JP5693455B2 - 粘膜長期放出生物付着治療用担体を使用する粘膜における炎症および炎症性疼痛の治療 - Google Patents
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Description
本発明は、少なくとも1つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストを、粘膜、特に、口腔、咽頭および/または喉頭の粘膜の炎症性疼痛および疾患の予防または治療のための活性成分として含む薬学的組成物に関する。もう一つの側面において、本発明は、活性成分の長期放出および徐放のための粘膜生物付着緩徐放出担体であって、粘膜、特に、口腔、咽頭 および/または喉頭の粘膜の炎症性疼痛および疾患の予防または治療のために粘膜表面において使用される粘膜生物付着緩徐放出担体を提供する。
粘膜(mucosaまたは粘膜)は、外部環境に曝される種々の体腔を覆う。それは、幾つかの場所;鼻孔、唇、耳、生殖器領域および肛門;では皮膚に連続する。粘膜は、非角質化層別化扁平上皮で構成される。その機能は、下にある組織および器官を保護するための障壁として貢献することである。
1.初期に、有痛性の粘膜の紅斑、これは局所麻酔薬あるいは非麻薬性鎮痛薬で軽減することができる。
黒四角は、デュラクロン 100μg/kg qd の−1日目〜20日目を表す;
黒三角は、デュラクロン 25μg/kg qid の−1日目〜20日目を表す;および
黒三角は、デュラクロン 12.5 μg/kg qid の−1日目〜20日目を表す。
ここにおいて使用されるとき、用語「生物付着」は、生組織および/または生物学的流体と干渉する何れかの接着性をいう。
更にもう1つの側面において、第1の活性成分としての少なくとも1つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニスト、および/または 薬学的に許容されるその塩および/またはその混合物と、抗ウイルス薬、鎮痛薬(analges)、麻酔薬、鎮痛薬(antalgics)、抗炎症薬、制吐薬、抗生物質、防腐剤、抗ウイルス薬、抗真菌薬、唾液分泌薬の群から選択される任意の少なくとも1つの第2の活性成分とが、粘膜、特に口腔粘膜ばかりではなく、咽頭および/または咽頭の粘膜における炎症性疼痛および/または疾患を治療するために提供される。
a)水性溶液に活性成分を可溶化すること;
b)a)において得られた当該溶液を希釈剤、結合剤および最後に少なくとも1つの生物付着剤の混合物に処理することにより顆粒化すること;
c)前記混合物を滑択剤および少なくとも1つの 生物付着剤および/または1の徐放性ポリマーと混ぜること;および
d)d)において得られた混ぜられた混合物を圧縮すること。
a)水性溶液に活性成分を可溶化すること;
b)a)において得られた当該溶液を希釈剤、結合剤および最後に少なくとも1つの生物付着剤の混合物に処理することにより顆粒化すること;
c)前記混合物を乾燥およびサイジングすること;
d)前記混合物を滑択剤および少なくとも1つの生物付着剤および/または1つの徐放性ポリマーと混ぜること; および
e)d)において得られた混ぜられた混合物を圧縮すること。
例1:
例1: ヒト口粘膜器官型培養モデルにおけるクロニジン抗炎症特性の分析
I.研究記述
1−ヒト口粘膜 器官型培養:
臨床的に健康な非角質化ヒト口粘膜のバイオプシーサンプルを手術を受けている患者から得た。
実験的な口粘膜炎症性処理の刺激をニューロペプチドサブスタンスP(SP)(Boisnic et al., 2003)によって行った。
クロニジンの予防効果を評価するために、5μLのクロニジン溶液を粘膜皮膜組織に1日に6回混ぜ、1日に常に2時間(8時午前−10時午前−12時−2時午後および6時午後で)加えた。
この実験部門において、各濃度のクロニジン:0μg/mL、0.009μg/mL、0.03μg/mL、0.09μg/mL、0.3μg/mL、0.9μg/mLおよび3μg/mLを9つの異なるフラグメントについて試験した。
バイオプシーサンプル of clinically normal non keratinized buccal 粘膜 were dissected、weighed and transferred onto permeable polycarbonate membranes. クロニジンand サブスタンスP were added、as indicated above.
0日目(D0);
臨床的に正常な非ケラチン状頬粘膜のバイオプシーサンプルを切開し、測量し、浸透性ポリカーボネート膜上に移送した。上に示されるように、クロニジンとサブスタンスPを加えた。
外植片培養の側方側においてクロニジン処理を新しくすること(5μL、[クロニジン]=培養Cに対して0μg/mLまたは3μg/mL、[クロニジン]=培養SP+に対して0μg/mLまたは0.01μg/mLまたは0.03μg/mLまたは0.1μg/mLまたは0.3μg/mLまたは1μg/mLまたは3μg/mL)を1日の間に常に毎2時間(8時午前−10時午前−12時−2時午後−4時午後−6時午後)。
結果を表1に表す。SPによる炎症処理誘導のない歯肉、および3μg/mLのクロニジンにより処理した歯肉は、未処理歯肉(0.63pg/mg)と比較してTNFα割合(0.83pg/mg)の如何なる変化も示さなかった。
*:SPによってシュミレーションされた歯肉との有意違(マン−ウィットニーU試験、p<0.05)。
この実験は、プロ炎症性サイトカイニンTNFαの減少によって、クロニジンの抗炎症薬効果を示す。
1−調査概要
用量範囲決定研究は、クロニジンの水溶性製剤を使用して行なわれ、粘膜炎重症度および持続時間の有効な修飾因子としての薬剤の活性を実証した。
粘膜炎を標準化された急性放射線プロトコルを使用して誘導した。放射線(40Gy/服用量)の1回量を、0日目に全ての動物に処理した。放射線は、40cmの焦点距離で160キロボルト電位(15−ma)源にて発生され、0.35mmのAlろ過システムで硬化した。放射は2.5Gy/分の割合で左のバッカル小袋粘膜を標的にした。放射に先立って、動物にケトアミン(160mg/mL)およびキシラジン(8mg/mL)の腹腔内注入で麻酔をかけた。左のバッカル小袋は鉛シールドを使用して外転され、固定され、分離された。
粘膜炎の評価のために、動物は吸入麻酔薬および外転された左の小袋で麻酔をかけられた。粘膜炎は、標準のための0から重度潰瘍(臨床的スコアリング)のための5までの範囲で有効になった写真スケールに対する比較によって視覚的にスコアリングした。記述的な用語において、このスケールは表2に定義される。
試験材料を表4に詳述されるように毎日、左の頬袋に向けられた局所性投与により与えた。グループ1のハムスターは、溶媒を毎日4回(“毎日4回”は“qid”として以下に参照される)受け、グループ2のハムスターは1日目〜20日目で毎日1回量(“毎日1回量”は“qd”として以下に参照される)として100μg/kgの服用量でデュラクロン(登録商標)クロニジンを投与された。グループ3,4のハムスターは1日目〜20日目で毎日4回(“毎日4回”は“qid”として以下に参照される)それぞれ25μg/kg、12.5μg/kgの用量でデュラクロン(登録商標)クロニジンを投与された。グループ1
、3および4の動物は午前6時、午前11、午後4時および午後9時に投薬された。グループ2の動物は午前6時に投薬された。
1−存続
死亡例はこの研究の間において全く観察されなかった。
重量変更の有意差は、研究グループの間において全く見られなかった。溶媒を処理されたグループ中のハムスターは、研究の間にそれらの開始重量の平均51.3%を獲得した。1〜20日目において、毎日1回100μg/kgでクロニジンを投薬されたグループのハムスターもそれらの開始重量の平均51.3%を獲得した。1〜20日目において、毎日4回25μg/kgでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、それらの開始重量の平均45.0%を獲得した。1〜20日目において、毎日4回12.5μg/kgでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、研究の間にそれらの開始重量の平均46.1%を獲得した。これらの有意差を、各動物の体重増加について濃度曲線下面積(AUC)を計算し、次に一方向ANOVA試験を使用して異なる処理グループを比較することにより評価した。この分析の結果は、異なる処理グループ(P=0.099)間に有意差がないことを示した。
各グループの中間の毎日の粘膜炎スコアを図1に示す。溶媒処理コントロールグループにおいて、中間のスコアが3.4に達した時、粘膜炎のピークレベルは日数16で見られた。日数1〜20、毎日1回、100μg/kgでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、日数16で2.8のピーク平均粘膜炎スコアを有した。
異なる処理グループ間で観察された有意差は、各グループに対して3またはそれ以上のスコアを有する日数を計算し、且つカイ自乗された(χ2)試験を使用してこれらの数を比較することにより評価した。この分析の結果を図2に示す。100μg/kgで毎日1回与えられたクロニジンは、順調に粘膜炎のコースおよび重症度粘膜炎が変化した。溶媒コントロールグループのハムスターは、評価された日の動物の35.4%において3またはそれ以上のスコアを有していた。1〜20日目、毎日1回、100μg/kgでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、評価された(p=0.003)日の動物の21.9%で3またはそれ以上のスコアを有していた。1〜20日目、毎日4回、25μg/kgでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、溶媒コントロール(p=0.125)と有意差はなく、評価された日の動物の28.1%で3またはそれ以上のスコアを有していた。1〜20日目、毎日4回、12.5μg/kgでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、溶媒コントロール(p=0.047)と有意差があり、評価された日の動物の26.0%で3またはそれ以上のスコアを有していた。
粘膜炎の重症度分析を、毎日の分析で各処理グループのコントロールに対してスコア比較するためにマンホイットニーランク合計分析を使用して行なった。この分析において、粘膜炎スコアにおける2日間の有意な減少は、それが意味があると看做される前に、一般的に必要である。1日目から20日目まで、毎日1回、100μg/kgでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、16日目(p=0.011)、20日目(p=0.013)および22日目(p=0.043)での溶媒コントロールグループと有意差があった。1日目から20日目まで、毎日4回、25μg/kgでクロニジンを投薬されたグループのハムスターは、6日目(p=0.016)および14日目(p<0.001)での溶媒コントロールより有意に低い粘膜炎スコアを有していた。
・この研究において試験されたクロニジンの幾つかの用量での処理における重要な副作用の証拠はなかった。
工程1:0.1 mgのクロニジンを含有する生物付着錠剤の調製
基本的に、0.1 mg(塩基当量)のクロニジン塩酸塩を、13 mgの二塩基性リン酸カルシウム、15 mgの微結晶性セルロース、40 mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、1 mgのコロイド状シリカ及び0.9 mgのステアリン酸マグネシウムと混ぜた。
クロニジン塩酸塩の水性溶液を微結晶性セルロース、乳タンパク質濃縮物及びポビドンで構成される混合物上に噴霧した。十分な粉末の結合が得られるまで顆粒化を継続した。乾燥及びふるい分けの後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを顆粒に加え、混合均一性が得られるまで混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、最終的な混合物と混合した。次いで、得られた組成物を、錠剤を形成するのに十分な圧力下で圧縮した。
クロニジン塩酸塩の水性溶液を微結晶性セルロースおよびポビドンで構成される混合物上にスプレーした。十分な粉末の結合が得られるまで顆粒化を継続した。乾燥及びふるい分けの後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイド状シリカ、タルクおよび乳タンパク質濃縮物を顆粒に加え、混合均一性が得られるまで混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、最終的な混合物と混合した。次いで、得られた組成物を、錠剤を形成するのに十分な圧力下で圧縮した。
工程1:0.1 mgクロニジンおよび50 Mgのミコナゾールを含有する錠剤の調製
錠剤の調製は米国特許第6,916,485号に概ね開示されている。基本的には、0.1 mgのクロニジンおよび50 mgのミコナゾールベース(miconazole base)(または100 mgの錠剤について100 mg)を、18 mgのメチルヒドロキシプロピルセルロース、9.5 mgの微結晶性セルロース、1 mgのコロイド状シリカ、1mgのタルクおよび0.4 mgのステアリン酸マグネシウムと混合した。
基本的に、クロニジン塩酸塩の水性溶液を、ミコナゾール、微結晶性セルロース、乳タンパク質濃縮物およびポビドンで構成される混合物上に噴霧した。十分な粉末の結合が得られるまで顆粒化を継続した。乾燥及びふるい分けの後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを顆粒に加え、混合均一性が得られるまで混合した。最後に、ステアリン酸マグネシウムを加え、最終的な混合物と混合した。次いで、得られた組成物を、錠剤を形成するのに十分な圧力下で圧縮した。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 少なくとも1つのアルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストまたは少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を第1の活性成分として含む粘膜における炎症性疼痛および/または疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
[2] 口腔および/または咽頭および/または喉頭の粘膜における炎症性疼痛および/または疾患の予防または治療のための前記[1]に記載の薬学的組成物。
[3] 前記[1]または[2]の何れか1に記載の薬学的組成物であって、粘膜炎および/または口内炎および/または苔癬プラヌスおよび/または歯周病および/またはアフタ性潰瘍および/または食道炎および/または直腸結腸炎および/またはクローン病および/または口歯痛および/または口顔痛および/またはその組み合わせの予防および/または治療のための薬学的組成物。
[4] 前記[1]〜[3]の何れか1に記載の薬学的組成物であって、化学療法または放射線療法のための炎症の予防および/または治療のための薬学的組成物。
[5] 前記[1]〜[4]の何れか1に記載の薬学的組成物であって、粘膜炎の予防および/または治療のための薬学的組成物。
[6] 前記[1]〜[5]の何れか1に記載の薬学的組成物であって、前記アルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストが、クロニジン、p-アミノクロニジン、リルメニジン、アプラクロニジン、メデトミジン、チザジン、グアネチジン、チアメニジン、5-プロモ-6-(2 イミダゾリジン-2-イルアミノ)キノキサリン、クロニジン臭塩化物、デキスメデトミジン、デトミジン、メデトミジン、アルファメチルドパ、オキシメタゾリン、ブリモニジン、チザニジン、ミバゼロール、ロフェキシジン、キシラジン、グアナベンズ、グアンファシン、グアンクロフィン、グアノキサベンズ、アゼペキソール、6-アリル-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピンジHCl、薬学的に許容されるその塩および/またはその混合物である薬学的組成物。
[7] 前記[1]〜[6]の何れか1に記載の薬学的組成物であって、前記アルファ-2 アドレナリン作動性受容体アゴニストが、クロニジン薬学的に許容されるその塩、より好ましくはクロニジン塩酸塩またはその混合物である薬学的組成物。
[8] 免疫抑制された対象に対する投与により使用するための前記[1]〜[7]の何れか1に記載の薬学的組成物。
[9] 経粘膜投与のために適切な形態にある前記アルファ-アドレナリン作動性受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を含む前記[1]〜[8]の何れか1に記載の薬学的組成物。
[10] 経粘膜投与による使用のための前記[1]〜[9]の何れか1に記載の薬学的組成物。
[11] 前記[1]〜[10]の何れか1に記載の薬学的組成物であって、前記アルファ-アドレナリン作動性受容体アゴニストまたは薬学的に許容されるその塩が粘膜付着および緩徐放出生物付着担体に含まれる薬学的組成物。
[12] 前記[1]〜[12]の何れか1に記載の薬学的組成物であって、前記クロニジン、クロニジン塩またはその混合物が、活性成分としての0.001〜10%クロニジン、クロニジン塩またはその混合物、1重量%〜75重量%の少なくとも1つの希釈剤、5〜80重量%の少なくとも1つの生物付着剤および当該活性成分の徐放を提供する5〜80重量%の少なくとも1つの徐放剤を含む粘膜付着緩徐放出生物付着担体に含まれる薬学的組成物。
[13] アルファ-アドレナリン作動性受容体アゴニストまたは少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を含む粘膜の炎症性疼痛および/または疾患の予防および/または治療のための、前記[1]〜[14]の何れか1項に記載の少なくとも1つの粘膜生物付着緩除放出担体。
[14] 以下を含む前記[1]〜[13]の何れか1項に記載の粘膜付着緩徐放出錠剤を製造するための方法:
a)水性溶液に活性成分を可溶化すること;
b)a)において得られた当該溶液を希釈剤、結合剤および最後に少なくとも1つの生物付着剤の混合物に処理することにより顆粒化すること;
c)前記混合物を滑択剤および少なくとも1つの生物付着剤および/または1つの徐放性ポリマーと混ぜること;および
d)c)において得られた当該混ぜられた混合物を圧縮すること。
[15] 以下を含む前記[1]〜[14]の何れか1項に記載の粘膜付着緩徐放出錠剤を製造する方法:
a)水性溶液に活性成分を可溶化すること;
b)a)で得られた当該溶液を希釈剤、結合剤および最後に少なくとも1つの生物付着剤の混合物に噴霧することにより顆粒化すること;
c)前記混合物を乾燥およびサイジングすること;
d)前記混合物を滑択剤および少なくとも1つの生物付着剤および/または1つの徐放性ポリマーと混ぜること;
e)d)において得られた当該混ぜられた混合物を圧縮すること。
Claims (9)
- クロニジンおよび/またはクロニジン塩酸塩および/またはクロニジン誘導体および/またはその混合物を活性成分として含み、クロニジンおよび/またはクロニジン塩酸塩および/またはクロニジン誘導体および/またはその混合物が、口腔の粘膜炎の発症より以前に対象の口腔内に投与される、口腔の粘膜炎を予防するための薬学的組成物。
- 前記口腔の粘膜炎が、化学療法または放射線療法による口腔の粘膜炎である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記口腔の粘膜炎が、頭と首の腫瘍を持つ対象における口腔の粘膜炎である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記口腔の粘膜炎が、免疫抑制された対象における口腔の粘膜炎である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 経粘膜投与による使用のための請求項1〜4の何れか1項に記載の薬学的組成物。
- 粘膜付着緩徐放出生物付着担体をさらに含む、請求項1〜5の何れか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記クロニジンおよび/またはクロニジン塩酸塩および/またはクロニジン誘導体および/またはその混合物を0.001〜10重量%含み、前記粘膜付着緩徐放出生物付着担体が、1重量%〜75重量%の少なくとも1つの希釈剤、5〜80重量%の少なくとも1つの生物付着剤、および当該活性成分の徐放を提供する5〜80重量%の少なくとも1つの徐放剤を含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 以下を含む請求項7に記載の薬学的組成物を製造するための方法:
a)クロニジンおよび/またはクロニジン塩酸塩および/またはクロニジン誘導体および/またはその混合物を水性溶液に可溶化すること;
b)a)において得られた当該溶液を希釈剤の混合物、結合剤および最後に少なくとも1つの生物付着剤に処理することにより顆粒化すること;
c)前記混合物を滑択剤および少なくとも1つの生物付着剤および/または1つの徐放性ポリマーと混ぜること;および
d)c)において得られた当該混ぜられた混合物を圧縮すること。 - 前記b)の工程における顆粒化することが噴霧により行われることを特長とする請求項8に記載の薬学的組成物を製造するための方法。
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