립에서 아시클로버의 함량을 결정하기위해 분석을 실시하였다. 과립 내 아시클로버 함량을 pH 6에서 인산염 완충액을 사용하여 분석하였다. 2개의 상이한 제제를 비교하였다. 제1 제제는 본 발명의 실시예 1에서 얻은 것에 해당하는 반면, "대조 제제"는 미국 특허 제6,916,485호에 개시된, 도 1에 기재된 "1차 입자"를 얻기 위한 것이다.
결과를 도 2에 나타냈다. 미국 특허 제6,916,485호에 개시된 제제화에 따라 과립화물을 제조하는 경우(백색 막대), 과립의 크기 분포는 매우 불균일함이 밝혀졌는데, 각각 1000 ㎛를 초과하거나 125 ㎛ 미만의 과립 직경을 갖는 2개의 우세한 극단 개체군(extreme population)이 존재하였다. 또한, 125 ㎛ 미만의 크기 분포를 갖는 과립의 아시클로버 함량은 투여량 이하인 것 같으로 나타났다.
반대로, 본 발명의 방법에 따라 과립을 제조하는 경우(도 2의 흑색 막대), 과립의 우세한 분획은 직경이 125 ㎛ 미만이었다. 크기 분포는 외상(external phase)에 첨가되는 부형제의 크기 분포와 유사하였다. 또한, 상기 실시예 1에 따라 제조된 과립의 유동 특성은 압축 단계와 완전히 상용성이 있었고, 최종 블렌딩은 압축능이 매우 양호하였다. 최종적으로, 본 발명의 결과로 나온 과립은 100%의 소정의 아시클로버 함량 뿐 아니라 상당하는 압축된 담체도 함유하여, 제조 공정의 블렌딩의 동질성 및 신뢰성을 증명하였다.
실시예 3: 아시클로버 생체접착성 서방형 담체의 시험관내 평가
실시예 1에 설명한 공정에 의해 얻은 생체접착성 서방형 담체에 대해 용해법을 통해 아시클로버 방출을 시험하였다. 미국 약전 23판 개정, 챕터 711(용해) 1791-1793 페이지에 기재된 현재 용해 시험에 따라 시험을 수행하였다. 더욱 상세하게는, 샘플 용기를 pH 6에서 인산염 완충액의 적절한 용해 매질 중에서 37℃ 수조에 담그고, 한 축에 부착되고 다른 축에도 부착된 "회전 바구니"를 이용하여 용기의 내용물을 교반하였다. 본 발명의 고상의 생체접착성 서방형 담체를 시간 0에서 매질을 채운 용기에 넣었다. 수조를 실험 내내 37℃에서 뿐 아니라 60 rpm의 혼합 속도에서 유지하였다. 처음 8 시간 동안은 매 시간마다, 그 다음에는 10, 11, 12, 15 및 24 시간에서 용기로터 1 ㎖ 분취액을 취하고, 용해 매질에 방출된 아시클로버의 양을 HPLC에 의해 측정하였다.
결과로 나온 용해 프로필을 도 3에 기재하였다. 이 그래프에서 증명된 바와 같이, 본 발명의 생체접착성 서방형 담체로부터 방출된 아시클로버는 혁신적이며, 24 시간 동안 유지되고, 10 시간 후 대부분의 아시클로버(80%)가 방출되었다.
실시예 4: 아시클로버 생체접착성 서방형 담체의 약동학
이 약동학 연구의 주요 목적은 건강한 지원자에서 견치와(위쪽 잇몸) 수준에서 생체접착성 서방형 담체의 도포 후 아시클로버의 전신 통과를 평가하는 것이었다. 추가의 목적은 바이러스 저장소 위치를 대표하는 타액 중, 그리고 단순 포진 1 감염에 대한 발현 위치를 구성하는 입술 수준에서, 아시클로버의 국소 국부 농도(loco-regional concentration)를 평가하는 것이었다.
본 발명의 투여의 새로운 양식을 통한 아시클로버의 흡수 수준을 평가하기 위해, 본 발명의 생체접착성 서방형 담체를 이용하여 데이터를 얻어서, 200 ㎎ 아시클로버 정제의 경구 투여와 비교하였다. 또한, 본 발명의 새로운 생체접착성 서방형 담체의 치료 효능을 평가하기 위해, 혈장 및 국소 국부 농도를 22.5 ng/㎖의 HSV-1 바이러스에 대한 아시클로버의 최소 억제 농도(MIC)와 비교하였다.
12 명의 건강한 지원자를 이용하여 연구를 수행하였고, 연구는 홑중심, 무작위, 교차 및 개방 평가였다.
50 ㎎ 또는 100 ㎎의 아시클로버를 함유하는, 실시예 1에 따라 합성된 2개의 아시클로버 생체접착성 서방형 담체를 시험하였다.
치료 투여 전에, 그리고 투여 후 24 시간, 36 시간 및 48 시간 후 정기적으로 혈장, 타액 및 입술 샘플을 취했다. 스트리핑법을 이용하여 입술 샘플링을 달성하였다. 즉, 접착 디스크를 사용하여 입술의 표면 세포 층을 수집하였다. 타액으로 입술이 오염되는 것을 피하기 위해, 입술을 조심스레 닦은 후 타액 샘플링 전에 입술 샘플링을 수행하였다.
그 다음 아시클로버를 추출하고, HPLC에 의해 측정하였다. 혈장 및 타액 샘 플에 대한 정량 한계를 10 ng/㎖로, 그리고 입술 샘플에 대한 정량 한계를 6.5 ng/cm2로 설정하였다.
실시예 5: 아시클로버 전신 전달의 평가
혈장 농도 프로필을 도 4에 나타냈다.
경구 투여된 아시클로버에 해당하는 대조 정제는 최대 농도가 1.5 시간에서 254 ng/㎖인 고속 흡수상(absorption phase)에 특징이 있는 즉시 방출 프로필을 나타냈다. 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 대조 정제는 아시클로버의 혈장 농도가 14 시간 동안 최소 억제 농도(MIC)보다 높은 채로 유지되도록 하였다.
반대로, 본 발명의 아시클로버 생체접착성 서방형 담체는 아시클로버의 흡수가 6 시간 지속된 지속 방출 프로필을 나타냈고, 최대 농도는 12 시간에서 45.9 ㎍/㎖였다. 흡수상이 증가한 후, 평균 혈장 농도는 8 시간의 기간 동안 30.9 내지 37.8 ng/㎖로 일정하게 유지되었다. 추가로, 아시클로버의 혈장 농도는 이제 16 시간 동안 최소 억제 농도(MIC) 이상으로 유지되었다. 대조 정제 결과로부터, 생체접착성 담체에서 방출된 아시클로버의 상대적인 생체 이용률을 계산할 수 있었다. 이 생체 이용률은 35%였지만, 투여량은 대조군보다 2 배 적었다. 대조군과 동일한 투여량으로 계산시, 생체 이용률은 70%였다.
이 실시예는 아시클로버의 전신 전달이 강한 혈관 구강 뮤코시스(mucosis)의 침윤 후 점막 관통 경로에 의해, 또는 용해된 아시클로버에 풍부한 타액을 삼킨 후 경구 경로에 의해 일어날 수 있음을 증명한다.
실시예 6: 아시클로버 타액 농도의 평가
도 5는 대조 정제 또는 본 발명에 따른 생체접착성 서방형 담체를 사용하여 얻은 아시클로버 타액 농도 프로필을 도시한다. 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 대조 정제를 투여시, 아시클로버는 투여 약 30 분 후 타액에 나타났고, 피크는 112 ng/㎖의 최대 농도에 해당하였다. 아시클로버 타액 농도는 4 시간 동안 최소 억제 농도(MIC)보다 높게 유지되었지만, 피크 후에 빨리 감소하여 투여 10 시간 후에는 검출할 수 없게 되었다.
반대로, 본 발명의 생체접착성 서방형 담체는 투여 30 분 후에 제1 샘플을 취한 후에도 아시클로버 타액 농도 수준이 매우 높았다. 예컨대, 아시클로버의 타액 농도는 50 ㎎의 생체접착성 서방형 담체 투여 후 6.8 ㎍/㎖로, 그리고 30 분 후 100 ㎎의 생체접착성 서방형 담체 투여 후 20 ㎍/㎖로 평가되었다.
24 내지 36 시간 동안 아시클로버 농도는 매우 높게 유지되었고, 최대 농도 값은 50 및 100 ㎎의 생체접착성 서방형 담체에 대해 각각 387 ㎍/㎖ 및 471 ㎍/㎖였다. 이는 본 발명의 생체접착성 서방형 담체가 단순 포진 바이러스 1 위치에서 매우 빨리(30 분 후) 그리고 긴 지속 시간(36 시간) 동안 아시클로버를 방출 가능하게 함을 증명하였다. 이들 농도는 단순 포진 바이러스-1의 치료에 필요한 아시클로버 최소 억제 농도(MIC)보다 훨씬 더 높았는데, 이는 필요한 최소 억제 농도(MIC)의 각각 17,000(50 ㎎ 담체에 대해) 내지 21,000(100 ㎎ 담체에 대해) 배였다.
또한, 본 발명이 생체적합성 담체는 국부 타액에서 103,000 내지 216,000의 AUC/MIC(곡선 아래 면적/최소 억제 농도)에 도달한 반면, 대조 방출 담체는 단지 8의 AUC/MIC 비를 제공하였다. 이러한 예외적으로 높은 비율은 감염 위치에 매우 인접하여 존재하여 국부 효율을 상당히 높이는 타액 중 아시클로버가 매우 많이 존재함을 증명한다.
이들을 종합하면, 이들 결과는, 본 발명의 아시클로버 생체접착성 서방형 담체가 바이러스 저장소 위치 내 아시클로버의 매우 빠르고 지속적인 방출을 돕는다는 것을 증명한다. 또한, 매우 중요한 양의 타액 내 아시클로버는 개체내 및 개체간 오염을 제한하는 데에 기여할 수 있는데, 이는 타액의 바이러스 저장소 효능이 바이러스 확산에 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있기 때문이다.
실시예 7: 아시클로버 입술 농도의 평가
도 6에 도시된 바와 같이, 대조 정제 투여 후 아시클로버는 입술 샘플에서 검출되지 않았다.
반대로, 본 발명의 아시클로버 생체접착성 서방형 담체를 투여할 경우, 입술 위에서 측정된 아시클로버의 양은 1 ㎎/㎖만큼 높은 농도에 도달하였다. 24 시간 이상 동안 입술 위치에 아시클로버가 이렇게 많이 계속 존재하였다.
따라서 본 명세서에 제시된 결과는, 본 발명에 따른 담체가 입술 위에서, 즉 질환의 발현 위치에서, 매우 다량의 아시클로버가 존속하도록 돕는다는 것을 증명한다. 이는 특히 표피 수준에서 HSV-1 바이러스에 대해 압력이 증가되었음을 의미하고, 이는 구순 포진에 대한 아시클로버의 효과가 더 높음을 시사한다.
실시예 8: 상이한 생체적합성 중합체를 사용한 생체접착성 서방형 담체의 제 조
50 ㎎의 아시클로버, 15 중량%의 미정질 셀룰로오스 및 4.5 중량%의 라우릴황산나트륨의 중량을 측정하고, 0.7 내지 2 mm 체로 체질을 한 후, 블렌더에서 예비 혼합하여 "초기 믹스"를 제공하였다.
동시에, 0.4 중량%의 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 용해시켰다. 결과로 나온 용액을 초기 믹스에 첨가하고 추가로 교반하였다. 그 다음 습윤 혼합물을 제약적 믹서 또는 제립기, 예컨대 플래너터리 믹서 또는 하이 시어 믹서를 이용하여 과립화하고, 건조시킨 후 500 ㎛로 검량하였다. 결과로 나온 펠렛은 "1차 과립"을 형성하였다.
20%의 점액 접착제(우유 농축물 단백질 또는 완두 단백질 또는 카르보폴 974 또는 키토산), 15%의 히프로멜로오스, 1%의 스테아르산마그네슘 및 0.4%의 콜로이드 실리카의 중량을 측정하고, 500 ㎛ 체를 이용하여 체질을 하였다. 그 다음 이들 성분을 1차 과립화물에 첨가하여 "최종 블렌딩" 혼합물을 형성시켰다. 그 다음 최종 블렌딩 혼합물을 회전 프레스와 같은 타정기를 이용하여 압축하여 본 발명에 따른 압축된 담체를 제조하였다.
정제의 크기는 직경이 약 8 mm였다. 견치와에서 편안하도록 치수를 선택하였다.
상기 설명한 방법은 2 내지 23 kg 범위의 압축된 담체 뱃치의 제조에 적절하였다.
실시예 9: 아시클로버 생체접착성 서방형 담체의 접착능의 시험관내 평가
실시예 8에 따른 생체접착성 서방형 담체의 접착능을 텍스쳐로미터(texturometer) 장비를 이용하여 측정하였다. 아시클로버 담체를 플라스틱 프로브에 고정시켰다. 프로브를 가라앉은 스테인레스 벤치 쪽으로 내리고, 정지시킨 후 올렸다.
스테인레스 중심부로부터 프로브에 고정된 각각의 정제에 필요한 최대 힘인 "접착력"(g)으로서 접착능을 표시하였다.
상이한 점액 접착제에 대한 접착력의 결과를 도 7에 나타냈다.
결과는, 상이한 점액 접착제가 유사한 접착 특성을 부여할 수 있음을 보여주었다.
실시예 10: 아시클로버 생체접착성 서방형 담체의 접착 지속성의 생체내 평가
본 발명에 따른 생체접착성 서방형 담체의 접착 시간을 평가하기 위해, 이 아시클로버 담체를 12 명의 건강한 지원자의 위쪽 입술 내부에 도포하였다. 48 시간까지 다양한 시간에 담체의 존재를 확인하였다. 도포 후 24 시간까지만 지원자들에 대해 담체 손실을 정기적으로 확인하였다. 이 평가의 결과를 하기 표 1에 개시하였다.
접착 시간(시간)
50 ㎎ 담체 100 ㎎ 담체
중간 14 18
최소 6 10
최대 18 24
이 결과는, 담체 접착력이 "1 일 1 회" 투여 형태와 완전히 상용성이 있음을 증명한다. 사실, 담체가 도포 위치에 남아 있는 한, 아시클로버는 목적하는 감염 위치에 매우 인접하여 국소 방출된다. 따라서, 실시예 1에 개시된 방법을 이용하여 얻은 아시클로버 생체접착성 서방형 담체는 이제 아시클로버의 "1 일 1 회" 국소 투여를 가능하게 하면서, MIC에 대한 활성 주성분의 효과적인 국소 국부 농도를 달성한다.
실시예 11: 펜타닐을 사용한 생체접착성 서방형 담체의 제조
2,000 ㎍의 펜타닐 시트레이트, 30 중량%의 미정질 셀룰로오스 및 2 중량%의 라우릴황산나트륨의 중량을 측정하고, 0.7 내지 2 mm의 체를 이용하여 체질을 한 후 블렌더에서 예비 혼합하여 "초기 믹스"를 제공하였다.
동시에, 0.5 중량%의 폴리비닐피롤리돈을 정제수에 용해시켰다. 결과로 나온 용액을 초기 믹스에 첨가한 후 추가로 교반하였다. 그 다음 습윤 혼합물을 제약적 믹서 또는 제립기, 예컨대 플래너터리 믹서 또는 하이 시어 믹서를 이용하여 과립화하고 건조시킨 후 500 ㎛로 검량하였다. 결과로 나온 펠렛은 "1차 과립"을 형성하였다.
30%의 우유 농축물 단백질, 20%의 히프로멜로오스, 0.2%의 스테아르산마그네슘 및 0.2%의 콜로이드 실리카의 중량을 측정하고, 500 ㎛ 체를 이용하여 체질을 하였다. 그 다음 이들 성분을 1차 과립화물에 첨가하여 "최종 블렌딩" 혼합물을 형성시켰다. 그 다음 최종 블렌딩 혼합물을 회전 프레스와 같은 타정기를 이용하여 압축하여 본 발명에 따른 압축된 담체를 제조하였다.
상기와 동일한 절차를 수행하여 800 ㎍ 투여량의 펜타닐을 제조하였다.
실시예 12: 펜타닐 생체접착성 서방형 담체의 접착 지속성의 생체내 평가
본 발명에 따른 생체접착성 서방형 담체의 접착 시간을 평가하기 위해, 실시예 8과 동일한 절차에 따라 이 펜타닐 담체를 12 명의 건강한 지원자의 위쪽 입술 내부에 도포하였다. 이 평가 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
접착 시간(시간)
800 ㎍ 담체 2,000 ㎍ 담체
중간 20 24
최소 17 19
최대 36 38
실시예 13: 3개의 활성 주성분을 사용하는 생체접착성 서방형 담체의 제조
실시예 1에 따라, 70 ㎎의 아시클로버, 80 ㎍의 펜타닐 및 5 중량%의 필로카르핀을 사용하여 동일한 생체접착성 서방형 담체를 제조하였다. 이 담체의 접착력을 평가하기 위해, 실시예 8과 동일한 절차를 수행하였다. 결과로 나온 접착 시간은 실시예 10과 유사하였다.
본 발명을 다양한 바람직한 구체예에 의해 설명했지만, 당업자는 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한 다양한 변형, 대체, 생략 및 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 그 등가물을 비롯한 하기 청구 범위에 의해서만 한정하고자 한다.

Claims (33)

  1. a) 불용성 활성 주성분을 알칼리 금속 알킬설페이트 및 희석제와 혼합하는 단계;
    b) 상기 혼합물을 결합제와 습윤시키는 단계;
    c) 상기 혼합물을 건조 및 검량(calibration)하는 단계;
    d) 상기 혼합물을 과립화하여 1차 과립을 형성시키는 단계;
    e) 상기 1차 과립을 생체접착성(bioadhesive) 중합체 및 지속 방출형 중합체 및 압축제(compression agent)와 블렌딩하여 최종 블렌딩 혼합물을 형성하는 단계로서,
    상기 생체접착성 중합체는 (i) 천연 우유 단백질, 천연 완두 단백질, 천연 대두 단백질, 천연 감자 단백질, 천연 밀 단백질 및 글리아딘 단백질로부터 선택된 식물 유래 또는 동물 유래의 천연 단백질, 또는 (ii) 키토산, 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히알루론산나트륨, 시클로덱스트린, 크산탄 검 및 이의 혼합물의 군으로부터 선택된 다당류, 또는 (iii) 아크릴 중합체, 카르보머, 폴리비닐알콜 및 이의 혼합물의 군으로부터 선택된 합성 중합체로부터 선택되고,
    상기 지속 방출형 중합체는 친수성 중합체 및 셀룰로오스 중합체로부터 선택된 것인 단계; 및
    f) 상기 단계 e)의 최종 블렌딩 혼합물을 압축하는 단계
    를 포함하는, 점막 생체접착성 서방형(slow release) 담체의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 활성 주성분은 불용성 활성 주성분이고, 상기 희석제는 수용성 희석제인 것인 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈인 것인 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 생체접착성 중합체는 천연 우유 단백질, 카르보머, 알기네이트, 키토산, 크산탄 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히알루론산나트륨, 아크릴 중합체 및 이의 혼합물의 군에서 선택되는 천연 단백질을 포함하는 것인 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 지속 방출형 중합체는 셀룰로오스 중합체 또는 셀룰로오스 중합체의 유도체인 것인 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 셀룰로오스 중합체는 히프로멜로오스인 것인 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 활성 주성분은 항바이러스제, 항진균제, 진통제(analgesic), 마취제, 진통약(antalgic), 항구토제, 타액 분비제(salivation agent), 방부제, 항염증제, 항생제 및 이의 혼합물에서 선택되는 것인 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 활성 주성분은 항바이러스제, 항진균제, 진통제, 마취제, 진통약, 항구토제, 타액 분비제, 방부제, 항염증제, 항생제 및 이의 혼합물에서 선택되는 추가의 활성 주성분과 조합되어 있는 것인 제조 방법.
  10. 아시클로버, 발아시클로버(valacyclovir), 갠시클로버(ganciclovir) 및 지도부딘의 군에서 선택되는 항바이러스제 10 내지 200 ㎎,
    미정질 셀룰로오스 1 내지 75 중량%,
    라우릴황산나트륨 2 내지 10 중량%,
    폴리비닐피롤리딘 0.5 내지 5 중량%,
    천연 우유 단백질, 합성 중합체 및 이의 혼합물의 군에서 선택되는 생체접착성 중합체 10 내지 40 중량%, 및
    히프로멜로오스 10 내지 40 중량%를 포함하며 제1항의 제조 방법에 의해 얻을 수 있는 점막 생체접착성 서방형 담체.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항바이러스제는 아시클로버인 것인 점막 생체접착성 서방형 담체.
  12. 제11항에 있어서, 상기 아시클로버는 상기 담체 중에 10 내지 500 ㎎의 양으로 존재하는 것인 점막 생체접착성 서방형 담체.
  13. 제11항에 있어서, 상기 아시클로버는 상기 담체 중에 50 내지 100 ㎎의 양으로 존재하는 것인 점막 생체접착성 서방형 담체.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체는 락토오스 및 옥수수 전분이 없는 것인 점막 생체접착성 서방형 담체.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 주성분은 항바이러스제, 항진균제, 진통제, 마취제, 진통약, 항구토제, 타액 분비제, 방부제, 항염증제, 항생제 및 이의 혼합물에서 선택되는 2개의 추가의 활성 주성분과 조합되어 있는 것인 점막 생체접착성 서방형 담체.
  16. 제10항의 점막 생체접착성 서방형 담체를 포함하는, 점막 질환 치료용 약제.
  17. 제16항에 있어서, 점막 질환은 구강 질환(buccal diseases)인 것인 약제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 구강 질환은 단순 포진 증후군 1(herpes simplex complex 1, HSV-1), 성기 포진(HSV-2), 구강 점막염, 구강 칸디다증, 입안 모백반증, 입 궤양, 침샘 장애(salivary gland disturbance), 구강 균총 변형(세균총 감소), 미각 장애, 치주염, 구강 건조증, 염증, 위생적 및 식이적 무손상(dietary intact)을 비롯한 구강 상태에서의 2차 변화(secondary modification)를 일으키는 위장관 점막염 및 구강 통증에서 선택되는 것인 약제.
  19. 제10항의 점막 생체접착성 서방형 담체를 포함하는, 단순 포진 증후군 1(HSV-1), 성기 포진(HSV-2), 수두 대상포진 바이러스(VZV), 엡스타인바 바이러스, 인간 포진 바이러스 8, 조류 인플루엔자, 볼거리, HIV, 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncitial virus), 인플루엔자, 파라인플루엔자 및 거대 세포 바이러스 치료용 약제.
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