CN102170877B - 使用粘膜缓释生物粘附治疗载体治疗粘膜中的炎症和炎性疼痛 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗口腔、咽和喉的粘膜中的炎性疼痛和疾病的药物组合物，其包含α-2肾上腺素能受体激动剂。另一方面，本发明还提供粘膜生物粘附缓释载体，用于缓释和控释可用于粘膜表面以预防或治疗口腔粘膜中的炎性疼痛和疾病的α-2肾上腺素能受体激动剂。

Description

使用粘膜缓释生物粘附治疗载体治疗粘膜中的炎症和炎性疼痛

技术领域

本发明涉及一种用于预防或治疗粘膜特别是口腔、咽和/或喉的粘膜的炎性疼痛和疾病药物组合物，其包含至少一种作为活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂。另一方面，本发明提供粘膜生物粘附缓释载体，用于缓释和控释可用于粘膜表面以预防或治疗粘膜特别是口腔、咽和/或喉的粘膜的炎性疼痛和疾病的活性成分。

背景技术

粘膜(mucosa)(或mucous membranes)是各种暴露于外部环境的体腔的衬里。其在数个位置与皮肤连续：鼻孔、唇、耳、生殖区和肛门。粘膜由非角质化的复层扁平上皮(nonkeratinized stratified squamous epithelium)构成。其功能是作为屏障保护下层的组织和器官。

炎症是血管组织和免疫细胞对于有害刺激例如病原体、受损细胞或刺激物例如化学治疗药物或放射疗法的复杂的生物反应。其特征是有5个症状：红(红色)、烧(增加的热)、肿胀(膨胀)、痛(疼痛)和/或机能丧失(失去功能)。可能出现很多类型的粘膜炎性疾病。一些非限制性的炎性疾病的示例为：粘膜炎、口腔炎、扁平苔藓、牙周疾病、口疮性溃疡(aphtous ulcer)、食道炎、直肠炎、直肠结肠炎和克罗恩氏病。炎症经常引起疼痛，例如口牙和口颌面疼痛。

如上所述，粘膜的功能对于口腔粘膜(口内的粘膜)、咽粘膜和喉的粘膜特别重要。事实上，口腔、咽和喉是消化道或呼吸器官的入口，其对于许多刺激和损伤敏感，并引起多种炎症，例如粘膜炎、口腔炎、扁平苔藓、牙周疾病、口疮性溃疡、口牙和口颌面疼痛。尤其是抗癌治疗时会发生这些痛性的炎症疾病。

放射疗法和化学治疗的一个常见的并发症是被称为粘膜炎的损伤，其发生于粘膜，特别是口、咽和/或喉内的粘膜内衬(mucosal lining)。

口腔溃疡性粘膜炎是用于癌症的药物和放射治疗的常见的、痛性的剂量限制性毒性(Scully C，Sonis S，Diz PD.口腔粘膜炎(Oral mucositis).口腔疾病(Oral Dis)2006；12：229-41)。该疾病以导致溃疡性损伤形成的口腔粘膜的破坏为特征。在粒细胞缺乏症病人中，与粘膜炎相伴的溃疡是天然口腔细菌(indigenous oral bacteria)频繁的侵入门户，经常导致脓毒症或菌血症(Donnelly JP，Bellm LA，Epstein JB，Sonis ST，Symonds RP.预防或治疗口腔粘膜炎的抗微生物治疗(Antimicrobial therapy to prevent or treat oral mucositis).柳叶刀感染病学(Lancet Infect Dis)2003；3：405-12)。

超过三分之一的接受抗肿瘤药物治疗的病人都会发生某种程度的粘膜炎(Sonis ST，Elting LS，Keefe D，等人.诱导粘膜损伤的癌症治疗的前景：病人的发病机理、测量、流行病学和因果关系(Perspectives on cancer therapy-inducedmucosal injury：pathogenesis，measurement，epidemiology，and consequences forpatients).癌(Cancer)2004；100：1995-2025)。在采用用于白血病的诱导疗法或者对于骨髓移植的许多调理疗法(conditioning regimen)进行治疗的病人中，频率和严重性显著增加(Vera-LIonch M，Oster G，Ford CM，Lu J，Sonis S.血液恶性肿瘤患者内同种异体造血干细胞移植的口腔粘膜炎和后果(Oral mucositisand outcomes of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in patients withhematologic malignancies).癌症中的支持性疗法(Support Care Cancer)2007；15：491-6)。在这些个体中，中度至重度的粘膜炎在超过四分之三的病人中并非少见。轻度至重度的粘膜炎发生在几乎所有的接受用于头部和颈部的肿瘤的化学治疗和/或放射疗法的患者中。

临床上，粘膜炎经历三个阶段：

1.早期，痛性的粘膜红斑，可采用局部麻醉剂或者非麻醉的镇痛剂进行缓解。

2.伴有伪膜形成的痛性溃疡，并且在骨髓抑制治疗的情况下，可能会是危及生命的脓毒症，需要进行抗微生物治疗。疼痛经常非常强烈，以至于需要胃肠外的麻醉镇痛。

3.自发的愈合，其发生在停止抗肿瘤治疗后约2-3周。

最近才认识到作为生化过程的粘膜炎的复杂性(Sonis ST.口腔粘膜的病理学：新观察和机遇(Pathobiology of oral mucosa：novel insights andopportunities).支持性肿瘤杂志(J Support Oncol)2007；5：3-11)，这说明粘膜炎发病的基本机制远比单独对于上皮的直接损伤复杂。放射诱导和化学诱导的机理看起来是相似的。已经表明，该病症代表了口腔粘膜细胞和组织、活性氧簇、促炎细胞因子、凋亡介体以及局部因素例如唾液和口腔微生物区(micro biota)的一系列相互作用。虽然上皮的变性和破坏最终导致了粘膜溃疡，但看起来与放射诱导的粘膜毒性相关的早期变化发生在内皮和粘膜下层的结缔组织内。

粘膜炎的标准治疗主要是缓解并集中于疼痛控制以及营养的维持。然而，近来的数据显示，即使是阿片类物质也不足以控制粘膜炎疼痛。目前，唯一获得批准的用于粘膜炎的治疗是帕利夫明(palifermin)其应用限于在造血干细胞移植前经历过调理疗法的患者的粘膜炎。

除了粘膜炎的症状及其对于生活质量的影响外，粘膜炎严重影响多个其他的健康和经济结果。在口腔炎患者中，住院治疗的持续时间和严重感染的风险显著增加，这导致了资源使用的增加和更高的成本。粘膜炎还威胁治疗计划的效率，因为需要中断放射治疗、减少化疗中使用的药物的剂量以及改变抗肿瘤药物选择。目前有很多已知的治疗用于预防或治疗炎性疼痛和口腔、咽和喉中粘膜的疾病。这些治疗手段通常可以分为一般的口腔护理方案、减少化疗药物粘膜毒性的介入疗法、具有混合作用的漱口液、免疫调节剂、局部麻醉剂、抗菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂、细胞保护剂、粘膜细胞刺激剂、心理疗法和镇痛剂。

作为一般的口腔护理方案，可以采取包括消除龋齿和已有的牙龈疾病的牙齿整形(dental work)以及口腔的经常清理的治疗方法。

可以采用冷冻疗法或别嘌呤醇漱口液以及具有混合作用的漱口液例如含有苄达明盐酸盐、皮质甾类和/或春黄菊的漱口液，使粘膜炎减到最小或预防粘膜炎。正在将粘膜屏障例如静电结合至溃疡包括胃溃疡和口疮性溃疡的硫糖铝应用于有患粘膜炎风险的患者。

已经尝试采用细胞保护剂例如β-胡萝卜素、维生素E和己酮可可碱改善癌症患者中的粘膜炎。已经尝试采用低能量激光治疗、硝酸银和谷氨酰胺缩短粘膜炎的持续时间。一般还采用镇痛剂例如阿片类物质减少疼痛。已经服用了免疫调节剂例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、角质形成细胞生长因子-1和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，其能有效缩短和预防粘膜炎的持续时间。局部麻醉剂、防腐剂、抗菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂已经用于治疗或预防粘膜炎。

这些不同的治疗手段仍不足以预防和治疗粘膜中的炎性疼痛和疾病。因此，预防或治疗粘膜中特别是口腔、咽和喉的粘膜中的炎性疼痛和疾病以减轻患者的严重病症是极其重要的。在炎性疼痛和疾病中，粘膜炎尤其是口腔、咽和喉的粘膜炎需要开发新的治疗手段。

α-2肾上腺素能受体激动剂在平滑肌收缩和神经递质抑制中发挥重要的作用。穿过血脑屏障的α-2肾上腺素激动剂具有降血压作用，并被称为抗交感神经的和作用于中枢的降压药。

可乐定盐酸盐还被称为它是一种作用于中枢的α-2肾上腺素激动剂，其激活脑干中的α-2肾上腺素受体。其通常被用作抗高血压药物。但是，近来正在考虑可乐定用于多种疾病的新用途。例如，可乐定可以用于治疗失眠症或者更年期综合症。它还可以用于治疗一些类型的神经病理性疼痛(Joel B.Epstein等，口面疼痛杂志(Journal of Orofacial pain)1997，11(4)：346至352)。但是，神经病理性疼痛的形成机制(causative mechanism)与炎性疼痛是不同的。事实上，神经病理性疼痛由对于外周或中枢神经系统的损伤或者外周或中枢神经系统中的病理变化产生。病理变化的示例包括外周或中枢神经的长期的敏化、对于神经系统抑制功能的与中枢敏化相关的损伤以及躯体和交感神经系统之间的异常相互作用。神经病理性疼痛的特征是慢性异常性疼痛和痛觉过敏。神经病理性疼痛的示例包括：单神经根病(mono radiculopathy)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、幻肢痛、复杂区域疼痛综合症和各种外周神经病理性疼痛。神经病理性疼痛对于阿片治疗倾向于仅有部分响应。在其他应用中，可乐定用于治疗注意缺陷多动障碍以及图雷特综合症(Tourette syndrome)。但可乐定还从来没有用于治疗粘膜中特别是口腔、咽和喉的粘膜中的炎性疼痛和疾病，更具体为口腔粘膜炎。

除了通常的丸剂外，本领域中有很多不同的已知用于给药α-2肾上腺素能受体激动剂的系统。例如，美国专利US4201211描述了一种皮肤贴剂形式的治疗系统，其以10至300μg/cm²皮肤的起始引导剂量将可乐定透皮给药，该剂量使可乐定在血液中的浓度达到足以引导α-肾上腺素激活而不会引起无法忍受的副作用的水平，随后是维持该水平的0.1至100μg/hr范围内的基本稳定的连续的剂量。该系统是从顶部开始的四层的层压材料：保护背板(protectivebacking)；胶状的矿物油-聚异丁烯-可乐定贮库层，这是持续稳定剂量的可乐定的来源；控制稳定的剂量速度的多微孔膜；以及胶状的矿物油-聚异丁烯-可乐定接触粘结层，这是引导剂量的可乐定的来源以及使该系统粘贴至皮肤的装置。该专利描述了可乐定治疗高血压的用途。

美国专利5175052描述了一种可乐定的粘贴带制剂，所述粘贴带包括透气度为10～500秒的聚四氟乙烯多孔片，在所述多孔片上具有包含压敏性粘结剂的含有活性成分的层，所述压敏性粘结剂通过将包含40～80％重量的丙烯酸2-乙基己酯、20～60％重量的丙烯酸2-甲氧基乙酯和0～40％重量的醋酸乙烯酯的单体混合物共聚而获得，所述压敏性粘结剂包含用于治疗高血压的可乐定作为活性成分。该制剂实现了可乐定的持续释放并表现了长期的可保存性(preservability)，同时将皮肤刺激降至最小并保证对皮肤足够的粘贴。

美国专利4765974公开了一种包含载体的可乐定的经皮给药制剂，在所述载体上设置有含有活性成分的层。所述含有活性成分的层含有作为基底的丙烯酸聚合物、作为活性成分的可乐定和可乐定盐酸盐中的至少一种以及分解抑制剂，所述丙烯酸聚合物具有70℃至-10℃的玻璃转变温度和室温下的压敏粘结性。所述活性成分可以稳定保存在所述制剂中而不分解，因而可以长期有效释放。

在美国专利4292303中，公开了一种用于持续释放可乐定以通过透皮给药至患者治疗高血压的聚合物扩散基质，其中，所述基质包含极性增塑剂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和药学上可接受量的可乐定。

但是，上述专利均没有描述至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂的粘膜给药或者其用于预防或治疗粘膜中特别是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和疾病的应用。所以，本领域中存在以有效的方式、特别是在癌症或免疫抑制患者或哺乳动物中预防或治疗粘膜中特别是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和疾病的需求，以使得癌症的治疗可以成为连续的治疗手段。

所以，本发明的目的是，使用至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐预防或治疗粘膜中特别是但不限于口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病。

具体地，本发明的目的是使用可乐定、可乐定盐酸盐、可乐定衍生物或它们的混合物预防或治疗粘膜炎。

本发明的另一个目的是提供一种粘膜生物粘附缓释载体，用于粘膜给药至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐。

本发明再一个目的是提供一种用于预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的粘膜给药生物粘附缓释载体，在所述载体中，可以给药所述至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐。

本发明再一个目的是提供一种，用于预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的粘膜生物粘附缓释载体，其可以含有合成的、植物或动物源的生物粘附剂，优选为来自于牛奶蛋白或豌豆蛋白原；其含有至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐。

本发明再一个目的是提供一种用于给药至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐以预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的方法。

使用至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的方法也是本发明的目的。

粘膜生物粘附缓释载体用于制备包含至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐以预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的药物的应用也是本发明的目的。

本发明再一个目的是至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐用于预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的应用。

如发明内容、优选的实施方式的描述和权利要求书所证明，这些和其他的目的由本发明所实现。

发明内容

本发明涉及一种用于预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的药物组合物，其包含至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐。

另一方面，本发明涉及在需要这种治疗的哺乳动物中治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的方法，所述的方法包括将药学上可接受量的至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐给药至所述哺乳动物。

本发明的另一个方面涉及通过将至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐给药至需要这种治疗的哺乳动物，治疗由于化学治疗或放射治疗引起的口腔并发症。

另一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗粘膜炎的药物组合物，其包含可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物，或基本由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成，或由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成。

另一方面，本发明涉及用于治疗在需要这种治疗的哺乳动物中治疗粘膜炎的方法，所述方法包括将可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物给药至所述哺乳动物。

另一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗口腔炎的药物组合物，其包含可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物，或基本由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成，或由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成。

另一方面，本发明涉及用于治疗在需要这种治疗的哺乳动物中治疗口腔炎的方法，所述方法包括将可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物给药至所述哺乳动物。

本发明的另一个方面涉及通过将可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物给药至需要这种治疗的哺乳动物，治疗由于化学治疗或放射治疗引起的口腔并发症。

另一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗扁平苔藓的药物组合物，其包含可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物，或基本由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成，或由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成。

另一方面，本发明涉及用于治疗在需要这种治疗的哺乳动物中治疗扁平苔藓的方法，所述方法包括将可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物给药至所述哺乳动物。

另一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗牙周疾病的药物组合物，其包含可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物，或基本由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成，或由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成。

另一方面，本发明涉及用于治疗在需要这种治疗的哺乳动物中治疗牙周疾病的方法，所述方法包括将可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物给药至所述哺乳动物。

另一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗口疮性溃疡的药物组合物，其包含可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物。

另一方面，本发明涉及用于治疗在需要这种治疗的哺乳动物中治疗口疮性溃疡的方法，所述方法包括将可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物给药至所述哺乳动物。

另一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗口牙和/或口颌面部炎性疼痛的药物组合物，其包含可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物，或基本由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成，或由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成。

另一方面，本发明涉及用于治疗在需要这种治疗的哺乳动物中治疗口牙和/或口颌面部炎性疼痛的方法，所述方法包括将可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物给药至所述哺乳动物。

本发明的再一个方面是至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂或它们的药学上可接受的盐，例如可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物，用于制备治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的药物的应用，所述炎性疼痛和/或疾病例如粘膜炎和/或扁平苔藓和/或牙周疾病和/或口疮性溃疡和/或口牙和/或口颌面疼痛。

另一方面，本发明涉及一种用于预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的粘膜生物粘附缓释载体，其包含至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐，或基本由至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐组成，或由至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐组成。

本发明的再一个方面是包含至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂或其药学上可接受的盐例如可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物的粘膜生物粘附缓释载体用于制备治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的药物的应用，所述炎性疼痛和/或疾病例如粘膜炎、口腔炎、扁平苔藓、牙周疾病、口疮性溃疡、食管炎、直肠炎、直肠结肠炎和克罗恩氏病。炎症经常引起疼痛或口牙和口颌面疼痛。

本发明的再一个方面是用于预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和疾病的粘膜生物粘附缓释载体，所述生物粘附缓释载体包含第一活性成分和至少一种第二活性成分，或者基本由第一活性成分和至少一种第二活性成分组成，或者由第一活性成分和至少一种第二活性成分组成，所述第一活性成分是可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物，所述第二活性成分不同于可乐定、可乐定盐酸盐、可乐定衍生物或它们的混合物，其选自其他α-2肾上腺素能受体激动剂、α-肾上腺素能受体激动剂、抗病毒剂、镇痛剂、麻醉剂、止痛剂(antalgics)、抗炎剂、止吐剂、抗生素、防腐剂、抗病毒剂、抗真菌剂、唾液分泌剂(salivation agent)的组。

再一个方面，本发明提供一种粘膜缓释生物粘附剂载体，其包含0.001～10％重量的作为活性成分的可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的至少一种生物粘附剂和5～80％重量的至少一种使活性成分持续释放的缓释剂，或者基本由0.001～10％重量的作为活性成分的可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的至少一种生物粘附剂和5～80％重量的至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成，或者由0.001～10％重量的作为活性成分的可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的至少一种生物粘附剂和5～80％重量的至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成。

本发明的再一个方面是提供一种粘膜缓释生物粘附剂载体，其包含0.001～10％重量的作为活性成分的可乐定、可乐定盐酸盐、可乐定衍生物或它们的混合物、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的来自于牛奶的天然蛋白质和5～80％重量的至少一种缓释剂，或者基本由0.001～10％重量的作为活性成分的可乐定、可乐定盐酸盐、可乐定衍生物或它们的混合物、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的来自于牛奶的天然蛋白质和5～80％重量的至少一种缓释剂组成，或者由0.001～10％重量的作为活性成分的可乐定、可乐定盐酸盐、可乐定衍生物或它们的混合物、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的来自于牛奶的天然蛋白质和5～80％重量的至少一种缓释剂组成。

附图说明

图1是表示平均每天粘膜炎评分的图。计算平均组粘膜炎评分用于每天的评价。误差棒代表平均值的标准误差(SEM)。

——●——代表载体对照(vehicle control)，-1至20天；

————■—代表盐酸可乐定注射剂(Duraclon)，100μg/kg，每天一次，-1至20天；

———▲——代表Duraclon，25μg/kg，每天四次，-1至20天；以及

———▲——代表Duraclon)，12.5μg/kg，每天四次，-1至20天。

图2是表示粘膜炎评分为3以上的动物天数的棒图。目的是检查具有3以上的评分的临床上显著的粘膜炎的水平。将动物显示升高的评分的天数求和并表示为已评分的总天数的百分比。星号代表与载体对照比较使用卡方检验(Chi-squared test)的统计上的显著差异。

图3是表示平均粘膜炎评分AUC的棒图。计算曲线下面积(AUC)用于研究中每个动物表现的粘膜炎评分。采用梯形法则变换(trapezoid ruletransformation)进行该计算。计算组平均值，并且对于每一组均以SEM代表的误差棒表示。采用克鲁斯卡尔-沃利斯方差分析秩法(kruskal-wallis ANOVAon ranks method)对组进行比较。观察到了粘膜炎的统计上的显著减少(整体上P＝0.0007，表示单个组与对照组的值的比较)。

具体实施方式

本文所使用的术语“生物粘附剂”指与活组织和/或生物流体相互作用的任何粘附剂。

术语“载体(carrior)”指可以转运至少一种活性成分的任何物质。

术语“哺乳动物”包括哺乳动物纲的各种温血脊椎动物中的任意一种，包括人，其特征是在皮肤上覆盖有毛发以及在雌性动物中用于养育幼小动物的产奶的乳腺。

本文所使用的术语“口腔中的粘膜”是衬于口腔内里的湿润的组织。

本文所使用的术语“口腔”指口或口部区域或口所处的表面。它包括腭(palate)、唇的内部和颌的内部。

本文所使用的术语“稀释剂”意思是用于稀释的物质，其包括这样的物质，及不溶的稀释剂和可溶的稀释剂。

本文所使用的术语“粘合剂(binder)”或“结合剂(binding agent)”可以互换，其涉及可以用于将活性成分与载体的惰性成分粘合在一起以维持粘结和单独部分的任何药学上可接受的膜。粘合剂提供了活性成分可以从其中逐渐释放的基质。

类似地，全文中所使用的表述“缓释”或“持续释放”可以互换，其意思是有效成分立即释放，然后在至少12小时或至少18小时或至少20小时或至少24小时并且最多36小时的延长的时间内释放。

本文所使用的“植物源的”意思是可以在植物中发现的、可以用作生物粘附剂、并因而与活组织和/或生物流体(biological fluid)相互作用的任何蛋白质。

全文所使用的术语“生物粘附剂”或“粘膜粘附剂”可以互换。

类似地，本文所使用的术语“治疗”包括口腔、咽和喉的粘膜中的炎性疼痛和疾病例如粘膜炎和/或口腔炎和/或扁平苔藓和/或牙周疾病和/或口疮性溃疡和/或口牙和/或口颌面疼痛的治疗和预防。

本文所使用的术语“天然源的蛋白质”包括存在于未经人类改造的结构中的或本来就由所述结构形成的任何蛋白质。因而，经过任何化学处理例如交联的任何蛋白质不会被认为是天然蛋白质。

本文所使用的术语可乐定包括N-(2，6-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺(N-(2，6-dichlorophenyl)-4，5-dihydro-1H-imidazol-2-amine)的所有形式并包括可乐定盐酸盐形式以及药学上可接受的盐。

本文所使用的“预防”意思是在化学治疗和放射治疗之前开始的治疗，从而阻止粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的发生，所述炎性疼痛和/或疾病例如粘膜炎和/或口腔炎和/或扁平苔藓和/或牙周疾病和/或口疮性溃疡和/或口牙和/或口颌面疼痛。

本文所使用的“治疗炎性疼痛”意思是当哺乳动物发生了粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎症时，通过抵抗粘膜中的炎症而降低了疼痛。

本文所使用的“治疗粘膜炎”意思是当哺乳动物发生了粘膜炎时，就抵抗粘膜中的炎症。

本文所使用的术语“粘膜炎”包括哺乳动物中粘膜的任何的炎症或溃疡。

本文所使用的“牙周疾病”指包括牙龈炎和牙周炎在内的牙龈(periodontalgum)疾病以及坏死性牙周疾病。

本文所使用的“化学治疗和/或放射治疗过程中和之后的口腔并发症”指粘膜炎，疼痛，感染例如细菌感染、真菌感染和病毒感染，出血，口干燥，龋齿和牙龈问题或牙龈疾病。

本文所使用的“药学上可接受的载体(vehicle)”包括运载体(carrier)、赋形剂和稳定剂。可以按照编者为Osol A的雷明登药学第16版(Remingtonpharmaceutical science 16^th edition)(1980)制备这些制剂。载体、赋形剂和载体的示例包括盐水(saline)；磷酸盐缓冲液(PBS)；缓冲液例如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸，抗氧剂，例如抗坏血酸、低分子量多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、免疫球蛋白、明胶；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯酮(PVP)；甘氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸或天冬酰胺等氨基酸；糖类，包括例如葡萄糖、甘露糖或糊精；糖醇，包括甘露醇和山梨醇；自身形成的平衡离子，例如钠和/或非离子表面活性剂例如吐温

本文所使用的“药学上可接受的量”意思是足以获得或至少部分获得期望的效果的量。

本文所使用的“基本由......组成”意思是药物组合物中可以含有其他微量的成分，其不会影响本文所记载的药物组合物中的第一和/或第二活性成分的生理作用。

当引用活性成分时，“至少一种”意思是存在1或2或1至3种活性成分，该活性成分是在本文所记载的方法中给药的组合物中的α-2肾上腺素能受体激动剂或其药学上可接受的盐。

更具体地，本发明提供一种用于预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的药物组合物，其包含至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐，或基本由至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐组成，或由至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐组成。

粘膜中的疼痛和疾病是，例如粘膜炎、口腔炎、扁平苔藓、牙周疾病、口疮性溃疡、食道炎、直肠炎、直肠结肠炎和克罗恩氏病、口牙和口颌面疼痛。

口腔、咽和喉的粘膜中的疼痛和疾病是，例如粘膜炎和/或口腔炎和/或扁平苔藓和/或牙周疾病和/或口疮性溃疡和/或口牙和/或口颌面疼痛(orofacialpain)。

α-2肾上腺素能受体激动剂可以选自可乐定、对氨基可乐定、利美尼定、阿可乐定、美托咪定、替扎定(tizadine)、胍乙啶、噻美尼定、5-溴-6-(2-咪唑啉-2-基-氨基)喹啉(5-bromo-6-(2-imidazolidine-2-yl amino)quinoxaline)、可乐定溴氯化物、右美托咪定、地托咪定、美托咪定、甲基多巴(alphamethldopa)、羟甲唑啉、溴莫尼定、替扎尼定、米伐折醇、洛非西定、赛拉嗪、胍那苄、胍法辛、胍氯芳、胍诺沙苄、氮卓克唑、6-烯丙基-2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-噻唑[4，5-d]氮杂二盐酸盐(6-allyl-2-amino-5，6，7，8-tetrahydro4H-thiazolo[4，5-d]azepine 2HCl)、甲氧明、羟甲唑啉、四肼屈嗪(tetrahydralazine)、赛洛唑啉、或它们的衍生物或结构类似物。

在优选的实施方式中，本发明是一种用于预防或治疗粘膜炎的药物组合物，其包含可乐定、可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物，或基本由可乐定、可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成，或由可乐定、可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物组成。

本发明的方法适于治疗与免疫抑制的受试者(老年的、营养不良、抗生素治疗、癌症、艾滋病(AIDS)、放射治疗、化学治疗、移植)中的疾病相关联的粘膜炎。

可乐定和可乐定盐酸盐是已知用于治疗高血压的药物，其具有多个不同的药物商品名，例如 和catapress-

本发明的粘膜生物粘附性载体也可以采用可乐定的衍生物，例如3，5-二氯-4-(咪唑啉-2-亚基氨基)苄醇(3，5-dichloro-4-(imidazolidin-2-ylideneamino)benzylalcohol)、3，5-二氯-4-(1，3-二异丁酰基咪唑啉-2-亚基氨基)苄醇异丁酸酯(3，5-dichloro-4-(1，3-diisobutyrylimidazolidin-2-ylideneamino)benzyl isobutyrate)和3，5-二氯-4-(1-异丁酰基咪唑啉-2苯甲酸乙酯(ethyl 3，5-dichloro-4-(1-15isoburtyrylimidazolidin-2benzoate)。本发明还可以采用可乐定对位取代的衍生物，例如氨基、二乙胺基、乙胺基、乙酰氨基、溴乙酰氨基、N-氯乙基-N-甲基氨基和N-β-氯乙基-N-甲基氨甲基。

可以用于本发明方法中的可以采用的药物组合物中的可乐定、可乐定盐酸盐、可乐定衍生物或它们的混合物的量的范围可以是0.025至2.4mg/天。另一方面，剂量范围可以是0.05至0.4mg/天。优选的实施方式是在粘膜中获得局部抗炎效果并限制全身性路径(systemic passage)的0.075mg、0.15mg或0.3mg/天的微小剂量。

所述至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物、上面具体描述的受体激动剂和更具体地可乐定、可乐定盐酸盐、可乐定衍生物或它们的混合物，可以任何形式给药，例如经口、腹膜内(interperitoneally)、肠道内、肠道外、鼻内、经阴道、经直肠、静脉内、皮内、经粘膜等。本发明所有的活性成分均可以配制成用于注射或口服给药的液体制剂，或者可以配制为可以像栓剂等可以皮内或经粘膜给药的丸剂、贴剂。

所有活性成分的制剂的类型取决于粘膜炎的病症、其位置和哺乳动物的需求。例如，对于在口和喉中有严重程度的粘膜炎的哺乳动物，口服可能不可以，因而，经粘膜给药可能是最佳的途径。

如果经粘膜给药，所有的活性成分均可以配制成生物粘附片剂、微球或纳米球的形式，它们可以配制成任何形状，例如矩形、圆形、正方形、椭圆形等。载体还可以由以下所描述的活性成分所覆盖。

在本发明的一个方面，以粘膜粘附片剂的形式将至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物配制在粘膜生物粘附缓释载体中。

可以用于本发明的方法中的粘膜生物粘附缓释载体包含至少一种作为活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物、至少一种稀释剂、至少一种生物粘附剂和至少一种使活性成分持续释放的缓释剂，或者基本由至少一种作为活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物、至少一种稀释剂、至少一种生物粘附剂和至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成，或者由至少一种作为活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物、至少一种稀释剂、至少一种生物粘附剂和至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成。该粘膜生物粘附缓释载体还可以包含流化剂(flowing agent)、润湿剂、着色剂、调味剂和粘合剂。

在本发明的一个方面中，以粘膜粘附片剂的形式将可乐定、可乐定盐酸盐、可乐定衍生物或它们的混合物配制在粘膜生物粘附缓释载体中。

可以用于本发明的方法中的粘膜生物粘附缓释载体包含作为活性成分的至少可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物、至少一种稀释剂、至少一种生物粘附剂和至少一种使活性成分持续释放的缓释剂，或者基本由作为活性成分的至少可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物、至少一种稀释剂、至少一种生物粘附剂和至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成，或者由作为活性成分的至少可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物、至少一种稀释剂、至少一种生物粘附剂和至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成。该粘膜生物粘附缓释载体还可以包含流化剂、润湿剂、着色剂、调味剂和粘合剂。

所述至少一种生物粘附剂是合成的或天然的蛋白质或多糖。天然蛋白质可以是植物源或动物源的。它可以选自天然豌豆蛋白、天然小麦蛋白和麦醇溶蛋白的组。另一方面，天然蛋白可以来自牛奶蛋白浓缩物。

植物源的生物粘附天然蛋白质是具有如本文所定义的生物粘附性质的植物蛋白质。可以采用的植物源的天然源蛋白质是EP07006042.1所描述的植物源的天然源蛋白质。这些蛋白质的示例包括天然豌豆蛋白、天然小麦蛋白和麦醇溶蛋白及其混合物。WO2007/017571中记载了用于生产豌豆蛋白的方法。

可以用于本发明的多糖包括壳聚糖、藻酸盐(alginate)、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、环糊精、透明质酸钠和黄原胶(xanthum gum)。

在另一个实施方式中，可以使用的天然源的蛋白质记载于EP0542824中。具体的示例是滴定法测量含最少85％的蛋白质的牛奶蛋白浓缩物，例如Prosobel L85牛奶蛋白浓缩物，或者优选为购自爱慕蛋白质公司(ArmorProteins)的Promilk 852A或购自NZMP的Alaplex系列(4850、1180、1380或1395)。本发明的生物粘附片剂中的牛奶天然蛋白质的相对浓度为15％至50％重量，优选为20％至30％重量。

除了天然蛋白质，粘膜生物粘附缓释载体包括至少一种使活性成分持续释放的缓释剂。该粘膜生物粘附缓释载体还可以包含流化剂、润湿剂、着色剂、调味剂和粘合剂。

缓释是至少4小时的期间，优选为4至25小时。

除了作为第一活性成分的至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物以外，还可以使用其他不同的第二活性成分，例如不同的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物、抗病毒剂、抗真菌药、镇痛药、麻醉药、止痛剂、抗炎药、止吐药、抗生素、防腐剂及其混合物。例如，可以预见采用在同一生物粘附载体中使用可乐定和用于疼痛的抗炎药治疗粘膜炎。

在一个实施方式中，本发明提供一种长期释放生物粘附粘膜治疗载体，其包含作为至少一种第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物和至少一种不同的第二活性成分，或者基本由作为至少一种第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物和至少一种不同的第二活性成分组成，或者由作为至少一种第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物和至少一种不同的第二活性成分组成，所述至少一种不同的第二活性成分选自不同的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物、抗病毒剂、抗真菌药、镇痛药、麻醉药、止痛剂、抗炎药、止吐药、抗生素、防腐剂及其混合物；所述载体包含至少一种稀释剂、至少一种生物粘附剂和至少一种使活性成分持续释放的缓释剂。

可以用于所述生物粘附载体的抗病毒剂实例包括，例如阿糖胞苷(vidarbine)、阿昔洛韦、更昔洛韦、昔多韦(cidovir)、缬更昔洛韦，核苷类似物逆转录酶抑制剂例如齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定，非核苷类似物逆转录酶抑制剂例如奈韦拉平和地拉韦啶(delavridine)，蛋白酶抑制剂例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、乐感清(releenza)、达菲(tamiflu)、普来可那立(pleconatil)、喷昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸，干扰素例如INF-α等。

抗病毒剂以10至200mg的浓度存在于所述生物粘附载体中。还可以50至100mg的浓度存在。可以理解的是，抗病毒药物的量可以根据正在治疗的哺乳动物以及所述哺乳动物的病状(medical condition)而改变。

可以用于生物粘附载体的抗真菌剂的示例包括，例如多烯类抗真菌剂和咪唑类和三唑类例如咪康唑。

生物粘附载体中的抗真菌药的剂量随着所使用的抗真菌药而发生变化。一般而言，剂量为10mg至150mg。

可以用于生物粘附缓释载体中的抗生素的示例为：磺胺药物和叶酸类似物，β-内酰胺包括青霉素、万古霉素、氨苄西林和阿莫西林和头孢类，氨基糖甙类例如链霉素、卡那霉素、新霉素和庆大霉素，四环素类例如多西环素，大环内酯类，林可酰胺类(lincosamides)，链阳性菌素，氟喹诺酮类例如环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星，多粘菌素类，利福平，莫匹罗星，环丝氨酸，氨基环多醇，糖肽类和唑烷酮类。

生物粘附载体中的抗生素的剂量随着所使用的抗生素而发生变化。一般而言，剂量为10mg至150mg。

可以用于生物粘附载体的抗炎药的示例包括阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、吡罗昔康、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、酮咯酸、奥沙普秦、三水杨酸盐、对乙酰氨基酚、舒洛芬、类皮质激素、塞来考昔和沙利度胺。

取决于使用的抗炎药，存在于生物粘附缓释载体中的抗炎药的剂量是25至1500mg或50至500mg。

可用于本发明的防腐剂是：十二烷基硫酸钠，载碘化合物，碘，氯己定，葡糖酸盐，季铵类化合物例如西吡氯铵，酚类防腐剂例如聚维酮碘(povidone-iodine)，海克替啶，三氯生，地莫匹醇，5-正辛酰-3′-三氟甲基苯基水杨酰胺(salifluor)，血根碱，碱金属烷基硫酸盐和蜂胶。

在本发明的生物粘附载体中使用0至5％重量的防腐剂。

止吐药可以用于治疗恶心和呕吐，特别是在化学治疗之后，其包括格拉司琼、昂丹司琼、地塞米松和甲氧氯普胺、5-羟色胺(血清素(serotonin))抑制剂、屈大麻酚和丙氯拉嗪(prochloperazine)和托烷司琼。这些药物及其组合可以用于所述生物粘附载体中。

止吐药一般以1至100mg的剂量存在于所述载体中。

可以用于本发明的生物粘附载体中的缓释剂包括：亲水性聚合物，其包括单独的或混合的多糖例如纤维素醚、黄原胶、硬葡聚糖、豆角胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、角豆胶、海藻酸、海藻酸盐、鹿角菜胶(carrageenate)、琼脂、淀粉、淀粉酶、角豆粉(caroube)、梧桐胶、瓜尔胶。可以用于本发明的其他聚合物包括纤维素基的聚合物，例如单独或混合使用的羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、纤维素酯、纤维素二糖、纤维素树脂、卡波普甲基丙烯酸羟乙基酯。

缓释剂以5％至80％重量的浓度存在。它们还可以10％至60％重量或20％至40％重量的量存在。

用于本发明的稀释剂可以是不溶的或可溶的。稀释剂的示例包括微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、羟甲基纤维素、磷酸二钙、碳酸钙、硫酸钙、碳酸镁、磷酸二钙或三钙、甘露醇、山梨醇、麦芽糖葡萄糖结合剂(maltose dextrates)、糊精、葡萄糖(dextrose)、乳糖、淀粉等。

稀释剂以1至75％重量的量存在于生物粘附缓释载体中，它还可以10％至60％或20％至40％的量存在。

除了活性成分、植物源或牛奶源的天然蛋白质、稀释剂和缓释剂外，所述生物粘附缓释载体还可以包括流化剂、润湿剂、着色剂、调味剂和粘合剂。

可以用于该制剂中的碱金属的烷基硫酸盐包括十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钾、十二烷基硫酸钠和磺基琥珀酸二乙酯。它一般以1至10％重量或2至10％重量的浓度存在于所述生物粘附载体中。

用于本发明的粘膜生物粘附缓释载体允许释放至少一种作为第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物和其他第二活性成分，优选为延长的和/或立即的和/或局部的释放。

用于本发明的粘膜生物粘附缓释载体允许吸收作为至少一种作为第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或它们的药学上可接受的盐和/或它们的混合物和其他第二活性成分，优选为在延长的期间内。

可以用于本发明的粘合剂可以选自聚维酮(polyvidone)、羧基乙烯聚合物、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇(polyvinylic alcohol)、醋酸乙烯酯等。

粘合剂以0.5至5％重量的量存在于生物粘附缓释载体中。

还可以添加唾液分泌剂例如匹鲁卡和甲氨酰甲基胆碱和调味剂。调味剂包括香料、柠檬酸钙、黄樟素和甜味剂例如阿司帕坦、环己胺磺酸盐、糖精和木糖醇。在混合阶段，还可以向生物粘附缓释载体中加入其他的压片赋形剂，例如助流剂包括滑石、胶体二氧化硅、硅胶，和润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇。

可以用于本发明的流化剂可以选自润滑剂和助流剂。作为示例，可以是滑石或硬脂酸镁。

润湿剂可以是水溶液、水和粘合溶液(binding solution)、溶剂(solvant)例如乙醇。

可以将这些附加剂以载体中组分的总重量的0.1～10％重量添加到所述载体中。

在另一个实施方式中，本发明涉及一种粘膜生物粘附缓释载体，其包含润湿剂或基本由润湿剂组成或由润湿剂组成，所述润湿剂包含0.05mg～0.4mg的作为第一活性成分的可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物和任选地至少一种不同于可乐定的第二活性成分、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的至少一种生物粘附剂和5～80％重量的至少一种使活性成分持续释放的缓释剂，或者由0.05mg～0.4mg的作为第一活性成分的可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物和任选地至少一种不同于可乐定的第二活性成分、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的至少一种生物粘附剂和5～80％重量的至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成。如上所述，至少一种不同的第二活性成分也可以包含在该粘膜生物粘附缓释载体制剂中，所述第二活性成分选自如下成分的组：不同的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物、抗病毒剂、抗真菌药、镇痛药、麻醉药、止痛剂、抗炎药、止吐药、抗生素、防腐剂及它们的混合物。

在治疗口腔并发症中，至少两种活性成分的联合是很重要的，所述口腔并发症由化学治疗和头部和颈部的放射治疗引起，原因是对于口腔组织的致死的和亚致死的损伤。而且，很多患者的免疫系统减弱，这导致口腔组织愈合中的问题。因此，经过化学治疗和放射治疗具有口腔炎的患者中出现的并发症还可能具有口腔病毒、细菌和真菌感染、唾液腺机能障碍、改变的口腔菌丛、味觉机能障碍、口干燥症和胃肠道粘膜炎，这可能导致口腔状态包括味觉、卫生和完整的膳食的二次改变。胃肠道粘膜炎引起恶心和呕吐。这些并发症需要一种以上的药物的治疗。例如可以使用在治疗严重的特别是与癌症相关的抵抗性疼痛中非常重要的镇痛的芬太尼碱、枸橼酸芬太尼或舒芬太尼，以及治疗恶心和呕吐的止吐药。可以理解的是，使用的不同活性成分的联合是基于患者/哺乳动物和必要的治疗的病状。

本发明还提供一种治疗由于化学治疗或放射治疗引起的口腔并发症的方法，其是通过将至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物给药至需要该治疗的哺乳动物。

因此，本发明提供一种可用于治疗由于化学治疗或放射治疗引起的口腔并发症的生物粘附缓释载体，其包含润湿剂或由润湿剂组成，所述润湿剂包含至少一种作为第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物和任选地至少一种第二活性成分、至少一种天然源的生物粘附剂及其混合物和至少一种使活性成分持续释放的缓释剂，或者基本由至少一种作为第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物和任选地至少一种第二活性成分、至少一种天然源的生物粘附剂及其混合物和至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成，或者由至少一种作为第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物和任选地至少一种第二活性成分、至少一种天然源的生物粘附剂及其混合物和至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成，所述第二活性成分选自如下成分的组：抗病毒剂、镇痛药、麻醉药、止痛剂、抗炎药、止吐药、抗生素、防腐剂、抗病毒药、抗真菌药、唾液分泌剂。

本发明提供一种可用于治疗由于化学治疗或放射治疗引起的口腔并发症的生物粘附缓释载体，其包含润湿剂或由基本润湿剂组成或由润湿剂组成，所述润湿剂包含可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物和任选地至少一种其它的活性成分、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的至少一种生物粘附剂和5～80％重量的至少一种使活性成分持续释放的缓释剂，或者基本由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物和任选地至少一种其他活性成分、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的至少一种生物粘附剂和5～80％重量的至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成，或者由可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物和任选地至少一种其他活性成分、1％～75％重量的至少一种稀释剂、5～80％重量的至少一种生物粘附剂和5～80％重量的至少一种使活性成分持续释放的缓释剂组成，所述其他活性成分选自如下成分的组：抗病毒剂、镇痛药、麻醉药、止痛剂、抗炎药、止吐药、抗生素、防腐剂、抗病毒药、抗真菌药、唾液分泌剂。

在再一个方面中，本发明涉及包含至少一种本发明的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐和/或它们的混合物的粘膜生物粘附缓释载体用于制备治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的药物的应用。

在再一个方面中，本发明涉及包含至少一种作为第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或其混合物和第二活性成分的粘膜生物粘附缓释载体用于制备治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病的药物的应用，所述第二活性成分选自如下成分的组：抗病毒剂、镇痛药、麻醉药、止痛剂、抗炎药、止吐药、抗生素、防腐剂、抗病毒药、抗真菌药、唾液分泌剂。

在另一个方面中，提供至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或其药学上可接受的盐和/或它们的混合物用于预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病。

在再一个方面中，本发明涉及包含本发明的可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物的粘膜生物粘附缓释载体用于制备治疗粘膜炎的药物的应用。

在再一个方面中，本发明涉及包含可乐定和/或可乐定盐酸盐和/或可乐定衍生物和/或它们的混合物和至少一种不同于可乐定、可乐定盐酸盐、可乐定衍生物或它们的混合物的第二活性成分的粘膜生物粘附缓释载体用于制备治疗粘膜炎的药物的应用，所述第二活性成分选自如下成分的组：抗病毒剂、镇痛药、麻醉药、止痛剂、抗炎药、止吐药、抗生素、防腐剂、抗病毒药、抗真菌药、唾液分泌剂。

在另一个方面，提供可乐定、可乐定盐酸盐、可乐定衍生物或它们的混合物用于预防或治疗粘膜炎。

在再一个方面中，提供至少一种作为第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐和/或它们的混合物和任选地至少一种其它的第二活性成分用于预防或治疗粘膜中特别是但不仅是口腔、咽和/或喉的粘膜中的炎性疼痛和/或疾病，所述第二活性成分选自如下成分的组：抗病毒剂、镇痛药、麻醉药、止痛剂、抗炎药、止吐药、抗生素、防腐剂、抗病毒药、抗真菌药、唾液分泌剂。

在另一方面，本发明提供将至少一种作为第一活性成分的α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐和/或它们的混合物和至少一种第二活性成分给药至需要所述治疗的哺乳动物的方法，其包括给药上面详细描述的本发明的生物粘附缓释载体。

取决于给药是同时进行还是间断进行，可以将用于本发明上下文中的至少一种α-2肾上腺素能受体激动剂和/或至少一种其药学上可接受的盐和/或它们的混合物和任选地至少一种第二活性成分配置在相同的均质生物粘附治疗系统中或具有两相(其具有两种释放速度)的异质的生物粘附治疗系统中。进一步地，取决于化合物的性质和剂量，可以不同的方式对它们进行配制。所述制剂可以是均质或双层片剂的形式，或者微球或纳米球的形式。一般而言，将包装和制剂限定为允许相关产品的相容性、减少的或容易的给药频率(每天一剂或两剂)、简单的给药系统(优选为口服的生物粘附形式)、掩盖的味道、必要时的局部水合、没有全身性的路径以及良好的接受能力。

本发明的生物粘附系统是延长的释放系统，其还可以含有立即释放的相同成分的水溶性层覆盖；这对于需要立即的和延长的作用的镇痛治疗是特别重要的。

在另一个实施方式中，本发明还涉及制备生物粘附载体的方法，其包括：

a)将所述活性成分溶解在水溶液中；

b)通过将a)中得到的溶液施用在稀释剂、粘合剂以及最后至少一种生物粘附剂的混合物上进行制粒；

c)将所述混合物与润滑剂和至少一种生物粘附剂和/或一种缓释聚合物混合；以及

d)将c)中得到的混合物进行压片。

在优选的实施方式中，步骤b)中描述的溶液的施用通过喷雾进行。

在另一个方面中，本发明还涉及制备生物粘附载体的方法，其包括：

a)将所述活性成分溶解在水溶液中；

b)通过将a)中得到的溶液施用在稀释剂、粘合剂以及最后至少一种生物粘附剂的混合物上进行制粒；

c)干燥并标定所述混合物；

d)将所述混合物与润滑剂和至少一种生物粘附剂和/或一种缓释聚合物混合；以及

e)将d)中得到的混合物进行压片。

在优选的实施方式中，步骤b)中描述的溶液的施用通过喷雾进行。

已经描述了本发明的大量的实施方式。但是，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，可以进行各种变形是可以理解的。

实施例

实施例1人口腔粘膜器官型培养模型中可乐定抗炎性质的分析

I.研究描述

1-人口腔粘膜器官型培养：

从经过外科手术的患者获得临床上健康的非角质化的人口腔粘膜的活组织检查样品。

将小的活组织检查样品(分离块尺寸：5mm²的表面和3mm的厚度以及约15至20mg的重量)转移到含有700μl的确定成分的培养基(DMEM、抗生素、激素、脑垂体提取物和SVF)的12孔平皿的孔(如前面描述的Boisnic S.等，2003和2006)中的可渗透的聚碳酸酯膜嵌套(transwell)(12mm的直径，12μm的孔径)上。对于每个供体，将牙龈的活组织切成相同的重量，以在不同的测试条件下进行比较。将分离块保持在空气和培养基的之间的界面处：口腔粘膜上皮与空气接触，并且绒毛膜经通过多孔的聚碳酸酯膜的扩散暴露于培养基。

通过不允许牙龈回缩或至真皮的生成物的侧向路径这样的方式，采用聚乙烯硅氧烷加成型硅酮弹性体密封(president)获得了牙龈碎片和插入物之间的粘结。在含有5％CO₂的潮湿的环境中37℃下，建立2天的培养。

2-口腔粘膜炎的体外激活

通过神经肽P物质(SP)(Boisnic S.等，2003)完成实验口腔粘膜炎症过程的激活。

将神经肽SP([SP]＝10μM)加入(或不加入)至培养基中以激活粘膜炎促炎过程。在通过多孔膜的扩散后，SP与粘膜绒毛膜接触。

3-可乐定体外抗炎性质的检测

为了评价可乐定的预防作用，1天6次，在该天中每两小时(上午8点-上午10点-12点-下午2点-下午4点和下午6点)，将5μl可乐定溶液加到粘膜表皮的顶部。

细胞培养持续两天(“D0”表示第一天，“D1”表示第二天)。

在第六次加入可乐定的同时(18点pm)，在D0将P物质加入到培养基中。

进行该实验的目的是检测可乐定的预防性的抗炎作用。所以，在P物质激活前和激活过程中完成可乐定治疗。

测定PBS中可乐定增加的浓度：0.009μg/ml、0.03μg/ml、0.09μg/ml、0.3μg/ml、0.9μg/ml、3μg/ml(可乐定的水溶解度为1g/15ml)。

II.研究方案

在该实验部分，在9个不同的碎片上测定可乐定的每个浓度：0μg/ml、0.009μg/ml、0.03μg/ml、0.09μg/ml、0.3μg/ml、0.9μg/ml和3μg/ml。

作为阴性对照，没有P物质的激活，在9个不同的碎片上测定(用于对照的培养物C)两个剂量的约0和3μg/ml的可乐定。

(结果是：用于培养物C的9×2碎片+用于具有SP的培养物(培养物SP+)的9×7碎片＝81碎片)。

第0天(D0)：

将临床上正常的非角质化的颊粘膜的活组织检查样品进行解剖、称重并转移至可渗透的聚碳酸酯膜上。如上面所述的，加入可乐定和P物质。

在分离块培养物起点的上侧的可乐定的治疗(5μl，[可乐定]＝用于培养物SP+的0μg/ml或0.009μg/ml、0.03μg/ml、0.09μg/ml、0.3μg/ml、0.9μg/ml或3μg/ml)。

第1天(D1)

在该天中每两小时(上午8点-上午10点-12点-下午2点-下午4点和下午6点)，在分离块培养物起点的上侧的可乐定的再次治疗(5μl，[可乐定]＝用于培养物C的0μg/ml或3μg/ml；5μl，[可乐定]＝用于培养物SP+的0μg/ml或0.01μg/ml或0.03μg/ml或0.1μg/ml或0.3μg/ml或1μg/ml或3μg/ml)。

移除每个孔中的D1培养基；将其等分成7个100μl的样品，并储存于-80℃用于细胞因子释放分析。

每次培养最后，均对所有的人口腔粘膜分离块进行称重(以pg/mg培养的口腔粘膜分离块表示的细胞因子释放)。

计算每个参数的平均值和标准偏差。采用不匹配的曼-惠特尼U检验(unpaired mann-whitney u test)(p＜0.05)确定参数中记录的统计学显著性变化。

III.TNFα的结果

结果示于表1。没有由SP诱导的炎症过程但经过3μg/ml的可乐定治疗的牙龈与未经治疗的牙龈(0.63pg/mg)相比，没有显示出TNFα的比率的变化(0.83pg/mg)。

在该牙龈炎症实验模型中，与未经治疗的牙龈(0.63pg/mg)相比，P物质诱导了显著的TNFα的增加(1.7pg/mg，p＝0.0056)。

当牙龈炎症被SP所激活时，与没有可乐定治疗(1.7pg/mg)的由SP诱导激活的牙龈相比，可乐定在0.9μg/ml(0.74pg/mg，p＝0.0106)和3μg/ml(0.67pg/mg，p＝0.0056)的剂量时诱导了TNFα的显著降低。

采用剂量0.009μg/ml、0.03μg/ml、0.09μg/ml和0.3μg/ml的可乐定没有观察到对于由SP激活的牙龈的显著的抗炎作用。

表1-通过ELISA的TNFα的定量

	pg/mg
		未治疗的牙龈(阴性对照)	0.63±0.44
牙龈+3μg/ml可乐定	0.83±0.40
		牙龈+SP(阳性对照)	1.7±1.09(#p＝0.0056)
牙龈+SP+0.009μg/ml可乐定	1.14±0.7
		牙龈+SP+0.03μg/ml可乐定	1.02±0.4
牙龈+SP+0.09μg/ml可乐定	1.08±0.29
		牙龈+SP+0.3μg/ml可乐定	0.86±0.4
牙龈+SP+0.9μg/ml可乐定	0.74±0.36(*p＝0.0106)
		牙龈+SP+3μg/ml可乐定	0.67±0.27(*p＝0.0056)

#：与未治疗的牙龈显著性差异(曼-惠特尼U检验，p＜0.05)

*：与SP激活的牙龈显著性差异(曼-惠特尼U检验，p＜0.05)

IV.结论

该实验显示了可乐定通过降低促炎细胞因子TNFα的抗炎功效。

实施例2用于预防和/或治疗地鼠中粘膜炎的可乐定水性制剂的测试

I.研究方案

1-研究综述

使用可乐定的水性制剂进行剂量范围研究，以证实作为粘膜炎的严重程度和持续时间的有效调控剂的该药的活性。

将32只雄性叙利亚金黄地鼠随机分成4个同等大小的组。一组作为盐水处理对照组，其它的三组接受不同浓度和/或剂量频率的可乐定的治疗。所有药物均局部给药。在研究的第0天，采用单剂量的40Gy对准左侧颊囊(buccalcheek pouch)对每只地鼠进行照射。然后每天对动物进行称重和观察。对于研究的持续时间，在第6天开始并每隔一天继续进行，获得了左侧颊囊的影像。研究的生存阶段结束后，采用验证过的等级对影像进行用于粘膜炎严重程度的评分，并且采用在整个研究中评分≥3的卡方检验评估溃疡性粘膜炎的天数。使用秩和检验(rank sum test)评价个体每日组评分。

2-粘膜炎诱导

采用标准的急性放射方案诱导粘膜炎。在第0天，将单剂量的射线(40Gy/剂)应用到所有动物上。采用160千伏电位(15-ma)源在40cm的焦距处产生射线，采用0.35mm的Al过滤系统对其进行硬化(harden)。以2.5Gy/分钟的速度将射线瞄准左侧颊囊粘膜。照射之前，腹膜内注射氯胺酮(160mg/ml)和赛拉嗪(8mg/ml)以对动物进行麻醉。使用铅屏将左侧颊囊向外翻、固定并分离。

3-粘膜评分

为评价粘膜炎，采用吸入麻醉对所述动物进行麻醉并将左侧颊囊向外翻。通过与验证过的图片等级进行比较，对粘膜炎进行视觉评分，从代表正常的0至代表严重溃疡的5(临床评分)范围内波动。该等级以描述性术语示于表2.

表2粘膜评分

评分1～2被认为代表该疾病的轻微阶段，而评分3～5被认为表明中度至严重的粘膜炎。视觉评分后，采用标准化的技术对每只动物的粘膜进行拍照。在实验结束时，对所有的胶片进行显像，并且对图片进行随机编号。至少两个独立的培训过的观察者，使用上面所述的等级以互不知晓的方式(blindedfashion)对照片进行分级(盲评分)。

4-研究设计

如表4所描述的，将实验物质针对左侧颊囊进行局部给药。组1中的地鼠每天接受4次载体(此后将“每天4次”称为“qid”)，组2中的地鼠接受从-1天至20天以100μg/kg的剂量作为每天的单剂量的Duraclon^TM可乐定(此后将“每天单剂量”称为“qd”)。组3和4中的地鼠从-1天～20天接受每天四次的分别为25μg/kg和12.5μg/kg的剂量的Duraclon^TM可乐定(此后将“每天4次”称为“qid”)。组1、3和4中的动物在上午6点、上午11点、下午4点和下午9点给药。组2中的动物在上午6点给药。

粘膜炎的临床评价开始于第6天，并且每隔一天继续进行，直到第28天。

研究结束时，所有地鼠经CO₂窒息安乐死，通过没有可触及的心跳验证死亡。

表3实验设计

II.结果

1-存活率

在该研究中，没有观察到死亡。

2-体重变化

在研究的动物之间，没有发现体重变化的显著差异。接受载体的组的地鼠在该研究过程中平均增加了它们起始重量的51.3％。接受从第-1天～20天以100μg/kg每天一次给药可乐定的组中的地鼠也平均增加了它们起始重量的51.3％。接受从第-1天～20天以25μg/kg每天四次给药可乐定的组中的地鼠平均增加了它们起始重量的45.0％。接受从第-1天～20天以12.5μg/kg每天四次给药可乐定的组中的地鼠在该研究过程中平均增加了它们起始重量的46.1％。通过计算每只动物体重增加的曲线下面积(AUC)然后采用单向ANOVA检验比较不同的治疗组，评价这些不同的显著性。这些分析的结果提示在不同的治疗组间没有显著性差异(P＝0.099)。

3-最高粘膜炎评分

每组平均每天的粘膜炎评分示于图1。在载体治疗对照组中，在第16天观察到了粘膜炎的最高水平，此时平均评分达到3.4。从第-1天～20天以100μg/kg每天一次给药可乐定的组中的地鼠，在第16天具有最高的2.8的平均粘膜评分。从第-1天～20天以25μg/kg每天四次给药可乐定的组中的地鼠，在第16天具有最高的3.1的平均粘膜评分。从第-1天～20天以12.5μg/kg每天四次给药可乐定的组中的地鼠，在第16天具有最高的3.0的平均粘膜评分。

4-溃疡性粘膜炎的持续时间

通过计算每个组评分高于3的天数并采用卡方(X²)检验比较这些数，评价不同治疗组间观察到的差异的显著性。该分析的结果示于图2。每天100μg/kg给药的可乐定有利地改变了粘膜炎的进程和严重程度。载体对照组中的地鼠在35.4％的被评价的动物天中评分高于3。在第-1天～20天以100μg/kg每天一次可乐定治疗的组中的地鼠在21.9％的被评价的动物天中评分高于3(p＝0.003)。在第-1天～20天以25μg/kg每天四次可乐定治疗的组中的地鼠在28.1％的被评价的动物天中评分高于3，其与载体对照没有显著性差异(p＝0.125)。在第-1天～20天以12.5μg/kg每天四次可乐定治疗的组中的地鼠在26.0％的被评价的动物天中评分高于3，其与载体对照有显著差异(p＝0.047)。

5-粘膜炎严重程度

采用曼-惠特尼秩和分析比较该分析的每一天中每个治疗组与对照组的评分，进行粘膜炎严重程度的分析。在该分析中，通常需要在粘膜炎评分中的两天的显著降低才被认为是有意义的。从第-1天至20天以100μg/kg每天一次可乐定治疗的组，在第16天(p＝0.011)、第20天(p＝0.013)和第22天(p＝0.043)显著不同于载体对照组。从第-1天至20天以25μg/kg每天四次可乐定治疗的组，在第6天(p＝0.016)和第14天(p＜0.001)具有显著低于载体对照的粘膜炎评分。从第-1天至20天以12.5μg/kg每天四次可乐定治疗的组，在第20天(p＝0.011)、第22天(p＝0.006)和第24天(p＝0.013)具有显著低于载体对照的粘膜炎评分。

通过计算每只动物的粘膜炎评分的曲线下面积然后采用克鲁斯卡尔-沃利斯ANOVA秩比较(kruskal-wallis ANOVA-on-ranks comparison)来比较每一组的这些值，进行组间附加的比较。该分析的结果提示在不同的治疗组间有统计的显著差异(P＝0.0007)。采用康诺弗-英曼检验(conover-inman test)的附加分析分别给出了可乐定100μg/kg qd、25μg/kg qid和12.5μg/kg qd治疗组的p-值0.0004、0.0039和＜0.0001。这些分析的结果示于图3。

III.结论

·对于本研究中测试的可乐定的任意剂量，没有任何副反应的迹象。

·开始于RT前的天并持续至第20天的每天一次以100μg/kg的浓度给药的局部给药的可乐定，优于其它的浓度和时间表。在对照中，35.1％的实验天出现了溃疡性粘膜炎，而采用100μg/kg的可乐定治疗的动物中，仅在21.9％的天中出现了溃疡性粘膜炎(p＝0.003)。

·在对粘膜炎评分曲线下面积数据(p＝0.0007)分析的基础上，所有三个治疗组的粘膜炎的严重程度都被降低了。

·从第-1天～第20天每天一次100μg/kg给药的可乐定显著降低了粘膜炎在第16天(p＝0.011)、第20天(p＝0.013)和第22天(p＝0.043)的严重程度。

·从第-1天～第20天每天4次12.5μg/kg给药的可乐定显著降低了粘膜炎在第20天(p＝0.011)、第22天(p＝0.006)和第24天(p＝0.013)的严重程度。

·从第-1天～第20天每天4次25μg/kg给药的可乐定显著降低了粘膜炎在第6天(p＝0.016)和第14天(p＜0.001)的严重程度。

实施例3

方法1：含有0.1mg的生物粘附片剂的制备

基本上将0.1mg(碱当量)可乐定盐酸盐与13mg磷酸氢钙、15mg微晶纤维素、40mg羟丙基甲基纤维素、1mg胶体二氧化硅和0.9mg硬脂酸镁混合。

通过过筛使所述混合物均匀，加入30mg牛奶蛋白浓缩物并与最初的混合物混合。然后在充分的压力下将所得到的组合物压片形成片剂。

表4

	mg/片	％
			可乐定盐酸盐	0.1*	0.1*
磷酸氢钙	13	13
			微晶纤维素	15	15
羟丙基甲基纤维素	40	40
			牛奶蛋白浓缩物	30	30
胶体二氧化硅	1	1
			硬脂酸镁	0.9	0.9
总计	100	100

方法2：含有0.05mg和0.1mg(碱当量)可乐定盐酸盐的生物粘附片剂的制备

将可乐定盐酸盐的水溶液喷在由微晶纤维素、牛奶蛋白浓缩物和聚维酮组成的混合物上。继续制粒直到所述粉末获得足够的粘合为止。干燥和过筛后，将羟丙基甲基纤维素加到所述的颗粒中并混合至获得均匀的混合物为止。最后，加入硬脂酸镁并与最终的混合物混合。将所得到的混合物在充分的压力下压片形成片剂。

0.05mg碱当量的可乐定盐酸盐

	％	mg/片
			可乐定盐酸盐	0.0827	0.05791
微晶纤维素	37.47	26.23
			聚维酮	2.24	1.57
牛奶蛋白浓缩物	20.00	14.00
			羟丙基甲基纤维素	40.00	28.00
硬脂酸镁	0.20	0.14
			总计	100.00	70.00

0.05mg碱当量的可乐定盐酸盐

	％	mg/片
			可乐定盐酸盐	0.0827	0.05791
微晶纤维素	57.47	40.23
			聚维酮	2.24	1.57
牛奶蛋白浓缩物	20.00	14.00
			羟丙基甲基纤维素	20.00	14.00
硬脂酸镁	0.20	0.14
			总计	100.00	70.00

0.1mg碱当量的可乐定盐酸盐

	％	mg/片
			可乐定盐酸盐	0.1654	0.1158
微晶纤维素	37.39	26.17
			聚维酮	2.24	1.57
牛奶蛋白浓缩物	20.00	14.00
			羟丙基甲基纤维素	20.00	28.00
硬脂酸镁	0.20	0.14
			总计	100.00	70.00

0.1mg碱当量的可乐定盐酸盐

	％	mg/片
			可乐定盐酸盐	0.1654	0.1158
微晶纤维素	57.39	40.17
			聚维酮	2.24	1.57
牛奶蛋白浓缩物	20.00	14.00
			羟丙基甲基纤维素	20.00	14.00
硬脂酸镁	0.20	0.14
			总计	100.00	70.00

方法3：含有0.05mg和0.1mg(碱当量)可乐定的生物粘附片剂的制备

将可乐定盐酸盐的水溶液喷在由微晶纤维素和聚维酮组成的混合物上。继续制粒直到所述粉末获得足够的粘合为止。干燥和过筛后，将羟丙基甲基纤维素、胶体二氧化硅、滑石和牛奶蛋白浓缩物加到所述的颗粒中并混合至获得均匀的混合物为止。最后，加入硬脂酸镁并与最终的混合物混合。将所得到的混合物在充分的压力下压片形成片剂。

0.05mg碱当量的可乐定盐酸盐

	％	mg/片
			可乐定盐酸盐	0.0827	0.05791
微晶纤维素	35.58	24.91
			聚维酮	2.24	1.57
牛奶蛋白浓缩物	20.00	14.00
			胶体二氧化硅	0.90	0.63
滑石	1.00	0.70
			羟丙基甲基纤维素	40.00	28.00
硬脂酸镁	0.20	0.14
			总计	100.00	70.00

0.05mg碱当量的可乐定盐酸盐

	％	mg/片
			可乐定盐酸盐	0.0827	0.05791
微晶纤维素	55.57	38.90
			聚维酮	2.24	1.57
牛奶蛋白浓缩物	20.00	14.00
			胶体二氧化硅	0.90	0.63
滑石	1.00	0.70
			羟丙基甲基纤维素	20.00	14.00
硬脂酸镁	0.20	0.14
			总计	100.00	70.00

0.1mg碱当量的可乐定盐酸盐

	％	mg/片
			可乐定盐酸盐	0.1654	0.1158
微晶纤维素	35.58	24.91
			聚维酮	2.24	1.57
牛奶蛋白浓缩物	20.00	14.00
			胶体二氧化硅	0.90	0.63
滑石	1.00	0.70
			羟丙基甲基纤维素	40.00	28.00
硬脂酸镁	0.20	0.14
			总计	100.00	70.00

0.1mg碱当量的可乐定盐酸盐

	％	mg/片
			可乐定盐酸盐	0.1654	0.1158
微晶纤维素	55.58	38.91
			聚维酮	2.24	1.57
牛奶蛋白浓缩物	20.00	14.00
			胶体二氧化硅	0.90	0.63
滑石	1.00	0.70
			羟丙基甲基纤维素	20.00	14.00
硬脂酸镁	0.20	0.14
			总计	100.00	70.00

本发明的生物粘附片剂的产业化需要保证活性成分剂量均一性。事实上，因为可乐定以非常低的量存在，其在所述生物粘附片剂群中的浓度可能发生变化性。

相比于方法1得到的生物粘附片剂，由方法2和方法3得到的生物粘附片剂显示出令人惊奇的更加可重复性的剂量均一性。因而，本发明的生物粘附片剂的产业化更优选采用方法2和方法3。方法2和方法3的该令人惊奇的优势是由前面的活性成分的溶解以及将其在稀释剂、粘合剂和最后的至少一种生物粘附剂的混合物上的施用所赋予的。所述的施用优选通过喷雾进行。

实施例4

方法1：含有0.1mg可乐定和50mg咪康唑的片剂的制备

所述片剂的制备描述于美国专利US6916485中。基本上将0.1mg可乐定和50mg咪康唑碱(或用于100mg片剂的100mg)与18mg甲基羟丙基纤维素、9.5mg微晶纤维素、1mg胶体二氧化硅、1mg滑石和0.4mg硬脂酸镁混合。

通过过筛使所述混合物均匀，加入20mg牛奶蛋白浓缩物并与最初的混合物混合。然后在充分的压力下将所得到的组合物压片形成片剂。

一次剂量的片剂的组合物示于下面的表5。

表5

方法2：含有0.1mg(碱当量)的可乐定盐酸盐和35mg咪康唑的生物粘附片剂的制备

基本上将可乐定盐酸盐的水溶液喷在由咪康唑、微晶纤维素、牛奶蛋白浓缩物和聚维酮组成的混合物上。继续制粒直到所述粉末获得足够的粘合为止。干燥和过筛后，将羟丙基甲基纤维素加到所述的颗粒中并混合至获得均匀的混合物为止。最后，加入硬脂酸镁并与最终的混合物混合。将所得到的混合物在充分的压力下压片形成片剂。

0.1mg碱当量的可乐定盐酸盐和35mg咪康唑

	％	mg/片
			可乐定盐酸盐	0.1654	0.1158
咪康唑	50.00	35.00
			微晶纤维素	10.99	7.69
聚维酮	0.65	0.46
			牛奶蛋白浓缩物	20.00	14.00
羟丙基甲基纤维素	18.00	12.60
			硬脂酸镁	0.20	0.14
总计	100.00	70.00

本发明的生物粘附片剂的产业化需要保证活性成分剂量均一性。事实上，因为可乐定以非常低的量存在，其在所述生物粘附片剂群中的浓度可能发生变化性。

相比于方法1得到的生物粘附片剂，由方法2得到的生物粘附片剂显示出令人惊奇的更加可重复性的剂量均一性。因而，本发明的生物粘附片剂的产业化更优选采用方法2。方法2的该令人惊奇的优势是由前面的活性成分的溶解以及将其在稀释剂、粘合剂和最后的至少一种生物粘附剂的混合物上的施用所赋予的。所述的施用优选通过喷雾进行。

Claims (11)

1.可乐定和/或盐酸可乐定和/或它们的混合物在制备用于预防粘膜中的炎性疾病的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物用于预防口腔和/或咽和/或喉的粘膜中的炎性疾病。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物用于预防粘膜炎和/或口腔炎和/或扁平苔藓和/或牙周疾病和/或口疮性溃疡和/或食管炎和/或直肠结肠炎和/或克罗恩氏病和/或它们的组合。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物用于预防由于化学治疗或放射治疗引起的炎症。

5.根据权利要求3所述的用途，其中所述药物用于预防粘膜炎。

6.根据权利要求1～5中任意一项所述的用途，其中所述药物用于给药至免疫抑制受试者。

7.根据权利要求1～5中任意一项所述的用途，其中所述药物为适于经粘膜给药的形式。

8.根据权利要求1～5中任意一项所述的用途，其中所述药物包含含有所述可乐定和/或盐酸可乐定和/或它们的混合物的粘膜粘附缓释生物粘附载体。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述粘膜粘附缓释生物粘附载体含有0.001重量%至10重量%的作为活性成分的可乐定和/或盐酸可乐定和/或它们的混合物，1重量%至75重量%的至少一种稀释剂，5重量%至80重量%的至少一种生物粘附剂和5重量%至80重量%的至少一种使所述活性成分持续释放的缓释剂。

10.根据权利要求1～5中任意一项所述的用途，其中所述药物为粘膜粘附缓释片剂，所述片剂由包括以下步骤的方法制备：

a)将可乐定和/或盐酸可乐定和/或它们的混合物溶解在水溶液中；

b)通过将a)中得到的溶液施用在稀释剂、粘合剂以及最后至少一种生物粘附剂的混合物上进行制粒；

c)将所述混合物与润滑剂和至少一种生物粘附剂和/或一种缓释聚合物混合；以及

d)将c)中得到的混合物进行压片。

11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于步骤b)中的所述制粒是通过喷雾干燥进行的。