ES2569611T3 - Tratamiento de la inflamación y del dolor inflamatorio en la mucosa usando vehículos terapéuticos bioadhesivos de liberación prolongada de la mucosa - Google Patents

Tratamiento de la inflamación y del dolor inflamatorio en la mucosa usando vehículos terapéuticos bioadhesivos de liberación prolongada de la mucosa Download PDF

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Abstract

Clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos para su uso en un método de prevención de la mucositis.

Description

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DESCRIPCION
Tratamiento de la inflamacion y del dolor inflamatorio en la mucosa usando vehlculos terapeuticos bioadhesivos de liberacion prolongada de la mucosa
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como el principio activo para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y enfermedades de la mucosa, y en particular mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe. En otro aspecto, la presente invencion se refiere a vehlculos de liberacion lenta bioadhesivos de la mucosa para la liberacion extendida y controlada de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos, que pueden usarse en superficies de la mucosa para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y enfermedades de la mucosa, y en particular, de la mucosa de la cavidad oral, faringe y/o laringe.
Antecedentes de la invencion
La mucosa (o membranas mucosas) revisten diversas cavidades corporales que estan expuestas al ambiente externo. En varios lugares esta en continuidad con la piel: en los orificios nasales, los labios, los oldos, el area genital y el ano. La mucosa esta compuesta de epitelio escamoso estratificado no queratinizado. Su funcion es actuar como una barrera para proteger a los tejidos y organos subyacentes.
La inflamacion es una respuesta biologica compleja de tejidos vasculares y celulas inmunitarias ante estlmulos perjudiciales, tales como patogenos, celulas danadas o irritantes, como por ejemplo agentes quimioterapeuticos o radioterapia. Se caracteriza por cinco senales: rubor (rojez), calor (temperatura aumentada), tumor (hinchazon), dolor y/o perdida de funcion. Pueden aparecer muchos tipos de trastornos inflamatorios de la mucosa. Algunos ejemplos no limitantes de trastornos inflamatorios son: mucositis, estomatitis, liquen plano, enfermedad periodontal, ulceras aftosas, esofagitis, rectitis, rectocolitis y enfermedad de Crohn. La inflamacion es con frecuencia causa de dolor, como dolor orodental y orofacial.
La funcion de la mucosa, como se ha descrito anteriormente, es particularmente importante para la mucosa oral (la membrana mucosa del interior de la boca), la mucosa de la faringe y la mucosa de la laringe. De hecho, la cavidad oral, la faringe y la laringe son una entrada al tracto digestivo o el organo respiratorio y son susceptibles de muchas estimulaciones y lesiones y provocan muchos tipos de inflamacion tales como mucositis, estomatitis, liquen plano, enfermedad periodontal, ulceras aftosas, dolor orodental y orofacial. Estas enfermedades inflamatorias dolorosas aparecen, en particular en el caso de terapias antineoplasicas.
Una complicacion frecuente de la radioterapia y quimioterapia es el dano denominado mucositis que aparece en la mucosa, y mas particularmente en el revestimiento mucoso de la boca, la faringe y/o la laringe.
La mucositis ulcerosa oral es una toxicidad habitual, dolorosa, limitante de la dosis de la terapia farmacologica y de radiacion para el cancer (Scully C, Sonis S, Diz PD. Oral mucositis. Oral Dis 2006; 12: 229-41). El trastorno se caracteriza por la degradacion de la mucosa oral que da como resultado la formacion de lesiones ulcerosas. En pacientes granulocitopenicos, las ulceraciones que acompanan a la mucositis son portales frecuentes de entrada para bacterias orales indlgenas que con frecuencia conducen a septicemia o bacteriemia (Donnelly JP, Bellm LA, Epstein JB, Sonis ST, Symonds RP. Antimicrobial therapy to prevent or treat oral mucositis. Lancet Infect Dis 2003; 3: 405-12).
Se produce mucositis en algun grado en mas de un tercio de los pacientes que reciben terapia farmacologica antineoplasica (Sonis ST, Elting LS, Keefe D, et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury: pathogenesis, measurement, epidemiology, and consequences for patients. Cancer 2004; 100: 1995-2025). La frecuencia y gravedad son significativamente mayores entre pacientes que se tratan con terapia de induccion para leucemia o con muchos de los reglmenes de acondicionamiento para trasplante de medula osea (Vera-Llonch M, Oster G, Ford CM, Lu J, Sonis S. Oral mucositis and outcomes of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in patients with hematologic malignancies. Support Care Cancer 2007; 15: 491-6). Entre estos individuos, la mucositis de moderada a grave no es poco habitual en mas de tres cuartos de los pacientes. Se produce mucositis de moderada a grave en practicamente todos los pacientes que reciben quimioterapia y/o radioterapia para tumores de la cabeza y cuello.
Cllnicamente la mucositis progresa a traves de tres estadios:
1. Eritema mucoso temprano, doloroso, que puede paliarse con anestesicos locales o analgesicos no narcoticos.
2. Ulceracion dolorosa con formacion de seudomembrana y, en el caso de tratamiento mielosupresor, potencialmente septicemia con peligro para la vida, lo que requiere terapia antimicrobiana. El dolor es con frecuencia de tanta intensidad que requiere analgesia narcotica parenteral.
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3. Curacion espontanea, que sucede aproximadamente 2-3 semanas despues del cese de la terapia antineoplasica.
La complejidad de la mucositis como un proceso biologico solamente se ha apreciado recientemente (Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis: novel insights and opportunities. J Support Oncol 2007; 5: 3-11), lo que indica que los mecanismos fundamentales implicados en la patogenesis de la mucositis son mucho mas complejos que el dano directo al epitelio solamente. Los mecanismos para inducido por radiacion o inducido por quimioterapia parecen ser similares. Se ha sugerido que la afeccion representa una interaccion secuencial de celulas y tejidos de la mucosa oral, especies de oxlgeno reactivas, citocinas proinflamatorias, mediadores de la apoptosis y factores locales tales como saliva y la microbiota oral. Aunque la degeneracion y degradacion epitelial dan como resultado en ultima instancia ulceracion de la mucosa, parece que los cambios tempranos asociados con toxicidad de la mucosa inducida por radiacion aparecen dentro del endotelio, y el tejido conectivo de la submucosa.
La terapia convencional para mucositis es predominantemente paliativa y centrada en el control del dolor y mantenimiento de la nutricion. Sin embargo, datos recientes indican que incluso los opioides son con frecuencia insuficientes para controlar el dolor por mucositis. En la actualidad, el unico tratamiento aprobado para la mucositis es palifermina (Kepivance®), y su aplicacion esta limitada a la mucositis en pacientes que se someten a reglmenes de acondicionamiento antes del trasplante de celulas madre hematopoyeticas.
Ademas de los slntomas de la mucositis y de su impacto en la calidad de vida, la mucositis afecta de forma adversa a una diversidad de resultados economicos y relacionados con la salud distintos. La duracion de la hospitalizacion y los riesgos de infeccion grave aumentan significativamente en pacientes con mucositis oral, que da como resultado un aumento del uso de recursos y mayores costes. La mucositis tambien amenaza la eficacia de los planes de tratamiento necesitando descansos en la radioterapia, reducciones en las dosis de farmacos usadas en quimioterapia y modificaciones en la selection de agentes antineoplasicos. Existen actualmente muchos tratamientos diferentes que se sabe que previenen o tratan el dolor inflamatorio y enfermedades en la mucosa en la cavidad oral, faringe y laringe. Esos tratamientos pueden clasificarse en general como protocolos de cuidado oral generales, intervenciones para reducir la toxicidad de la mucosa de farmacos quimioterapeuticos, enjuagues bucales con acciones mixtas, agentes inmunomoduladores, anestesicos topicos, agentes antibacterianos, antifungicos y antivlricos, citoprotectores, estimulantes de celulas de la mucosa, psicoterapia y analgesicos.
Como el protocolo de cuidados orales general pueden realizarse reglmenes que incluyen trabajo dental para eliminar caries y enfermedad de las enclas existente, as! como la limpieza frecuente de la cavidad oral.
Puede usarse crioterapia o enjuague bucal de alopurinol para minimizar o prevenir la mucositis, as! como enjuagues bucales con acciones mixtas tales como las que contienen clorhidrato de bencidamina, corticosteroides y/o camomila. Tambien se usan barreras de la mucosa tales como sucralfato que se une de forma electrostatica con ulceras, incluyendo ulceras gastricas y orales en pacientes en riesgo de tener mucositis.
Tambien se ha intentado que citoprotectores tales como beta-caroteno, vitamina E y oxpentifilina alivien la mucositis en pacientes con cancer. Tambien se ha intentado que los tratamientos con laser de baja energla, nitrato de plata y glutamina reduzcan la duracion de la mucositis. Tambien se han usado analgesicos tales como opioides para reducir el dolor. Se han administrado agentes inmunomoduladores tales como factor estimulante de colonias de granulocitos-macrofagos (GM-CSF), factor de crecimiento de queratinocitos 1 y factor estimulante de granulocitos (G-CSF) y pueden ser eficaces en la reduction y prevention de la duracion de mucositis. Tambien se han usado anestesicos topicos, antisepticos, agentes antibacterianos, antifungicos y antivlricos para tratar o prevenir la mucositis.
Estos tratamientos diferentes tambien son insuficientes para prevenir y tratar el dolor inflamatorio y enfermedades en la mucosa. Es por lo tanto extremadamente importante que el dolor inflamatorio y las enfermedades en la mucosa, particularmente en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y la laringe, se prevengan o traten para reducir las afecciones graves de los pacientes. Entre el dolor inflamatorio y las enfermedades, la mucositis, y particularmente la mucositis de la cavidad oral, la faringe y la laringe, necesita el desarrollo de nuevos tratamientos.
Los agonistas del receptor alfa 2 adrenergico desempenan un papel clave en la contraction del musculo liso e inhibition de neurotransmisores. Los agonistas alfa-2 adrenergicos que cruzan la barrera hematoencefalica tienen un efecto hipotensor y se denominan farmacos simpatollticos e hipotensivos de action central.
El clorhidrato de clonidina, tambien conocido como catapressan® es un agonista alfa-2 adrenergico de accion central que estimula los adrenorreceptores alfa 2 en el tronco encefalico. Se usa en general como un agente antihipertensivo. Sin embargo recientemente se estan considerando nuevos usos para clonidina para una diversidad de enfermedades. Por ejemplo, puede usarse clonidina para tratar el insomnio o los slntomas menopausicos. Tambien puede usarse para tratar algunos tipos de dolor neuropatico (Joel B. Epstein y col., Journal of Orofacial pain 1997, volumen 11, numero 4 pp 346-352). Sin embargo, los mecanismos causantes de dolor neuropatico son diferentes en comparacion con los de dolor inflamatorio. De hecho, el dolor neuropatico se produce por lesion, o por cambios patologicos, en los sistemas nerviosos central o periferico. Los ejemplos de cambios patologicos incluyen sensibilization neuronal periferica o central prolongada, dano relacionado con sensibilization central a las funciones
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inhibidoras del sistema nervioso, interacciones anomalas entre los sistemas nerviosos somatico y simpatico. Las evidencias de dolor neuropatico son alodina cronica e hiperalgesia. Los ejemplos de dolor neuropatico incluyen: monorradiculopatlas, neuralgia del trigemino, neuralgia postherpetica, dolor de miembro fantasma, slndromes de dolor regional complejo y las diversas neuropatlas perifericas. El dolor neuropatico tiende a ser solamente parcialmente sensible a terapia de opioides. En otras aplicaciones se usa clonidina para tratar el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion, as! como el slndrome de Tourette. Sin embargo, la clonidina nunca se ha usado para tratar el dolor inflamatorio y las enfermedades inflamatorias en la mucosa, en particular, en la mucosa de la cavidad oral, faringe o laringe y mas particularmente mucositis oral.
La solicitud internacional WO2006/075123 desvela el tratamiento de la mucositis oral y de enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) entre una primera lista de patologlas. El documento WO2006/075123 tambien enumera la clonidina, entre una larga segunda lista de principios activos. Sin embargo, el documento WO2006/075123 no desvela especlficamente el uso de clonidina en el tratamiento de inflamacion en la mucosa. Por lo tanto, hay que realizar una seleccion arbitraria de dos listas independientes para llegar al uso de la invencion. Ademas, el documento WO2006/075123 describe especlficamente la clonidina como un agente simpatomimetico adecuado para composicion oftalmica. Sucede que, el documento WO2006/075123, desvela otro uso de la clonidina distinto al del tratamiento de la inflamacion en la mucosa, o mucositis.
Debra J. Harris (“Cancer treatment-induced mucositis pain: strategies for assessment and management”, Therapeutics and Clinical Risk Management 2006: 2(3) 251-258) describe estrategias para la evaluacion y el control del dolor por mucositis inducida por tratamiento de cancer. Con mas precision, Debra J. Harris, describe clonidina, por su actividad como agonista del receptor alfa 2-adrenergico, para mejorar la eficacia de alivio del dolor y en particular el alivio del dolor por mucositis. Aunque la presente invencion y Debra J. Harris estan ambos relacionados con la misma enfermedad, la presente invencion ensena el uso de clonidina para su nuevo tratamiento de los mecanismos causantes de enfermedad inflamatoria, especialmente mucositis, gracias a sus efectos antiinflamatorios recien identificados y Debra J. Harris ensena el tratamiento de los slntomas (dolor) de mucositis, gracias a su efecto agonista del receptor alfa-2 adrenergico conocido.
Existen muchos sistemas diferentes conocidos en la tecnica para suministrar agonistas de receptor alfa-2 adrenergico ademas de las formulaciones en plldora regulares. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 4.201.211 describe un sistema terapeutico en forma de un parche cutaneo que administra clonidina por via transdermica en una primera dosis de sensibilizacion de 10 a 300 pg/cm2 de piel que lleva la concentracion de clonidina en sangre hasta un nivel suficiente para inducir estimulacion alfa adrenergica sin efectos secundarios intolerables, seguido de una dosificacion continua sustancialmente constante en el intervalo de 0,1 a 100 pg/h que mantiene este nivel. El sistema es una lamina de cuatro capas de, desde la parte superior: un refuerzo protector; una lamina de deposito de aceite mineral-poliisobuteno-clonidina, gelificada, que es la fuente de la clonidina para la dosificacion constante continua; una membrana microporosa que controla la velocidad de dosificacion constante; y una capa adhesiva de contacto con aceite mineral-poliisobuteno-clonidina gelificada, que es la fuente de la clonidina para la dosis de sensibilizacion y el medio por el que el sistema se une a la piel. Esta patente describe el uso de clonidina para tratar la hipertension.
La Patente de Estados Unidos 5.175.052 describe una preparation de cinta adhesiva de clonidina que comprende una lamina porosa de politetrafluoroetileno que tiene una permeabilidad al aire de 10 a 500 segundos que tiene en la misma una capa que contiene principio activo que comprende un adhesivo sensible a presion obtenido por copolimerizacion de una mezcla de monomeros que comprende de 40 a 80 % en peso de 2-etilhexil acrilato, de 20 a 60 % en peso de 2-metoxietil acrilato y de 0 a 40 % en peso de vinil acetato, conteniendo el adhesivo sensible a presion clonidina para tratar la hipertension como un principio activo. La preparacion consigue liberation sostenida de clonidina y muestra capacidad de conservation a largo plazo minimizando al mismo tiempo la irritation cutanea y manteniendo suficiente adhesion a la piel.
Se desvela una preparacion de clonidina para administration percutanea que comprende un soporte que tiene proporcionado en el mismo una capa que contiene principio activo en la Patente de Estados Unidos 4.765.974. La capa que contiene principio activo contiene un pollmero acrllico que tiene una temperatura de transition de vidrio de -70 °C a -10 °C y adhesion sensible a presion a temperatura ambiente como una base, al menos uno de clonidina y clorhidrato de clonidina como un principio activo, y un inhibidor de descomposicion. El principio activo puede mantenerse de forma estable dentro de la preparacion sin descomponerse y, por lo tanto, puede liberarse eficazmente durante un periodo de tiempo prolongado.
Se desvela una matriz de difusion polimerica para la liberacion sostenida de la clonidina para tratar la hipertension por suministro transdermico a un paciente en el que la matriz comprende un plastificante polar, alcohol polivinllico, polivinil pirrolidona y una cantidad farmaceuticamente eficaz de clonidina en la Patente de Estados Unidos 4.292.303.
Sin embargo, ninguna de las patentes anteriores describe el suministro a la mucosa de al menos un agonista del receptor alfa-2 adrenergico o el uso del mismo para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y las enfermedades en la
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mucosa, y en particular, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe. Por lo tanto, existe la necesidad en la tecnica para prevenir o tratar dolor inflamatorio y las enfermedades en la mucosa, y en particular en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe de una manera eficaz y especialmente en pacientes o mamlferos con cancer o inmunodeprimidos de modo que el tratamiento del cancer pueda mantenerse en tratamientos sucesivos.
Por lo tanto la presente invencion se refiere a la prevencion o al tratamiento del dolor inflamatorio y/o enfermedades en la mucosa, y en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe, usando clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
La presente invencion tambien se refiere a un vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa para suministro a la mucosa de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
Mas particularmente, la presente invencion se refiere a un vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de suministro a la mucosa en el que pueden administrarse clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para prevenir o tratar dolor inflamatorio y las enfermedades en la mucosa y, en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
Con mas precision, la presente invencion se refiere a un vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa que puede contener un agente bioadhesivo de origen sintetico, vegetal o animal, preferentemente de protelnas de la leche o de un origen de protelnas de guisantes que contiene clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y/o las enfermedades en la mucosa y, en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
Ademas, la presente invencion se refiere a un metodo para administrar clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos a un mamlfero para prevenir o trata el dolor y/o las enfermedades inflamatorios en mucosa y notablemente, pero no solamente, mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
La presente invencion tambien se refiere a metodos para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y/o las enfermedades inflamatorias en la mucosa, y en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe, usando clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
La presente invencion tambien se refiere al uso del vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa para la fabricacion de medicamentos que contienen clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y/o las enfermedades inflamatorias en la mucosa y, en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
La presente invencion tambien se refiere al uso de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y/o las enfermedades inflamatorias en la mucosa, y en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
La presente invencion se define con mas precision en el sumario de la invencion, la descripcion de las realizaciones preferidas y las reivindicaciones.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y/o las enfermedades inflamatorias en la mucosa, y en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para tratar el dolor y/o las enfermedades inflamatorios en mucosa, y notablemente, pero no solamente, mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe, en un mamlfero que necesite dicho tratamiento, comprendiendo dicho proceso administrar a dicho mamlfero una cantidad farmaceuticamente aceptable de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un metodo para tratar complicaciones orales debido a quimioterapia o tratamiento con radiacion administrando a un mamlfero que necesite dicho tratamiento clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende o consiste esencialmente en clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para la prevencion o el tratamiento de la mucositis.
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En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para tratar la mucositis en un mamlfero que necesite dicho tratamiento, comprendiendo dicho proceso administrar a dicho mamlfero una cantidad farmaceuticamente aceptable de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende o consiste esencialmente en o consiste en clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para la prevencion o el tratamiento de la estomatitis.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para tratar la estomatitis en un mamlfero que necesite dicho tratamiento, comprendiendo dicho proceso administrar a dicho mamlfero una cantidad farmaceuticamente aceptable de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un metodo para tratar complicaciones orales debido a la quimioterapia o al tratamiento con radiacion, administrando a un mamlfero que necesite dicho tratamiento, clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende o consiste esencialmente en o consiste en clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para la prevencion o el tratamiento de liquen plano.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para tratar el liquen plano en un mamlfero que necesite dicho tratamiento, comprendiendo dicho proceso administrar a dicho mamlfero una cantidad farmaceuticamente aceptable de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende o consiste esencialmente en o consiste en clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para la prevencion o el tratamiento de la enfermedad periodontal.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para tratar la enfermedad periodontal en un mamlfero que necesite dicho tratamiento, comprendiendo dicho proceso administrar a dicho mamlfero una cantidad farmaceuticamente aceptable de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para la prevencion o el tratamiento de ulceras aftosas.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para tratar las ulceras aftosas en un mamlfero que necesite dicho tratamiento, comprendiendo dicho proceso administrar a dicho mamlfero una cantidad farmaceuticamente aceptable de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende o consiste esencialmente en o consiste en clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para la prevencion o el tratamiento del dolor inflamatorio orodental y/u orofacial.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para tratar el dolor inflamatorio orodental y/u orofacial en un mamlfero que necesite dicho tratamiento, comprendiendo dicho proceso administrar a dicho mamlfero una cantidad farmaceuticamente aceptable de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere al uso de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para la fabricacion de un medicamento para tratar el dolor y las enfermedades inflamatorios en mucosa, y en particular, pero no solamente, mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe, talo como mucositis y/o liquen plano y/o enfermedades periodontales y/o ulceras aftosas y/o dolor orodental y/u orofacial.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa que comprende o consiste esencialmente en o consiste en clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y/o las enfermedades inflamatorias en la mucosa, y en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
Otro aspecto mas de la presente invencion se refiere al uso de un vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa que comprende clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para la fabricacion de un medicamento para tratar el dolor inflamatorio y/o las enfermedades inflamatorias
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en la mucosa, y en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe, tal como mucositis, estomatitis, liquen plano, enfermedades periodontales, ulceras aftosas o dolor orodental y orofacial.
Otro aspecto mas de la presente invencion es un vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa que comprende o consiste esencialmente en o consiste en un primer principio o principios activos de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos y al menos un segundo principio o principios activos diferentes de clonidina, clorhidrato de clonidina, un derivado de clonidina o mezclas de los mismos seleccionados del grupo de otro agonista de receptor alfa-2 adrenergico, un agonista de alfa-adrenorreceptor, agentes antivlricos, analgesicos, anestesicos, antialgicos, agentes antiinflamatorios, antiemeticos, antibioticos, antisepticos, un antivlrico, un antifungico, un agente de salivacion, para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y las enfermedades inflamatorias en la mucosa, y en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
En otro aspecto mas, la presente invencion proporciona un vehlculo bioadhesivo de liberacion lenta de la mucosa que comprende o consiste esencialmente en o consiste en entre 0,001 y 10 % en peso de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o una mezcla de los mismos como un principio activo, entre 1 % y 75 % en peso de al menos un diluyente, entre 5 y 80 % en peso de al menos un agente bioadhesivo y entre 5 y 80 % en peso de al menos un agente de liberacion sostenida que proporciona la liberacion sostenida del principio activo.
Otro aspecto mas de la invencion, es un vehlculo bioadhesivo de liberacion lenta de la mucosa que comprende o consiste esencialmente en o consiste en entre 0,001 y 10 % en peso de clonidina, clorhidrato de clonidina, un derivado de clonidina o una mezcla de los mismos como un principio activo, entre 1 % y 75 % en peso de al menos un diluyente, entre 5 y 80 % en peso de una protelna natural de la leche y entre 5 y 80 % en peso de al menos un agente de liberacion sostenida.
Proteccion conferida por la presente patente:
Los siguientes objetos de la invencion son los abarcados especlficamente por la presente patente:
Clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos para su uso en un metodo de prevencion de la mucositis.
Una composicion farmaceutica que comprende clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos, como un principio activo para su uso en un metodo de prevencion de la mucositis.
Una composicion farmaceutica que comprende clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos, como un principio activo para su uso en un metodo de prevencion de la mucositis debido a quimioterapia o tratamiento con radiacion.
Una composicion farmaceutica que comprende clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos, como un principio activo para su uso en un metodo de prevencion de la mucositis, caracterizada por que se administra a sujetos inmunodeprimidos.
Una composicion farmaceutica que comprende clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos, como un principio activo para su uso en un metodo de prevencion de la mucositis, caracterizada por que se administra por via transmucosa.
Una composicion farmaceutica que comprende clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos, como un principio activo para su uso en un metodo de prevencion de la mucositis, caracterizada por que la clonidina o el clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos estan contenidos en un vehlculo bioadhesivo de liberacion lenta y mucoadhesivo.
Una composicion farmaceutica que comprende clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos, como un principio activo para su uso en un metodo de prevencion de la mucositis, caracterizada por que la clonidina o el clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos estan contenidos en un vehlculo bioadhesivo de liberacion lenta mucoadhesivo que comprende entre 0,001 y 10 % de clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos, como un principio activo, entre 1 % y 75 % en peso de al menos un diluyente, entre 5 y 80 % en peso de al menos un agente bioadhesivo y entre 5 y 80 % en peso de al menos un agente de liberacion sostenida que proporciona liberacion sostenida del principio activo
Un proceso para preparar dicho vehlculo bioadhesivo de liberacion lenta mucoadhesivo que comprende:
a) solubilizar clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos en una solucion acuosa;
b) granular aplicando la solucion obtenida en a) en una mezcla de diluyentes, aglutinantes y con el tiempo al menos un agente bioadhesivo;
c) combinar dicha mezcla con un lubricante y al menos un agente bioadhesivo y/o un pollmero de liberacion sostenida; y
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d) comprimir la mezcla combinada obtenida en c).
Un proceso para preparar dicho vehlculo bioadhesivo de liberacion lenta mucoadhesivo que comprende:
a) solubilizar clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos en una solucion acuosa;
b) granular pulverizando la solucion obtenida en a) en una mezcla de diluyentes, aglutinantes y con el tiempo al menos un agente bioadhesivo;
c) combinar dicha mezcla con un lubricante y al menos un agente bioadhesivo y/o un pollmero de liberacion sostenida; y
d) comprimir la mezcla combinada obtenida en c).
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un grafico que muestra las puntuaciones de mucositis diarias medias. Se calcularon puntuaciones de mucositis de grupo medias para cada dla de evaluacion. Las barras de error representan el error tlpico de las medias (ETM).
-•- representa controles de vehlculo del dla -1 a 20;
--■-- representa Duraclon 100 mg/kg qd del Dla -1 al 20;
--▲-- representa Duraclon 25 mg/kg qid del Dla -1 al 20; y --▲-- representa Duraclon 12,5 mg/kg qid del Dla -1 al 20.
La Figura 2 es un grafico de barras que muestra los dlas de animales con puntuaciones de mucositis de 3 o mas. Para examinar los niveles de mucositis cllnicamente significativa con una puntuacion de 3 o mas. El numero total de dlas en los que un animal mostro una puntuacion elevada se sumo y se expreso como un porcentaje del numero total de dlas puntuados. Un asterisco indica diferencias estadlsticamente significativas en comparacion con el control de vehlculo usando un ensayo de Chi cuadrado.
La Figura 3 es un grafico de barras que muestra la AUC de puntuacion de mucositis media. El area bajo la curva (AUC) se calculo para la Puntuacion de Mucositis mostrada por cada animal en el estudio. Este calculo se realizo usando la transformacion de regla trapezoidal. Se calcularon las medias de grupos y se muestran con barras de error que representan ETM para cada grupo. Los grupos se compararon usando el metodo de ANOVA en rangos de Kruskal-Wallis. Se vieron reducciones estadlsticamente significativas en mucositis (P=0,0007 en general, se muestra la comparacion de grupos individuales con valores de control).
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas de la invencion
Como se usa en el presente documento, el termino “bioadhesivo” se refiere a cualquier adhesivo que interactue con un tejido vivo y/o fluido biologico.
Por el termino “vehlculo” se entiende cualquier objeto que pueda transportar al menos un principio activo.
El termino “mamlfero” abarca cualquiera de diversos animales vertebrados de sangre caliente de la clase Mammalia, incluyendo seres humanos, caracterizado por una capa de pelo que recubre la piel y, en las hembras, glandulas mamarias productoras de leche para alimentar a los jovenes.
Como se usa en el presente documento la expresion “mucosa en la cavidad oral” es el tejido humedo que reviste la cavidad bucal.
Como se usa en el presente documento “cavidad oral” se refiere a la boca o region de la boca o la superficie en la que se localiza la boca. Incluye el paladar, el interior de los labios y el interior de las mandlbulas.
Como se usa en el presente documento el termino “diluyente” significa un agente de dilucion y abarca agentes tales que son diluyentes insolubles y diluyentes solubles.
Los terminos “aglutinante” o “agente de union” se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a cualquier pellcula farmaceuticamente aceptable que puede usarse para unir entre si los componentes activos e inertes del vehlculo para mantener partes cohesivas y discretas. Los aglutinantes proporcionan la matriz de la que se secreta gradualmente el principio activo.
De forma similar, a lo largo del texto, la expresion “liberacion lenta” o “liberacion sostenida” se usan indistintamente y significan que el principio activo se libera inmediatamente y despues a lo largo de un periodo de tiempo prolongado de al menos 12 horas o al menos 18 horas o al menos 20 horas o al menos 24 horas y hasta 36 horas.
Como se usa en el presente documento “de origen vegetal” significa cualquier protelna que pueda hallarse en plantas que actue como un bioadhesivo y por lo tanto interaccione con tejido vivo y/o fluido biologico.
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A lo largo del texto, se usaran indistintamente los terminos “bioadhesivo” y “mucoadhesivo”.
De forma similar, el termino “terapeutico” abarca tanto terapia como profilaxis de dolor y enfermedades inflamatorios en la mucosa de la cavidad oral, faringe y laringe tales como mucositis y/o estromatitis y/o liquen plano y/o enfermedad periodontal y/o ulceras aftosas y/o dolor orodental y/u orofacial como se usa en el presente documento.
Como se usa en el presente documento “protelnas de origen natural” abarca cualquier protelna existente en o formada por la naturaleza cuya estructura no se ha manipulado qulmicamente por el hombre. Por lo tanto, cualquier protelna natural que se someta a cualquier tratamiento qulmico, tal como reticulacion, no se considerarla una protelna natural.
Como se usa en el presente documento el termino clonidina abarca todas las formas de N-(2,6-diclorofenil)-4,5- dihidro-1H-imidazol-2-amina e incluye formulaciones de clorhidrato de clonidina, as! como las sales farmaceuticamente aceptables.
“Prevenir”, como se usa en el presente documento, significa que el tratamiento se inicia antes de la quimioterapia o radioterapia, obstaculizando de este modo la aparicion del dolor inflamatorio y de las enfermedades inflamatorias en la mucosa, y en particular, pero no solamente, en la mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe, tal como mucositis y/o estromatitis y/o liquen plano y/o enfermedad periodontal y/o ulceras aftosas y/o dolor orodental y/o dolor orofacial.
“Tratar el dolor inflamatorio”, como se usa en el presente documento, significa que una vez que el mamlfero ha desarrollado una inflamacion en la mucosa y notablemente, pero no solamente, mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe, el dolor se reduce contrarrestando la inflamacion de las membranas mucosas.
“Tratar la mucositis” como se usa en el presente documento significa que una vez que el mamlfero ha desarrollado mucositis, se contrarresta la inflamacion de las membranas mucosas.
Como se usa en el presente documento el termino “mucositis” abarca cualquier inflamacion o ulceracion de las membranas mucosas en un mamlfero.
“Enfermedad periodontal” como se usa en el presente documento se refiere a enfermedades de las enclas periodontales incluyendo gingivitis y periodontitis, as! como enfermedad periodontal necrotizante.
Como se usa en el presente documento, “complicaciones orales durante y despues de la quimioterapia y/o radioterapia” se refiere a mucositis oral, dolor, infecciones tales como infecciones bacterianas, infecciones fungicas e infecciones vlricas, hemorragia, xerostomia, caries y problemas de las encias o enfermedades de las encias.
Como se usa en el presente documento los “vehiculos farmaceuticamente aceptables” incluyen vehiculos, excipientes y estabilizantes. Las formulaciones pueden prepararse como se expone en Remington's Pharmaceutical Sciences l6a edicion, Osol A. editor (1980). Los ejemplos de vehiculos, excipientes y transportadores incluyen solucion salina, PBS, tampones tales como fosfato, citrato y otros acidos organicos; antioxidantes tales como acido ascorbico, polipeptidos de bajo peso molecular; proteinas tales como albumina de suero, inmunoglobulinas, gelatinas; polimeros hidrofilos tales como PVP; aminoacidos de glicina, glutamina, arginina, lisina o asparaginas; carbohidratos incluyendo tales como glucosa, manosa o dextrinas; alcoholes de azucares incluyendo manitol o sorbitol, contraiones formadores de sales tales como sodio y/o tensioactivos no ionicos tales como Tween®.
Una “cantidad farmaceuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, significa la cantidad suficiente para conseguir o al menos conseguir parcialmente el efecto deseado.
Como se usa en el presente documento “que consiste esencialmente en” significa que la composicion farmaceutica puede contener otros ingredientes menores que no afectan a la accion fisiologica de los primer y/o segundo principios activos de la composicion farmaceutica descrita en el presente documento.
“Al menos uno” cuando se hace referencia a los principios activos significa que hay 1 o 2 o entre 1 y 3 principios activos, siendo dichos principios activos agonistas del receptor alfa-2 adrenergico o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en las composiciones farmaceuticas que se administran en los metodos descritos en el presente documento.
Mas especificamente, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende o consiste esencialmente en o consiste en clonidina y/o clorhidrato de clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para prevenir o tratar el dolor inflamatorio y/o enfermedades en la mucosa y notablemente, pero no solamente, mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
El dolor y las enfermedades en la mucosa son, por ejemplo, mucositis, estomatitis, liquen plano, enfermedad periodontal, ulceras aftosas, esofagitis, rectitis, rectocolitis y enfermedad de Crohn, dolor orodental y dolor orofacial.
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El dolor y las enfermedades en la mucosa en la cavidad oral, faringe o laringe son, por ejemplo, mucositis y/o estomatitis, y/o liquen plano y/o enfermedades periodontales y/o ulceras aftosas y/o dolor orodental y/u orofacial.
En una realizacion preferida, la presente invencion es una composicion farmaceutica que comprende o consiste esencialmente en o consiste en clonidina, clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para prevenir o tratar la mucositis.
El metodo de la invencion es adecuado para tratar la mucositis en el contexto de enfermedades en sujetos inmunodeprimidos (ancianos, personas desnutridas, antibioterapia, cancer, SIDA, radioterapia, quimioterapia, injertos).
La clonidina y el clorhidrato de clonidina son farmacos conocidos usados para tratar la hipertension y tienen varios nombres comerciales farmaceuticos diferentes tales como chlornidium®, clonidin®, adesipress®, carapresan®, catarpres®, duraclon®, cloropres®, catapressan®, y catapress-TTS®.
Tambien pueden usarse derivados de clonidina en el vehlculo bioadhesivo de la mucosa de la presente invencion tales como alcohol 3,5-dicloro-4-(imidazolidin-2-ilidenamino)bencllico, 3,5-dicloro-4-(1,3-diisobutirilimidazolidin-2- ilidenamino)bencil isobutirato y etil 3,5-dicloro-4-(1-isoburtirilimidazolidin-2 benzoato. Tambien pueden usarse en la presente invencion derivados parasustituidos de clonidina tales como amino, dietilamino, etilamino- acetamidobromoacetamido-N-cloretil-N-metil-amino- y N-p-cloroetil-N-metilaminometilo.
La cantidad de clonidina, clorhidrato de clonidina, un derivado de clonidina o mezclas de los mismos que pueden usarse en la composicion farmaceutica que puede usarse en los presentes metodos puede variar de 0,025 mg a 2,4 mg por dla. En otro aspecto la dosificacion puede variar de 0,05 mg a 0,4 mg. La realizacion preferida es una microdosificacion de 0,075 mg, 0,15 mg o 0,3 mg por dla para conseguir un efecto antiinflamatorio local en la mucosa y limitar un pase sistemico.
Puede administrarse clonidina, clorhidrato de clonidina, un derivado de clonidina o mezclas de los mismos en cualquier forma tal como por via oral, por via intraperitoneal, por via topica, por via enterica, por via parenteral, por via intranasal, por via vaginal, por via rectal, por via intravenosa, por via intradermica, por via transmucosa y similares. Todos los principios activos de la presente invencion pueden formularse en formulaciones llquidas para inyeccion o administration oral, plldoras, parches, que pueden administrarse por via intradermica o por via transmucosa, como supositorios y similares.
El tipo de formulation de todos los principios activos dependera de las condiciones de mucositis, en las que se localiza y en la necesidad del mamlfero. Por ejemplo, para mamlferos que tienen un grado grave de mucositis en la boca y la garganta, no es posible la administracion oral y por lo tanto la administracion transmucosa puede ser la mejor via.
Si se administran por via transmucosa todos los principios activos pueden formularse en forma de comprimidos bioadhesivos, microesferas o nanoesferas que pueden formularse en cualquier forma tal como rectangular, circular, cuadrada, oval y similares. El vehlculo tambien puede recubrirse con un principio activo descrito en lo sucesivo en el presente documento.
En un aspecto de la invencion se formula clonidina, clorhidrato de clonidina, un derivado de clonidina o mezclas de los mismos, en un vehlculo de liberation lenta bioadhesivo de la mucosa en forma de un comprimido mucoadhesivo.
El vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa que puede usarse en el proceso de la presente invencion comprende o consiste esencialmente en o consiste en al menos clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como el principio activo, al menos un diluyente, al menos un agente bioadhesivo y al menos un agente de liberacion sostenida que proporciona liberacion sostenida del principio activo. Este vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa tambien puede comprender un agente de flujo, un agente humectante, un agente colorante, un agente saporlfero y un agente de union.
El al menos un agente bioadhesivo es una protelna sintetica o una natural o un polisacarido. La protelna natural puede ser de origen vegetal o animal. Se puede seleccionar del grupo de protelnas de guisante naturales, protelnas de trigo naturales y protelnas de gliadina. En otro aspecto la protelna natural puede ser de un concentrado proteico de la leche.
Las protelnas naturales bioadhesivas de origen vegetal son las protelnas vegetales que tienen propiedades bioadhesivas como se define en el presente documento. Las protelnas de origen natural de origen vegetal que puede usarse son las descritas en el documento EP 07006042.1. Los ejemplos de estas protelnas incluyen protelnas de guisantes naturales, protelnas de trigo naturales y protelnas de gliadina y mezclas de las mismas. El metodo para producir protelnas de guisantes se describe en el documento WO 2007/017571.
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El polisacarido que puede usarse en la presente invencion incluye quitosano, alginato, carboximetil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, ciclodextrina, hialuronato sodico y goma de xantano.
En otra realizacion las protelnas de origen natural que pueden usarse son las descritas en el documento EP 0 542 824. Un ejemplo particular es un concentrado de protelnas de la leche que valora un mlnimo d 85 % de protelnas tales como Prosobel L85, concentrado de protelnas de la leche o, preferentemente, Promilk 852A comercializado por Armor Proteins, o del intervalo de Alaplex (4850, 1180, 1380 o 1395) de NZMP. La concentracion relativa de las protelnas naturales de la leche en el comprimido bioadhesivo de la invencion es del 15 % al 50 % en peso, preferentemente del 20 % al 30 % en peso.
Ademas de las protelnas naturales, el vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa contiene al menos un agente de liberacion sostenida que proporciona liberacion sostenida del principio activo. Este vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa puede comprender tambien un agente de flujo, un agente humectante, un agente colorante, un agente saporlfero y un agente de union.
La liberacion sostenida es durante un periodo de al menos 4 horas y preferentemente de 4 a 25 horas.
Ademas de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como un primer principio activo, pueden usarse otros segundos principios activos diferentes tales como diferentes agonistas de receptor alfa-2 adrenergico y/o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos y/o mezclas de los mismos, agentes antivlricos, antifungicos, analgesicos, anestesicos, antialgicos, agentes antiinflamatorios, antiemeticos, antibioticos, antisepticos y mezclas de los mismos. Por ejemplo, se puede prever el tratamiento de la mucositis usando clonidina, as! como un antiinflamatorio para el dolor en el mismo vehlculo bioadhesivo.
La presente invencion tambien se refiere a un vehlculo terapeutico bioadhesivo de la mucosa de liberacion prolongada que comprende o consiste esencialmente en o consiste en clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como el al menos un principio o principios activos, y al menos un segundo principio o principios activos diferentes seleccionados del grupo de un agonista de receptor alfa-2 adrenergico diferente y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y/o mezclas de los mismos, agentes antivlricos, antifungicos, analgesicos, anestesicos, antialgicos, agentes antiinflamatorios, antiemeticos, antibioticos, antisepticos y mezclas de los mismos que comprenden al menos un diluyente, al menos un agente bioadhesivo y al menos un agente de liberacion sostenida que proporciona liberacion sostenida del principio activo.
Los ejemplos de agentes antivlricos que pueden usarse en el vehlculo bioadhesivo incluyen, por ejemplo, vidarbina, aciclovir, ganciclovir, cidovir, valganciclovir, inhibidores de transcriptasa inversa analogos de nucleosidos tales como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosldicos tales como nevirapina y delavridina, inhibidores de proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, ribavirina, amantadina, rimantadina, releenza, tamiflu, pleconatil, penciclovir, famciclovir, foscarnet, interferones tales como IFN-a y similares.
El agente antivlrico esta presente en el vehlculo bioadhesivo en una concentracion entre 10 y 200 mg. Tambien puede estar presente en una concentracion entre 50 y 100 mg. Se apreciara que la cantidad del antivlrico puede variar dependiendo del mamlfero que se trate as! como de la condicion medica del mamlfero.
Los ejemplos de agentes antifungicos que pueden usarse en el vehlculo bioadhesivo incluyen, por ejemplo, antimicotico de polieno e imidazol y triazol tal como miconazol.
La dosificacion de antifungico varla en el vehlculo bioadhesivo con el antifungico usado. En general la dosis es de entre 10 mg y 150 mg.
Son ejemplos de antibioticos que pueden usarse en el vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo farmacos de sulfa y analogos de acido folico, las beta lactamas incluyendo penicilinas, vancomicina, ampicilina y amoxicilinas y cefalosporinas, aminoglucosidos tales como estreptomicina, kanamicina, neomicina y gentamicina, tetraciclinas tales como doxiciclina, macrolidos, licosamidas, estreptograminas, fluoroquinolinas tales como ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina, polimixinas, rifampina, mupirocina, cicloserina, aminociclitoles, glucopeptidos y oxazolidinonas.
La dosificacion de antibiotico varla en el vehlculo bioadhesivo con el antibiotico usado. En general la dosis es de entre 10 mg y 150 mg.
Los ejemplos de farmacos antiinflamatorios que pueden usarse en el vehlculo bioadhesivo incluyen aspirina, salsalato, diflunisal, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, piroxicam, naproxeno, diclofenaco, indometacina, sulindaco, tolmetina, etodolaco, ketorolaco, oxaprozina, trisalicilato, paracetamol, suprofeno, corticoides, celecoxib y talidomida.
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La dosis del antiinflamatorio presente en el vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo es de entre 25 y 1.500 mg o entre 50 y 500 mg dependiendo del antiinflamatorio usado.
Laurilsulfato sodico, yodoforo, yodo, gluconato de clorhexidina, compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de cetilpiridinio, antisepticos fenolicos tales como Listerine®, povidona-yodo, hexetidina, triclosano, delmopinol, salifluor, sanguinarina, alquilsulfatos de metales alcalinos y propolis son antisepticos que pueden usarse en la presente invencion.
Entre el 0 y el 5 % en peso del antiseptico se usa en el vehlculo bioadhesivo de la invencion.
Los farmacos antiemeticos que pueden usarse para tratar las nauseas y los vomitos, especialmente despues de la quimioterapia incluyen granisetron, ondansetron, dexametasona y metoclopramida, inhibidores de 5-hidroxitriptanina (serotonina), dronabinol y procloperazina y tropisetron. Estos farmacos y combinaciones de los mismos pueden usarse en el vehlculo bioadhesivo.
El antiemetico esta presente en general en una dosis de entre 1 y 100 mg en el vehlculo.
El agente de liberacion sostenida que puede usarse en el vehlculo bioadhesivo incluye pollmeros hidrofilos incluyendo polisacaridos tales como eteres de celulosa, goma de xantano, escleroglucano, goma de algarrobo, goma arabiga, goma de tragacanto, algarrobo, acido alglnico, alginatos, carragenatos, agar-agar, almidon, amilasa, algarrobo, goma karaya y goma guar bien solo o bien en mezclas de los mismos. Otros pollmeros que pueden usarse en la presente invencion incluyen pollmeros basados en celulosa tales como hipromelosa, acetato de celulosa, esteres de celulosa, celobiosa, resinas de celulosa, carbopol 934®, hidroxietilmetacrilato solamente o en mezclas de los mismos.
Los agentes de liberacion sostenida estan presentes en una concentracion del 5 % al 80 % en peso. Tambien pueden estar presentes en una cantidad del 10 % al 60 % o del 20 al 40 % en peso.
El diluyente usado en la presente invencion puede ser insoluble o soluble. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, hidrometilcelulosa, fosfato dicalcico, carbonato calcico, sulfato calcico, carbonato de magnesio, fosfato dicalcico o tricalcico, manitol, glucosa, sorbitol, dextratos de maltosa, dextrinas, dextrosa, lactosa, almidon y similares.
El diluyente esta presente en una cantidad entre el 1 y el 75 % en peso en el vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo. Tambien puede estar presente en una cantidad del 10 % al 60 % o del 20 al 40 % en peso.
Ademas del principio activo, la protelna natural de origen vegetal o de la leche, el diluyente y el agente de liberacion sostenida, el vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo tambien puede comprender un agente de flujo, un agente humectante, un agente colorante, un agente saporlfero y un agente de union.
Los alquilsulfato de metales alcalinos que pueden usarse en la formulacion incluyen lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato de potasio, laurilsulfato de sodio y dietilsulfosuccinato. En general esta presente en el vehlculo bioadhesivo a una concentracion de entre 1 y 10 % en peso o 2 y 10 % en peso.
El vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa en la presente invencion permite la liberacion de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como el primer principio o principios activos y otro segundo principio o principios activos, preferentemente una liberacion prolongada y/o inmediata y/o local.
El vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa usado en la presente invencion permite la absorcion de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como el primer principio o principios activos y otro segundo principio o principios activos, preferentemente durante un periodo prolongado.
Los aglutinantes que pueden usarse en la presente invencion pueden seleccionarse de povidona, pollmero de carboxi vinilo, carmelosa, metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietilmetil celulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, alcohol polivinllico, vinil acetato y similares.
Los aglutinantes estan presentes en la cantidad de 0,5 a 5 % en peso en el vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo.
Tambien pueden anadirse agentes de salivacion tales como pilocarpina y betanecol y agentes aromatizantes. Los agentes aromatizantes incluyen saporlferos, citrato de calcio, Safrol y agentes edulcorantes tales como aspartamo, ciclamatos, sacarina y xilitol. Adicionalmente tambien pueden anadirse excipientes de compresion tales como adyuvantes de flujo incluyendo talco, dioxido de silicio coloidal, silicio coloidal y lubricantes incluyendo estearato de magnesio, acido estearico, polietilenglicol al vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo en el estadio de combinacion.
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Los agentes de flujo que pueden usarse en la presente invencion pueden seleccionarse de lubricantes y emolientes. Como ejemplo, pueden ser talco o estearato de magnesio.
El agente humectante puede ser una solucion acuosa, una solucion acuosa y de union, un disolvente tal como alcohol.
Estos genes adicionales pueden anadirse al vehlculo en el intervalo de concentracion de 0,1 a 10 % en peso del peso total de los componentes en el vehlculo.
En otra realizacion mas la presente invencion se refiere a un vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa que comprende o consiste esencialmente en o consiste en un agente humectante que comprende o consiste en de 0,05 mg a 0,4 mg de clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como un primer principio o principios activos y opcionalmente al menos un segundo o segundos principios activos distintos de clonidina, entre 1 % y 75 % en peso de al menos un diluyente, entre 5 y 80 % de al menos un agente bioadhesivo y entre 5 y 80 % en peso de al menos un agente de liberacion sostenida que proporciona liberacion sostenida del principio activo. Como se ha indicado anteriormente al menos un segundo principio o principios activos diferentes seleccionados del grupo de un agonista de receptor alfa-2 adrenergico diferente y/o sales farmaceuticamente aceptables del mismo y/o mezclas de los mismos, agentes antivlricos, antifungicos, analgesicos, anestesicos, antialgicos, agentes antiinflamatorios, antiemeticos, antibioticos, antisepticos y mezclas de los mismos pueden estar contenidos en esta formulacion de vehlculo de liberacion lenta bioadhesiva de la mucosa.
La combination de al menos dos principios activos tambien es importante en el tratamiento de complicaciones orales que surgen de quimioterapia y radiation de cabeza y cuello debido a dano letal o subletal directo a tejidos orales. Ademas, muchos pacientes tienen sistemas inmunitarios disminuidos, lo que conduce a problemas en la curacion de tejidos orales. Por lo tanto las complicaciones que surgen con pacientes que se someten a quimioterapia y tratamiento con radiacion que tienen mucositis oral tambien pueden tener infecciones orales vlricas, bacterianas y fungicas, disfunciones de la glandula salival, flora oral alterada, disfunciones del sabor, xerostomia y mucositis gastrointestinal, lo que provoca cambios secundarios en el estado oral incluyendo sabor, higiene y dietetico intacto. La mucositis gastrointestinal provoca nauseas y vomitos. Estas complicaciones requieren el tratamiento con mas de un farmaco. Por ejemplo, se puede usar el analgesico base de fentanilo, citrato de fentanilo o sulfentanilo que son importantes en el tratamiento de dolor resistente grave en particular asociado con cancer, y un antiemetico para tratar nauseas y vomitos. Se apreciara que las combinaciones de los diferentes principios activos usados se basan en las condiciones medicas que el paciente/mamifero tiene y el tratamiento que es necesario.
La presente invencion tambien proporciona un metodo para tratar complicaciones orales debido a quimioterapia o tratamiento por radiacion administrando a un mamifero que necesite dicho tratamiento clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos.
Por lo tanto la presente invencion proporciona un vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo que puede usarse en el tratamiento de complicaciones orales debido a quimioterapia o tratamiento por radiacion que comprende o consiste en un agente humectante que comprende o consiste esencialmente en o consiste en clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como un primer principio o principios activos y opcionalmente al menos un segundo principio o principios activos seleccionados del grupo de agentes antiviricos, analgesicos, anestesicos, antialgicos, agentes antiinflamatorios, antiemeticos, antibioticos, antisepticos, un antivirico, un antifungico, un agente de salivation, al menos un bioadhesivo de origen natural y mezclas de los mismos y al menos un agente de liberacion sostenida que proporciona una liberacion sostenida del principio activo.
La presente invencion proporciona un vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo que puede usarse en el tratamiento de complicaciones orales debido a quimioterapia o tratamiento por radiacion que comprende o consiste esencialmente en o consiste en un agente humectante que comprende o consiste esencialmente en o consiste en clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos y opcionalmente al menos otro principio activo seleccionado del grupo de agentes antiviricos, analgesicos, anestesicos, antialgicos, agentes antiinflamatorios, antiemeticos, antibioticos, antisepticos, un antivirico, un antifungico, un agente de salivacion, entre 1 % y 75 % en peso de al menos un diluyente, entre 5 y 80 % en peso de al menos un agente bioadhesivo y entre 5 y 80 % en peso de al menos un agente de liberacion sostenida que proporciona liberacion sostenida del principio activo.
En otro aspecto mas la presente invencion se refiere al uso del vehiculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa que contiene clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos de acuerdo con la presente invencion para la fabrication de un medicamento para tratar el dolor y/o las enfermedades inflamatorios en mucosa, y notablemente, pero no solamente, mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
En otro aspecto mas la presente invencion se refiere al uso del vehiculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa que contiene clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como un primer principio o principios activos y un segundo principio o principios activos seleccionados del grupo de
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agentes antivlricos, analgesicos, anestesicos, antialgicos, agentes antiinflamatorios, antiemeticos, antibioticos, antisepticos, un antivlrico, un antifungico, un agente de salivacion, para la fabrication de un medicamento para tratar dolor y enfermedades inflamatorios en mucosa, y notablemente, pero no solamente, mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
En otro aspecto se proporciona clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos para prevenir o tratar el dolor y enfermedades inflamatorios en mucosa, y notablemente, pero no solamente, mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
En otro aspecto mas la presente invention se refiere al uso del vehlculo de liberation lenta bioadhesivo de la mucosa que contiene clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos de acuerdo con la presente invencion para la fabricacion de un medicamento para tratar la mucositis.
En otro aspecto mas la presente invencion se refiere al uso del vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la mucosa que contiene clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos y al menos un segundo principio o principios activos diferentes de clonidina, clorhidrato de clonidina, un derivado de clonidina o mezclas de los mismos seleccionados del grupo de agentes antivlricos, analgesicos, anestesicos, antialgicos, agentes antiinflamatorios, antiemeticos, antibioticos, antisepticos, un antivlrico, un antifungico, un agente de salivacion, para la fabricacion de un medicamento para tratar la mucositis.
En otro aspecto clonidina, clorhidrato de clonidina, un derivado de clonidina o mezclas de los mismos para prevenir o tratar la mucositis.
En otro aspecto mas se proporciona clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como un primer principio o principios activos y opcionalmente al menos otro segundo principio o principios activos seleccionados del grupo de agentes antivlricos, analgesicos, anestesicos, antialgicos, agentes antiinflamatorios, antiemeticos, antibioticos, antisepticos, un antivlrico, un antifungico, un agente de salivacion y mezcla de los mismos para prevenir o tratar el dolor y/o las enfermedades inflamatorios en la mucosa, y notablemente, pero no solamente, mucosa de la cavidad oral, la faringe y/o la laringe.
En otro aspecto la presente invencion presenta un metodo para proporciona un metodo para suministrar clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos como un primer principio o principios activos y al menos un segundo principio o principios activos a un mamlfero que necesite dicho tratamiento que comprende administrar el vehlculo de liberacion lenta bioadhesivo de la presente invencion, que se ha descrito en detalle anteriormente.
La clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos y opcionalmente al menos un segundo principio o principios activos usados en el contexto de la invencion pueden acondicionarse en el mismo sistema terapeutico bioadhesivo homogeneo o heterogeneo con dos fases con dos velocidades de liberacion, o por separado dependiendo de si la administration se lleva a cabo simultaneamente o a intervalos. Ademas, se pueden formular de diferentes maneras, dependiendo de la naturaleza de los compuestos, y la dosificacion. La formulation puede estar en forma de comprimidos homogeneos o de doble capa, o en forma de micro o nanoesferas. En general, el envase y la formulacion se definen para permitir la compatibilidad de los productos asociados, frecuencia de administracion reducida o facilitada (una o dos dosis al dla), facil sistema de suministro (preferentemente una forma bioadhesiva oral), un sabor enmascarado si es necesario, hidratacion local, una ausencia de pase sistemico y buena aceptabilidad.
Los sistemas bioadhesivos de la invencion son sistemas de liberacion prolongada y pueden tambien recubrirse con una capa soluble que contiene el mismo principio activo con liberacion inmediata; esto es particularmente importante con tratamientos analgesicos para los que se busca un efecto doble, inmediato y prolongado.
En otra realization, la presente invencion tambien se refiere a un metodo para preparar un vehlculo bioadhesivo que comprende:
a) solubilizar clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos en una solution acuosa;
b) granular aplicando la solucion obtenida en a) en una mezcla de diluyentes, aglutinante y con el tiempo al menos un agente bioadhesivo;
c) combinar dicha mezcla con un lubricante y al menos un agente bioadhesivo y/o un pollmero de liberacion sostenida; y
d) comprimir la mezcla combinada obtenida en d).
En una realizacion preferida, la aplicacion de la solucion descrita en la etapa b) se lleva a cabo por pulverization.
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En otro aspecto mas, la presente invencion tambien se refiere a un metodo para preparar un vehlcuio bioadhesivo que comprende:
a) solubilizar clonidina y/o clorhidrato de clonidina y/o un derivado de clonidina y/o mezclas de los mismos en una solucion acuosa;
b) granular aplicando la solucion obtenida en a) en una mezcla de diluyentes, aglutinante y con el tiempo al menos un agente bioadhesivo;
c) secar y calibrar dicha mezcla;
d) combinar dicha mezcla con un lubricante y al menos un agente bioadhesivo y/o un pollmero de liberacion sostenida; y
e) comprimir la mezcla combinada obtenida en d).
En una realizacion preferida, la aplicacion de la solucion descrita en la etapa b) se lleva a cabo por pulverizacion.
Se han descrito varias realizaciones de la invencion. No obstante, se entendera que pueden realizarse diversas modificaciones sin alejarse del esplritu y alcance de la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1: analisis de propiedades antiinflamatorias de Clonidina en un modelo de cultivo organotlpico de mucosa oral humana.
I. Descripcion del estudio
1- Cultivo organotlpico de la mucosa oral humana:
Se obtuvieron muestras de biopsia de mucosa oral humana no queratinizada cllnicamente sana de pacientes que se someten a cirugla.
Se transfirieron biopsias pequenas (tamano de explante: 5 mm2 en superficie y 3 mm de grosor y aproximadamente 15 a 20 mg de peso) a transwells de membrana de policarbonato permeable (12 mm de diametro, 12 pm de tamano de poro) en un pocillo de una placa de 12 pocillos (como se ha descrito previamente Boisnic S. et al., 2003 y 2006) que contiene 700 pl de medio definido (DMEM, antibioticos, hormonas, extracto de la hipofisis, SVF). Para cada donante, la biopsia de la encla se corto para obtener el mismo peso de modo que se tuviera comparacion entre diferentes condiciones ensayadas. Los explantes se mantuvieron en la interfaz entre el aire y el medio: el epitelio de la mucosa oral estaba en contacto con el aire y el corion se expuso al medio por difusion a traves de la membrana de policarbonato poroso.
Se obtuvo cohesion entre fragmento de la encla e inserto con un sello de elastomero de silicona de tipo adicion de polivinilsiloxano (coltene® president) de tal manera que no fuera posible retraccion de la encla o pase lateral del producto hacia la dermis. El cultivo se preparo durante 2 dlas en una atmosfera humidificada que contenla CO2 al 5 % a 37 °C.
2- Estimulacion de la inflamacion de la mucosa oral in vitro:
La estimulacion del proceso inflamatorio de la mucosa oral experimental oral se realizo por la sustancia neuropeptldica P (SP) (Boisnic et al., 2003).
El neuropeptido SP ([SP] = 10 pM) se anadio (o no) al medio de cultivo para estimular el proceso proinflamatorio de mucositis. Sp estaba en contacto con el corion de la mucosa despues de difusion a traves de la membrana porosa.
3- Medicion de propiedades antiinflamatorias de Clonidina in vitro:
Para evaluar el efecto preventivo de Clonidina, se anadieron 5 pl de solucion de Clonidina por via apical en el epitelio de la mucosa 6 veces al dla, cada 2 horas durante el dla (a las 8 horas de la manana, 10 horas de la manana, 12 horas del mediodla, 2 horas de la tarde, 4 horas de la tarde y 6 horas de la tarde).
El cultivo celular duro dos dlas (“D0” para el primer dla y “D1” para el segundo dla).
Se anadio sustancia P al medio de cultivo el D0, al mismo tiempo que la sexta adicion de clonidina (a las 18 horas).
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Este experimento se realizo para medir el efecto antiinflamatorio preventivo de clonidina. Por lo tanto el tratamiento con clonidina se realizo antes y durante la estimulacion con sustancia P.
Se ensayaron concentraciones crecientes de Clonidina en PBS: 0,009 mg/ml, 0,03 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,9 mg/ml, 3 mg/ml (solubilidad en agua de Clonidina 1 g/15 ml).
II. Protocolo del estudio
En esta seccion experimental, cada concentration de clonidina: 0 mg/ml, 0,009 mg/ml, 0,03 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,9 mg/ml y 3 mg/ml se ensayo en 9 fragmentos diferentes.
Como controles negativos, sin estimulacion con sustancia P, se ensayaron dos dosis de Clonidina aproximadamente 0 y 3 mg/ml, en 9 fragmentos diferentes (Cultivo C para Control).
(En consecuencia: 9x2 fragmentos para cultivo C + 9x7 fragmentos para cultivo con SP (cultivo SP+) = 81 fragmentos).
Dla 0 (D0):
Se diseccionaron muestras de biopsia de mucosa bucal no queratinizada cllnicamente normal, se pesaron y se transfirieron a membranas de policarbonato permeables. Se anadieron clonidina y sustancia P, como se ha indicado anteriormente.
Tratamiento con clonidina en el lado apical de inicio de cultivos de explantes (5 ml, [Clonidina] = 0 mg/ml o 3 mg/ml para cultivo C, [Clonidina] = 0 mg/ml o 0,009 mg/ml, 0,03 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,9 mg/ml o 3 mg/ml para cultivo SP+).
Dla 1 (D1):
Renovation del tratamiento con Clonidina en el lado apical de cultivo de explantes (5 ml, [Clonidina] = 0 mg/ml o 3 mg/ml para cultivo C, [Clonidina] = 0 mg/ml o 0,01 mg/ml o 0,03 mg/ml o 0,1 mg/ml o 0,3 mg/ml o 1 mg/ml o 3 mg/ml para cultivo SP+) cada dos horas durante el dla (a las 8 horas de la manana, 10 horas de la manana, 12 horas del mediodla, 2 horas de la tarde, 4 horas de la tarde y 6 horas de la tarde).
Medio de cultivo D1 retirado en cada pocillo; se separan allcuotas en 7 muestras de 100 ml y se almacenan a -80 °C para analisis de liberation de citocinas.
Al final de cada cultivo todos los explantes de mucosa oral humana se pesaron (liberacion de citocinas expresada como pg/mg de explantes de mucosa oral cultivados).
Se calcularon los valores medios y desviaciones tlpicas para cada parametro. La signification estadlstica de los cambios registrados en los parametros se determino con ensayo de U de Mann-Whitney para muestras no relacionadas (p<0,05).
III. Resultados de TNFa
Los resultados se expresan en la Tabla 1. La encla sin induction de proceso inflamatorio por SP y tratado por 3 mg/ml de Clonidina no mostro ninguna modification de la tasa de TNFa (0,83 pg/mg) en comparacion con encla no tratada (0,63 pg/mg).
En este modelo experimental de inflamacion de la encla, la sustancia P indujo un aumento significativo de TNFa (1,7 pg/mg; p = 0,0056) en comparacion con encla no tratada (0,63 pg/mg).
Cuando se estimula inflamacion de la encla por SP, la clonidina indujo una reduction significativa de TNFa a dosis de 0,9 mg/ml (0,74 pg/mg; p = 0,0106) y 3 mg/ml (0,67 pg/mg; p = 0,0056) en comparacion con encla estimulada por SP sin tratamiento con clonidina (1,7 pg/mg).
No se vio ningun efecto antiinflamatorio significativo en encla estimulada por SP con dosis de 0,009, 0,03, 0,09 y 0,3 mg/ml de clonidina.
Tabla 1 - cuantificacion de TNFa por ELISA
pg/mg
Encla sin tratamiento (control negativo)
0,63 ± 0,44
Encla + clonidina 3 mg/ml
0,83 ± 0,40
Encla + SP (control positivo)
1,7 ± 1,09 (# p = 0,0056)
5
10
15
20
25
30
35
40
pg/mg
Encla + SP + clonidina 0,009 mg/ml
1,14 ± 0,7
Encla + SP + clonidina 0,03 mg/ml
1,02 ± 0,4
Encla + SP + clonidina 0,09 mg/ml
1,08 ± 0,29
Encla + SP + clonidina 0,3 mg/ml
0,86 ± 0,4
Encla + clonidina 3 mg/ml
0,83 ± 0,40
Encla + SP + clonidina 0,9 mg/ml
0,74 ± 0,36 (* p = 0,0106)
Encla + SP + clonidina 3 mg/ml
0,67 ± 0,27 (* p = 0,0056)
#: diferencia significativa con la encla no tratada (ensayo de U de Mann-Whitney, p < 0,05) *: diferencia significativa con encla estimulada por SP (ensayo de U de Mann-Whitney, p < 0,05)
IV. Conclusion
Este experimento muestra la eficacia antiinflamatoria de clonidina, por reduccion de la citocina proinflamatoria TNFa. Ejemplo 2: ensayos de la formulacion acuosa de clonidina para prevenir y/o tratar la mucositis en hamsteres.
I. Protocolo de estudio 1 - Sumario del estudio
Se realizo un estudio de variacion de dosis usando una formulacion acuosa de clonidina para demostrar la actividad del agente como un modulador eficaz de la gravedad y duracion de la mucositis.
Se asignaron aleatoriamente treinta dos (32) Hamsteres Dorados Sirios macho a cuatro (4) grupos del mismo tamano. Un grupo actuo como un control tratado con solucion salina y los tres restantes recibieron clonidina en diferentes concentraciones y/o frecuencia de dosificacion. Todos los agentes se administraron por via topica. El dla de estudio 0, cada hamster se irradio con una unica dosis de 40 Gy dirigida al abazon izquierdo. Los animales se pesaron posteriormente y se observaron diariamente. Comenzando el dla 6 y continuando en dlas alternos durante el transcurso del estudio, se obtuvieron imagenes de la mucosa del abazon izquierdo. Al final de la fase de estudio in vivo, las imagenes se puntuaron con respecto a gravedad de mucositis usando una escala validada y se evaluo el numero de dlas de mucositis ulcerosa usando un ensayo de Chi cuadrado de puntuaciones de > 3 a lo largo del estudio. Las puntuaciones de grupo diario individuales se evaluaron usando un ensayo de suma de rangos.
2-Induccion de mucositis
Se indujo mucositis usando un protocolo de radiacion aguda normalizado. Se administro una unica dosis de radiacion (40 Gy/dosis) a todos los animales el dla 0. Se genero radiacion con una fuente con potencial de 160 kilovoltios (15 ma) a una distancia focal de 40 cm endurecida con un sistema de filtracion de Al de 0,35 mm. La irradiacion se dirigio a la mucosa del abazon izquierdo a una velocidad de 2,5 Gy/minuto. Antes de la irradiacion, los animales se anestesiaron con una inyeccion intraperitoneal de Ketamina (160 mg/ml) y Xilazina (8 mg/ml). El abazon izquierdo se volvio del reves, se fijo y se aislo usando un escudo de plomo.
3-Puntuacion de mucositis
Para la evaluacion de la mucositis, los animales se anestesiaron con un anestesico por inhalacion, y se dio la vuelta al abazon izquierdo. La mucositis se puntuo visualmente por comparacion con una escala fotografica validada, variando de 0 para normal a 5 para ulceracion grave (puntuacion cllnica). En terminos descriptivos, esta escala se define en la Tabla 2:
Tabla 2: puntuacion de mucositis
Puntuacion
Description:
0
Abazon completamente sano. Sin eritema ni vasodilatation.
1
Eritema y vasodilatacion de ligero a grave. Sin erosion de la mucosa.
2
Eritema y vasodilatacion grave. Erosion de aspectos superficiales de la mucosa dejando areas desnudas. Punteado reducido de la mucosa.
3
Formation de ulceras blancuzcas en uno o mas lugares. Las ulceras pueden tener un color amarillo/gris debido a la seudomembrana. El tamano acumulado de las ulceras deberla ser igual a aproximadamente % del abazon. Eritema y vasodilatacion grave.
4
El tamano acumulativo de las ulceras deberla ser igual a aproximadamente 1X del abazon. Perdida de flexibilidad. Eritema y vasodilatacion graves.
5
Practicamente todo el abazon esta ulcerado. Perdida de flexibilidad (el abazon puede extraerse solo parcialmente de la boca).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se considera que una puntuacion de 1-2 representa un estadio leve de la enfermedad, mientras que se considera que una puntuacion de 3-5 indica mucositis de moderada a grave. Despues de la puntuacion visual, se tomo una fotografla de la mucosa de cada animal usando una tecnica normalizada. Al final del experimento, todas las pellculas se revelaron y las fotograflas se enumeraron aleatoriamente. Al menos dos observadores entrenados independientes clasificaron las fotograflas con ocultacion usando la escala descrita anteriormente (puntuacion con ocultacion).
4-Diseno del estudio
Se proporcionaron materiales de ensayo por administration topica dirigida al abazon izquierdo diariamente como se detalle en la Tabla 4. Los hamsteres en el grupo 1 recibieron el vehlculo cuatro veces al dla (“cuatro veces al dla” se indica en lo sucesivo en el presente documento “qid”), los hamsteres en el Grupo 2 recibieron clonidina Duraclon™ a una dosis de 100 mg/kg como una unica dosis diaria (“una unica dosis diaria” se denomina en lo sucesivo en el presente documento “qd”) del dla -1 al dla 20. Los hamsteres en los Grupos 3 y 4 recibieron clonidina Duraclon™ a dosis de 25 mg/kg o 12,5 mg/kg respectivamente cuatro veces al dla (“cuatro veces al dla” se denominan en lo sucesivo en el presente documento “qid”) del dla -1 al dla 20. Los animales en los Grupos 1, 3 y 4 se dosificaron a las 6 de la manana, 11 de la manana, 4 de la tarde y 9 de la tarde. Los animales en el Grupo 2 se dosificaron a las 6 de la manana.
La mucositis se evaluo cllnicamente comenzando el Dla 6, y continuando en dla alternos hasta el dla 28.
Al final del estudio, todos los hamsteres se sacrificaron por asfixia con CO2. La muerte se verifico por ausencia de un latido palpable.
Tabla 3: diseno del estudio
Numero de Grupo
Numero de Animales Tratamiento Dosis de clonidina total por dla Programa de tratamiento Volumen (ml)
1
8 machos Vehlculo, topico, qid Dlas -1 a 20 0,1 ml
2
Duraclon, clonidina, topico, qd, 100 mg/kg/dosis 100 mg/kg/dla
3
Duraclon, clonidina, topico , qid, 25 mg/kg/dosis 100 mg/kg/dla
4
Duraclon, clonidina, topico , qid, 12,5 mg/kg/dosis 50 mg/kg/dla
II. Resultados
1- Supervivencia
No se observaron muertes durante este estudio
2- Cambio de peso
No se vieron diferencias significativas en los cambios de peso entre los grupos estudiados. Los hamsteres en el grupo que recibla el vehlculo aumentaron en promedio 51,3 % desde su peso de partida durante el estudio. Los hamsteres en el grupo al que se dosifico clonidina a 100 mg/kg una vez al dla los dlas -1 a 20 tambien aumentaron un promedio de 51,3 % a partir de su peso de partida. Los hamsteres en el grupo al que se dosifico clonidina a 25 mg/kg 4 veces al dla los dlas -1 a 20 aumentaron un promedio de 45,0 % desde su peso de partida. Los hamsteres en el grupo al que se dosifico clonidina a 12,5 mg/kg 4 veces al dla los dlas -1 a 20 aumentaron un promedio de 46,1 % desde su peso de partida durante el estudio. La importancia de estas diferencias se evaluo calculando el area bajo la curva (AUC) para el aumento de peso de cada animal, y comparando despues los grupos de tratamiento diferentes usando un ensayo de ANOVA de Una Via. Los resultados de este analisis indicaron que no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento diferentes (P=0,099).
3- Puntuaciones de mucositis pico
Se muestran las puntuaciones de mucositis diarias medias para cada grupo en la Figura 1. En los grupos de control tratados con vehlculo, se vieron los niveles pico de mucositis el dla 16, cuando la puntuacion media alcanzo 3,4. Los hamsteres en el grupo al que se dosifico clonidina una vez al dla a 100 mg/kg los dlas -1 a 20 tuvieron una puntuacion de mucositis media pico de 2,8 el dla 16. Los hamsteres en el grupo al que se dosifico clonidina 4 veces al dla a 25 mg/kg los dlas -1 a 20 tuvieron puntuaciones de mucositis media pico de 3,1 el dla 16. Los hamsteres en el grupo al que se dosifico 4 veces al dla clonidina a 12,5 mg/kg los dlas -1 a 20 tuvieron puntuaciones de mucositis medias pico de 3,0 el dla 16.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4-Duracion de la mucositis ulcerosa
La importancia de las diferencias observadas entre los diferentes grupos de tratamiento se evaluo calculando el numero de dlas con una puntuacion de 3 o mas para cada grupo y comparando estos numeros usando un ensayo de chi cuadrado (x2). Los resultados de este analisis se muestran en la Figura 2. La clonidina proporcionada una vez al dla a 100 mg/kg altero favorablemente el transcurso y gravedad de la mucositis. Los hamsteres en el grupo de control de vehlculo tuvieron una puntuacion de 3 o mas en 35,4 % de los dlas de animales evaluados. Los hamsteres tratados con clonidina una vez al dla a 100 mg/kg los dlas -1 a 20 tuvieron una puntuacion de 3 o mas en 21,9 % dlas de animales evaluados (p=0,003). Los hamsteres tratados con clonidina 4 veces al dla a 25 mg/kg los dlas -1 a 20 tuvieron un puntuacion de 3 o mas en el 28,1 % de dlas de animales evaluados lo que no era significativamente diferente de los controles de vehlculo (p=0,125). Los hamsteres tratados 4 veces al dla con clonidina a 12,5 mg/kg los dlas -1 a 20 tuvieron un puntuacion de 3 o mas en el 26,0 % de los dlas de animales evaluados lo que era significativamente diferente de los controles de vehlculo (p=0,047).
5-Gravedad de la mucositis
Se realizo un analisis de la gravedad de mucositis usando el analisis de suma de rangos de Mann-Whitney para comparar las puntuaciones para cada grupo de tratamiento con los controles en cada dla del analisis. En este analisis, generalmente se requieren 2 dlas de reduccion significativa en la puntuacion de mucositis antes de que se considere significativa. El grupo tratado con clonidina a 100 mg/kg una vez al dla desde el dla -1 hasta el dla 20 era significativamente diferente en comparacion con el grupo de control de vehlculo los dlas 16 (p=0,011), 20(p=0,013) y 22 (p=0,043). El grupo tratado 4 veces al dla con clonidina a 25 mg/kg desde el dla -1 hasta el dla 20 tuvo puntuaciones de mucositis significativamente reducidas con respecto a los controles de vehlculo los dlas 6 (p=0,016) y 14 (p<0,001). El grupo tratado 4 veces al dla con clonidina a 12,5 mg/kg desde el dla -1 hasta el dla 20 tuvo puntuaciones de mucositis significativamente reducidas en comparacion con los controles de vehlculo los dlas 20 (p=0,011), 22 (p=0,006) y 24 (p=0,013).
Se realizo una comparacion adicional entre grupos calculando el area bajo la curva para las puntuaciones de mucositis para cada animal y comparando despues estos valores para cada grupo usando la comparacion de ANOVA en rangos de Kruskal-Wallis. Los resultados de este analisis indicaron que hubo una diferencia estadlsticamente significativa entre los diferentes grupos de tratamiento (P=0,0007). El analisis adicional usando ensayo de Conover-Inman proporciono p valores individuales de 0,0004, 0,0039 y <0,0001 para los grupos tratados con clonidina 100 mg/kg qd, 25 mg/kg qid y 12,5 mg/kg qd respectivamente. Los resultados de estos analisis se muestran en la Figura 3.
III. Conclusion
• No hubo pruebas de ninguna reaccion adversa significativa al tratamiento a ninguna de las dosis de clonidina ensayadas en este estudio.
• La clonidina administrada por via topica a una concentracion de 100 mg/kg administrada una vez al dla comenzando el dla antes de RT y continuando hasta el dla 20 fue superior a las otras concentraciones y programas ensayados. Mientras que estaba presente mucositis ulcerosa en el 35,1 % de dlas experimentales en controles, aparecio en solamente el 21,9 % de dlas en animales tratados con 100 mg/kg de clonidina (p=0,003).
• La gravedad de la mucositis se redujo en los tres grupos de tratamiento basandose en el analisis de los datos de area bajo la curva de puntuacion de mucositis (p=0,0007).
• La clonidina proporcionada una vez al dla 100 mg/kg desde el Dla -1 hasta el Dla 20 redujo significativamente la gravedad de la mucositis los dlas 16 (p=0,011), 20 (p=0,013) y 22 (p=0,043).
• La clonidina proporcionada 4 veces al dla a 12.5 mg/kg desde el Dla -1 hasta el Dla 20 redujo significativamente la gravedad de la mucositis los dlas 20 (p=0,011), 22 (p=0,006) y 24 (p=0,013).
• La clonidina proporcionada 4 veces al dla a 25 mg/kg desde el Dla -1 hasta el Dla 20 redujo significativamente la gravedad de la mucositis los dlas 6 (p=0,016) y 14 (p<0,001).
Ejemplo 3
Proceso 1: preparacion de un comprimido bioadhesivo que contiene 0,1 mg de clonidina
Basicamente se combinaron 0,1 mg (base equivalente) de clorhidrato de clonidina con 13 mg de fosfato calcico dibasico, con 15 mg de celulosa microcristalina, con 40 mg de hidroxipropil metil celulosa, 1 mg de sllice coloidal y 0,9 mg de estearato de magnesio.
La mezcla se homogeneizo despues tamizando y se anadieron 30 mg de concentrado de protelnas de la leche y se mezclo con la mezcla inicial. La composicion resultante se comprimio despues bajo presion suficiente para formar un comprimido.
TABLA 4
en mg/comprimido %
Clorhidrato de Clonidina
0,1* 0,1*
Fosfato calcico dibasico
13 13
Celulosa microcristalina
15 15
Hidroxipropil metil celulosa
40 40
Concentrado de protelnas de la leche
30 30
Sllice coloidal
1 1
Estearato de magnesio
0,9 0,9
Total
100 100
Proceso 2: preparation de un comprimido bioadhesivo que contiene 0,05 mg y 0,1 mg (base equivalente) de Clorhidrato de Clonidina:
5
Se pulverizo una solution acuosa de Clorhidrato de Clonidina en una mezcla compuesta de celulosa microcristalina, concentrado de protelnas de la leche y povidona. La granulation continuo hasta que se obtuvo suficiente cohesion de los polvos. Despues de secar y tamizar, se anadio la hidroxipropil metil celulosa a los granulos y se mezclo hasta que se obtuvo una uniformidad de combination. Finalmente, se anadio el estearato de magnesio y se mezclo con la 10 combination final. La composition resultante se comprimio despues bajo presion suficiente para formar un
comprimido.
0,05 mg de equivalente de base de Clonidina HCl
% en mg/comprimido
Clonidina HCl
0,0827 0,05791
Celulosa microcristalina
37,47 26,23
Povidona
2,24 1,57
Concentrado de protelnas de la leche
20,00 14,00
Hidroxipropil metil celulosa
40,00 28,00
Estearato de magnesio
0,20 0,14
Total
100,00 70,00
15
0,05 mg de equivalente de base de Clonidina HCl
% en mg/comprimido
Clonidina HCl
0,0827 0,05791
Celulosa microcristalina
57,47 40,23
Povidona
2,24 1,57
Concentrado de protelnas de la leche
20,00 14,00
Hidroxipropil metil celulosa
20,00 14,00
Estearato de magnesio
0,20 0,14
Total
100,00 70,00
01m!de!equivaJente!de=basede!Qonidina=HCl
% en mg/comprimido
Clonidina HCl
0,1654 0,1158
Celulosa microcristalina
37,39 26,17
Povidona
2,24 1,57
Concentrado de protelnas de la leche
20,00 14,00
Hidroxipropil metil celulosa
40,00 28,00
Estearato de magnesio
0,20 0,14
Total
100,00 70,00
0,1 mg de equivalente de base de Clonidina HCl
% en mg/comprimido
Clonidina HCl
0,1654 0,1158
Celulosa microcristalina
57,39 40,17
Povidona
2,24 1,57
Concentrado de protelnas de la leche
20,00 14,00
Hidroxipropil metil celulosa
20,00 14,00
Estearato de magnesio
0,20 0,14
% en mg/comprimido
Total
100,00 70,00
Proceso 3: preparation de comprimido bioadhesivo que contiene 0,05 mg y 0,1 mg (equivalente de base) de Clorhidrato de Clonidina:
5 Se pulveriza una solution acuosa de Clorhidrato de Clonidina en una mezcla compuesta de celulosa microcristalina y povidona. La granulation continuo hasta que se obtuvo suficiente cohesion de los polvos. Despues de secar y tamizar, se anadieron hidroxipropil metil celulosa, sllice coloidal, talco y concentrado de protelnas de la leche a los granulos y se mezclo hasta que se obtuvo uniformidad de combination. Finalmente, el estearato de magnesio se anadio y se mezclo con la combination final. La composition resultante se comprimio despues bajo presion 10 suficiente para formar un comprimido.
0,05 mg de equivalente de base de Clonidina HCl
% en mg/comprimido
Clonidina HCl
0,0827 0,05791
Celulosa microcristalina
35,58 24,91
Povidona
2,24 1,57
Concentrado de protelnas de la leche
20,00 14,00
Sllice coloidal
0,90 0,63
Talco
1,00 0,70
Hidroxipropil metil celulosa
40,00 28,00
Estearato de magnesio
0,20 0,14
Total
100,00 70,00
0,05 mg de equivalente de base de Clonidina HCl
% en mg/comprimido
Clonidina HCl
0,0827 0,05791
Celulosa microcristalina
55,57 38,90
Povidona
2,24 1,57
Concentrado de protelnas de la leche
20,00 14,00
Sllice coloidal
0,90 0,63
Talco
1,00 0,70
Hidroxipropil metil celulosa
20,00 14,00
Estearato de magnesio
0,20 0,14
Total
100,00 70,00
15
0,1 mg de equivalente de base de Clonidina HCl
% en mg/comprimido
Clonidina HCl
0,1654 0,1158
Celulosa microcristalina
35,58 24,91
Povidona
2,24 1,57
Concentrado de protelnas de la leche
20,00 14,00
Sllice coloidal
0,90 0,63
Talco
1,00 0,70
Hidroxipropil metil celulosa
40,00 28,00
Estearato de magnesio
0,20 0,14
Total
100,00 70,00
0,1 mg de equivalente de base de Clonidina HCl
% en mg/comprimido
Clonidina HCl
0,1654 0,1158
Celulosa microcristalina
55,58 38,91
Povidona
2,24 1,57
Concentrado de protelnas de la leche
20,00 14,00
Sllice coloidal
0,90 0,63
Talco
1,00 0,70
Hidroxipropil metil celulosa
20,00 14,00
Estearato de magnesio
0,20 0,14
5
10
15
20
25
30
35
40
% en mg/comprimido
Total
100,00 70,00
La industrialization de comprimidos bioadhesivos de la invention necesita asegurar la uniformidad de dosificacion de principios activos. De hecho, como la clonidina esta presente en una cantidad muy baja, puede producirse una variabilidad de su concentration en la poblacion de comprimidos bioadhesivos.
Los comprimidos bioadhesivos obtenidos con el Proceso 2 y 3 muestran sorprendentemente mas uniformidad de dosificacion reproducible que los comprimidos bioadhesivos obtenidos con el Proceso 1. Por lo tanto, la industrialization de comprimidos bioadhesivos de la invention es mas ventajosa con el Proceso 2 y 3. Esta ventaja sorprendente del proceso 2 y 3 se proporciona por la solubilization previa del principio activo y su aplicacion en la mezcla de diluyentes, aglutinante y con el tiempo al menos un agente bioadhesivo. Dicha aplicacion se lleva a cabo preferentemente por pulverization.
Ejemplo 4
Proceso 1: preparation de un comprimido que contiene 0,1 mg de clonidina y 50 mg de miconazol
La preparation del comprimido se describe en general en la Patente de Estados Unidos 6.916.485. Basicamente se mezclaron 0,1 mg de clonidina y 50 mg de base de miconazol (o 100 mg para un comprimido de 100 mg) con 18 mg de metilhidroxipropilcelulosa, 9,5 mg de celulosa microcristalina, 1 mg de sllice coloidal, 1 mg de talco y 0,4 mg de estearato de magnesio.
La mezcla se homogeneizo despues tamizando y se anadieron 20 mg de concentrado de protelnas de la leche y se mezclaron con la mezcla inicial. La composition resultante se comprimio despues bajo presion suficiente para formar un comprimido.
La composition de un comprimido de dosis se muestra en la Tabla 5 posterior.
TABLA 5
Composition de lote de dosis de 0,1 mg de clonidina y 50 mg de miconazol en mg/comprimido %
Clonidina
0,1 0,1
Base de miconazol
50,00 50
Metilhidroxipropilcelulosa
18 18
Concentrado de protelnas de la leche
20 20
Celulosa microcristalina
9,5 9,5
Sllice coloidal
1 1
Talco
1 1
Estearato de magnesio
0,4 0,4
Total
100 100
Proceso 2: preparation de comprimido bioadhesivo que contenla 0,1 mg (equivalente de base) de Clorhidrato de Clonidina y 35 mg de Miconazol:
Basicamente se pulverizo una solution acuosa de Clorhidrato de Clonidina en una mezcla compuesta de miconazol, celulosa microcristalina, concentrado de protelnas de la leche y povidona. La granulation continuo hasta que se obtuvo suficiente cohesion de los polvos. Despues de secar y tamizar, se anadio la hidroxipropil metil celulosa a los granulos y mezclo hasta que se obtuvo uniformidad de combination. Finalmente, el estearato de magnesio se anadio y se mezclo con la combination final. La composition resultante se comprimio despues bajo presion suficiente para formar un comprimido.
0,1 mg de equivalente de base de Clonidina HCl y 35 mg de Miconazol
% mg/comprimido
Clonidina HCl
0,1654 0,1158
Miconazol
50,00 35,00
Celulosa microcristalina
10,99 7,69
Povidona
0,65 0,46
Concentrado de protelnas de la leche
20,00 14,00
Hidroxipropil metil celulosa
18,00 12,60
% mg/comprimido
Estearato de magnesio
0,20 0,14
Total
100,00 70,00
La industrialization de comprimidos bioadhesivos de la invention necesita asegurar la uniformidad de dosificacion de principios activos. De hecho, como la clonidina esta presente en una cantidad muy baja, puede producirse una variabilidad de su concentration en la poblacion de comprimidos bioadhesivos.
5
Los comprimidos bioadhesivos obtenidos con el Proceso 2 muestran sorprendentemente mas uniformidad de dosificacion reproducible que los comprimidos bioadhesivos obtenidos con el Proceso 1. Por lo tanto, la industrialization de comprimidos bioadhesivos de la invention es mas ventajosa con el Proceso 2. Esta ventaja sorprendente del proceso 2 se proporciona por la solubilization previa del principio activo y su aplicacion en la 10 mezcla de diluyentes, aglutinante y con el tiempo al menos un agente bioadhesivo. Esta aplicacion se lleva a cabo preferentemente por pulverization.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos para su uso en un metodo de prevencion de la mucositis.
  2. 2. Una composicion farmaceutica que comprende clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos, como un principio activo para su uso en un metodo de prevencion de la mucositis.
  3. 3. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizada por que la mucositis se debe a quimioterapia o a tratamiento por radiacion.
  4. 4. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizada por que se administra en sujetos inmunodeprimidos.
  5. 5. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizada por que se administra por via transmucosa.
  6. 6. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizada por que la clonidina o el clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos estan contenidos en un vehlculo bioadhesivo de liberacion lenta y mucoadhesivo.
  7. 7. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizada por que la clonidina o el clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos estan contenidos en un vehlculo bioadhesivo de liberacion lenta mucoadhesivo que comprende entre 0,001 y 10 % de clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos, como un principio activo, entre 1 % y 75 % en peso de al menos un diluyente, entre 5 y 80 % en peso de al menos un agente bioadhesivo y entre 5 y 80 % en peso de al menos un agente de liberacion sostenida que proporciona liberacion sostenida del principio activo.
  8. 8. Un proceso para preparar un vehlculo bioadhesivo de liberacion lenta mucoadhesivo como se define en la reivindicacion 7 que comprende:
    a) solubilizar clonidina o clorhidrato de clonidina o mezclas de los mismos en una solucion acuosa;
    b) granular aplicando la solucion obtenida en a) en una mezcla de diluyentes, aglutinante y con el tiempo al menos un agente bioadhesivo;
    c) combinar dicha mezcla con un lubricante y al menos un agente bioadhesivo y/o un pollmero de liberacion sostenida; y
    d) comprimir la mezcla combinada obtenida en c).
  9. 9. Un proceso para preparar un vehlculo bioadhesivo de liberacion lenta mucoadhesivo de acuerdo con la reivindicacion 8 caracterizado por que la granulacion en la etapa b) se lleva a cabo por pulverizacion.
ES09783131.7T 2008-09-18 2009-09-17 Tratamiento de la inflamación y del dolor inflamatorio en la mucosa usando vehículos terapéuticos bioadhesivos de liberación prolongada de la mucosa Active ES2569611T3 (es)

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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2165706A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 BioAlliance Pharma Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers.
PL2424529T3 (pl) 2009-04-30 2017-06-30 Midwestern University Nowe postępowania terapeutyczne z zastosowaniem centakwiny
US20130096170A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
WO2013076160A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Université Libre de Bruxelles Sustained release formulations useful in the treatment of diseases
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
CN104936590A (zh) * 2012-08-31 2015-09-23 法尔麦兹公司 用于低血压复苏的方法和组合物
KR101446066B1 (ko) * 2012-12-14 2014-10-01 박재돈 구안파신 함유 경구용 서방성 캡슐제 조성물
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
CA2914461A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
TWI704933B (zh) 2013-10-07 2020-09-21 美商帝國製藥美國股份有限公司 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法
WO2015054061A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine
ES2856189T3 (es) 2013-10-07 2021-09-27 Teikoku Pharma Usa Inc Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad e insomnio utilizando composiciones transdérmicas de dexmedetomidina
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
RU2552307C1 (ru) * 2014-06-17 2015-06-10 Ольга Александровна Гализина Способ лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта
CN104138362A (zh) * 2014-08-07 2014-11-12 力品药业（厦门）有限公司 一种盐酸可乐定缓释片的制备方法
WO2016046835A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
AU2014407862B2 (en) 2014-09-29 2020-03-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
WO2016105449A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Seth Lederman Compounds for use as pain therapeutics
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
WO2016165775A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Onxeo Clonidine and/or clonidine derivatives for use in the prevention and/or treatment of adverse side effects of chemotherapy
EP3294292A1 (en) * 2015-05-13 2018-03-21 Monopar Therapeutics Inc. Clonidine and/or clonidine derivatives for use in the prevention of skin injury resulting from radiotherapy
WO2018062955A1 (ko) * 2016-09-29 2018-04-05 에스케이케미칼(주) 라코사미드 서방성 제제
CN107412200B (zh) * 2017-04-27 2018-07-24 哈尔滨乾佰纳生物药业有限公司 一种具有生物粘附性的缓释型口腔溃疡膜及其制备方法
US20220031664A1 (en) * 2020-07-28 2022-02-03 Melt Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising antiemetics and alpha-2-adrenergic receptor agonists and methods of using the same for anesthesiological applications

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133862A (en) 1960-07-22 1964-05-19 Miles Lab Buccal tablet containing vitamin a and sodium proteinate
US4201211A (en) 1977-07-12 1980-05-06 Alza Corporation Therapeutic system for administering clonidine transdermally
US4291015A (en) 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4590067A (en) * 1984-10-18 1986-05-20 Peritain, Ltd. Treatment for periodontal disease
US4765974A (en) 1985-12-24 1988-08-23 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Preparation for percutaneous administration
US5175052A (en) 1988-05-11 1992-12-29 Nitto Denko Corporation Adhesive tape preparation of clonidine
US5102870A (en) * 1989-04-14 1992-04-07 Schering Ag Treatment and prevention of oral mucositis with growth factors
FR2665357B1 (fr) 1990-07-31 1995-03-31 Aiache Jean Marc Procede de preparation d'une forme galenique bio-adhesive et forme galenique ainsi preparee.
US5578315A (en) 1993-12-01 1996-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Mucosal adhesive device for long-acting delivery of pharmaceutical combinations in oral cavity
SE518578C2 (sv) 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
US6210699B1 (en) 1999-04-01 2001-04-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Oral transmucosal delivery of drugs or any other ingredients via the inner buccal cavity
GB0010446D0 (en) 2000-04-28 2000-06-14 Glaxo Wellcome Kk Pharmaceutical formulation
FR2827517B1 (fr) * 2001-07-23 2003-10-24 Bioalliance Pharma Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee
US7345065B2 (en) * 2002-05-21 2008-03-18 Allergan, Inc. Methods and compositions for alleviating pain
US20050059744A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
EP1691746B1 (en) * 2003-12-08 2015-05-27 Gel-Del Technologies, Inc. Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof
US20060253100A1 (en) * 2004-10-22 2006-11-09 Medtronic, Inc. Systems and Methods to Treat Pain Locally
JP5144277B2 (ja) * 2005-01-14 2013-02-13 カムルス エービー 局所用生体付着性製剤
PL1890732T3 (pl) * 2005-06-17 2018-11-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparaty zwężające naczynia krwionośne do podawania miejscowego i sposoby ochrony komórek podczas chemioterapii i radioterapii przeciwnowotworowej
FR2889417B1 (fr) 2005-08-05 2008-02-08 Roquette Freres Proteines de pois texturee
WO2007096906A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Panacea Biotec Ltd. Novel buccoadhesive compositions and process of preparation thereof
EP1837020A1 (en) 2006-03-24 2007-09-26 Bioalliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
EP1972332A1 (en) 2007-03-23 2008-09-24 BioAlliance Pharma Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles
WO2009049648A2 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Pharmathen S.A. Improved pharmaceutical composition containing antiviral agent and method for the preparation thereof
US20090137477A1 (en) 2007-11-09 2009-05-28 Bioalliance Pharma Treatment of oropharyngeal candidiasis in cancer patients
EP2165706A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 BioAlliance Pharma Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers.
US8592434B2 (en) 2009-12-09 2013-11-26 Bioalliance Pharma Sa Mucoadhesive buccal tablets for the treatment of orofacial herpes
DK2509586T3 (en) 2009-12-09 2018-08-06 Vectans Pharma MUCOADHASIVE BUCHALT TABLETS FOR THE TREATMENT OF OROFACIAL HERPES

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Publication number Publication date
JP2015013889A (ja) 2015-01-22
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