JP5242548B2 - 有効成分を送達するための粘膜生物接着性遅延放出キャリア - Google Patents
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Description
生物接着性の錠剤の他の形態は、米国特許第6,248,358号において記載され、そこでは、有効成分が水および周囲環境から保護される。この錠剤には、5〜50重量%のヒドロキシプロピル メチル セルロース、0.5〜25重量%のコーンスターチ、1〜50重量%のラクトース、0.5〜10重量%の不溶性の架橋ポリカルボフィル、および1〜75重量%の希釈剤のカルボマーまたはカルボマー 974Pが含まれる。この水和された徐放性放出錠剤は、患者の膣または口腔を介して血流に有効成分を送達することができる。
悪性疾患またはHIVについて治療を受けている患者は、免疫抑制により、その特定の疾病に関連してさらなる口腔の合併症を示す。例えば、AIDSに感染する人において最も一般的な口内の徴候には、カンジダ症のような真菌感染症、Epstein-Barrウイルスのようなウイルス感染症、口腔毛様白斑、単純ヘルペス一型ウイルス、バリアセラ(variacella)-Zoster ウイルス、ヒト パピローマ ウイルス、サイトメガロ ウイルス、腫瘍、例えばカポジ肉腫および口内潰瘍および唾液腺拡大を含む他の口腔病変が含まれる。口腔痛が、これらの合併症の各々に付随することもある。
本発明は、少なくとも20時間の持続時間にわたって有効成分の粘膜送達のための生物接着性遅延放出キャリアを提供することを目的とする。
本発明はまた、可溶性または不溶性の有効成分を送達できる粘膜生物接着性遅延放出キャリアを製造するための方法を提供することを目的とする。
様々な病理状態および疾病を治療、治癒または予防するための方法が、本発明の対象である。
a) 少なくとも1つの有効成分と、アルカリ金属アルキル硫酸塩、希釈剤および結合剤との混合物を顆粒化する工程、
b) 前記顆粒化した混合物を、少なくとも1つの生物接着性ポリマー、少なくとも1つの徐放性のポリマー、および少なくとも1つの圧縮剤とブレンドする工程;および
c) 前記工程b) において得られたブレンドされた混合物を圧縮する工程。
より具体的には、生物接着性遅延放出キャリアに組み込まれる有効成分には、抗ウイルス剤、抗真菌剤、鎮痛剤、麻酔薬、鎮痛薬(antalgic)、抗炎症剤、制吐剤、抗生物質および防腐剤が含まれる。1以上の有効成分は必要とされる用途に依存して使用することができる。例えば、アシクロビルのような抗ウイルス剤を使用して1型単純ヘルペスを治療すること、また、同じ生物接着性キャリアにおける痛みのための抗炎症剤を想定することができる。
生物接着性キャリアにおいて使用可能な抗真菌剤の例には、例えば、ポリエン抗真菌剤およびイミダゾールおよびトリアゾール、例えばクロトリマゾールが含まれる。
ラウリル硫酸ナトリウム、ヨウ素担体、ヨウ素、グルコン酸クロルヘキシジン、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化セチルピリジニウム、フェノール防腐剤、例えばリステリン(登録商標)、ポビドンヨード、ヘキセチジン、トリクロサン、デルモピノール、サリフルオル、サンギナリン、アルカリ金属アルキル硫酸塩およびプロポリスは、本発明において使用可能な防腐剤である。
生物接着性キャリアにおいて使用可能な徐放性ポリマーには、多糖類を含む親水性ポリマー、例えば、セルロース エーテル、キサンタンガム、スクレログルカン、ローカストビーンガム、アラビアゴム、トラガカントゴム、イナゴマメ、アルギン酸、アルギン酸塩、カラゲエナート、寒天-寒天、およびグアーゴム、またはこれらの混合物が含まれる。本発明において使用可能な他のポリマーには、セルロースに基づいたポリマー、例えばヒドロメロース、酢酸セルロース、セルロース エステル、セロビオース、セルロース樹脂、またはこれらの混合物が含まれる。
a) 少なくとも1つの有効成分と、アルカリ金属アルキル硫酸塩、希釈剤および結合剤との混合物を顆粒化する工程、
b) 前記顆粒化した混合物を、少なくとも1つの生物接着性ポリマー、少なくとも1つの徐放性のポリマー、および少なくとも1つの圧縮剤とブレンドする工程、および
c) 前記工程b) において得られたブレンドされた混合物を圧縮する工程。
a) 少なくとも1つの有効成分を、アルカリ金属アルキル硫酸塩および希釈剤と混合して混合物を形成する工程と;
b) 前記混合物を結合剤で湿潤させる工程と;
c) 前記混合物を乾燥させ、キャリブレーションを行う工程と;
d) 前記混合物を顆粒化して1次顆粒を形成する工程と;
e) 前記1次顆粒を、少なくとも1つの生物接着性ポリマーおよび少なくとも1つの徐放性ポリマーおよび少なくとも1つの圧縮剤とブレンドする工程と;
f) 前記工程e) において得られたブレンドされた混合物を圧縮する工程。
本発明の方法において使用可能な有効成分は上記に記載されている。本発明の方法において使用される特定の希釈剤、結合剤、アルカリ金属アルキル硫酸塩、生物接着性ポリマーおよび徐放性ポリマーについても同様である。
a) 抗ウイルス剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗生物質、防腐剤、制吐剤およびこれらの混合物から選択された少なくとも1つの有効成分を、1〜10重量%のアルカリ金属アルキル硫酸塩および1〜75重量%の希釈剤と混合する工程と;
b) 前記混合物を可溶化された0.5〜5重量%の結合剤で湿潤させる工程と;
c) 前述の混合を乾燥させ、キャリブレーションを行う工程と;
d) 前記混合物を顆粒化して1次顆粒を形成する工程と;
e) 前記1次顆粒を、5〜80重量%の少なくとも1つの生物接着性ポリマーであって、天然ポリマー(例えば、多糖類または動物由来もしくは植物由来の天然タンパク質)または合成ポリマー、およびこれらの混合物の群から選択されたもの、および徐放性の有効成分を提供する5〜80重量%の少なくとも1つのポリマー、および少なくとも1つの圧縮剤と、ブレンドする工程と;
f) 前記工程e) において得られたブレンドされた混合物を圧縮する工程。
100mgのアシクロビル、15重量%の微結晶性セルロースおよび45重量%のラウリル硫酸ナトリウムを秤量して0.7〜2mmシーブでふるいにかけ、混合機で前混合して「初期混合物」を得た。
同時に、0.4重量%のポリビニルピロリドンを精製水中に溶解させた。得られた溶液を初期混合物に加え、さらに撹拌した。湿潤混合物をその後に薬学的混合機または造粒機、例えば遊星ミキサーまたはハイシアー(high sear)ミキサーを使用して顆粒化し、乾燥させて500μmまでキャリブレーションを行った。得られたペレットは、「1次顆粒」を形成した。
顆粒化、乾燥およびキャリブレーション後の、例1の手順から得られた1次顆粒を、その後にヨーロッパ薬局方に記述された手続きに基づいたシーブ分析によって評価した。また、分析を行い、顆粒化のまたは全顆粒中の異なる画分においてアシクロビルの含量を決定した。顆粒中のアシクロビル含量をpH 6のリン酸バッファを使用して分析した。2つの異なる処方を比較した。第1の処方は、本発明の例1において得られたものに対応し、他方、「コントロール処方」は、米国特許第6,916,485号に開示されたものであり、図1に示された「1次顆粒」を得る。
例1に記載された方法によって得られた生物接着性遅延放出キャリアを、溶解方法によってアシクロビル放出に関して試験した。この試験は、U.S. Pharmacopoeia, 23 edition, Chapter 711 (Dissolution) pages 1791-1793.に記述された現在の溶解試験によって行なわれた。より具体的には、サンプル容器を、pH 6のリン酸バッファの適切な溶解培地中において37℃のウォーターバス中に浸漬し、容器の内容物を1つのシャフト(他のシャフトに取り付けられた)に取り付けられた「回転式バスケット」を使用して撹拌した。本発明の固形生物接着性遅延放出キャリアを、ゼロ時間で培地充填容器中に静置した。ウォーターバスは実験全体を通して37℃に維持し、同時に60rpmの混合速度を維持した。1mlアリコートを最初の8時間、毎時間ごとに容器から取り出し、その後、10、11、12、15および24時間目に取り出し、溶解培地中に放出されたアシクロビルの量を、HPLCによって測定した。
この薬物動態学の研究の主な目的は、健康なボランティアにおいて犬歯窩(上部の歯肉)のレベルで生物接着性遅延放出キャリアの適用後のアシクロビルの全身的通過を評価することである。さらなる目的は、ウイルス貯蔵部位である唾液中の、および単純ヘルペス1感染の発現部位を構成する口唇レベルのアシクロビルの局所的濃度を評価することである。
その後、アシクロビルをHPLCによって抽出および測定した。量化限界は、血漿および唾液サンプルで10ng/ml、および口唇サンプルで6.5ng/cm2に設定された。
血漿濃度プロファイルを図4に示す。
経口投与されたアシクロビルに対応するコントロール錠剤は、1.5時間で254ng/mlの最大濃度で、迅速な吸収期間によって特徴づけられた、迅速な放出プロファイルを示す。図4に見られるように、コントロール錠剤では、アシクロビルの血漿濃度が14時間にわたって最小阻害濃度(MIC)以上に維持される。
例6: アシクロビル唾液濃度の評価
図5は、コントロール錠剤、または本発明による生物接着性遅延放出キャリアで得られたアシクロビル唾液の濃度プロファイルについて示している。図5から分かるように、コントロール錠剤を投与したとき、アシクロビルは、112ng/mlの最大濃度に対応するピークで投与後約30分で唾液中に出現した。アシクロビルの唾液濃度は、約4時間にわたって最小阻害濃度(MIC)以上を維持したが、ピーク後は急速に減少して投与10時間後には検出できなくなった。
反対に、本発明の生物接着性遅延放出キャリアは、投与後30分に採取した最初のサンプル後でも、アシクロビルの唾液濃度は非常に高いレベルを維持した。例えば、アシクロビルの唾液濃度は、50mgの生物接着性遅延放出キャリアの投与30分後に6.8μg/ml、100mgの生物接着性遅延放出キャリアの投与30分後に20μg/mlと測定された。
さらに、本発明の生物接着性キャリアは、局所唾液において103,000〜216,000のAUC/MIC(曲線下面積/最小阻害濃度)比率を達成する。一方、即時の放出キャリアは、8のAUC/MIC比率を提供するに過ぎない。これらの例外的に高い比率は、唾液中のアシクロビルの非常に高い存在量を実証しており、これは感染部位に近接しており、したがって、その局所的効率を十分に支持している。
総合すれば、これらの結果は、本発明のアシクロビル生物接着性遅延放出キャリアが、ウイルス貯蔵部位におけるアシクロビルの即効性および徐放性の放出を支持することを実証している。さらに、唾液のウイルス貯蔵能がウイルス拡散において重要な役割を果たすことは周知であるので、唾液中の非常に重要な量のアシクロビルは個人内および個人間汚染を制限するのに寄与するかもしれない。
図6に開示されているように、アシクロビルは、コントロール錠剤の投与後に口唇サンプルにおいて検知できない。
本明細書中に示された結果は、本発明によるキャリアが唇上(すなわち、その病気の発現部位で)の非常に多量のアシクロビルの持続性を支持することを実証する。これは、特に表皮のレベルで、HSV-1ウイルスに対して発揮された増加した圧力を意味し、口唇ヘルペスに対するアシクロビルのより大きな効率を示唆している。
50mgのアシクロビル、15重量%の微結晶性セルロースおよび4.5重量%のラウリル硫酸ナトリウムを秤量し、0.7〜2mmシーブでふるいにかけ、混合機で前混合して「初期混合物」を得た。
例9:アシクロビル生物接着性遅延放出キャリアの付着能力のインビトロ評価
例8による生物接着性遅延放出キャリアの付着能力は、テキストゥロメーター(texturometer)装置を使用して測定した。アシクロビルキャリアを、プラスチックプローブ上に固定した。プローブは、イマージされた(immerged)ステンレス ベンチに下降し、停止し、その後に上昇した。
結果は、異なる粘膜接着性薬剤が、類似の付着性を与えうることを示している。
本発明による生物接着性遅延放出キャリアの付着時間を評価するために、このアシクロビルキャリアは、12人の健康なボランティアの上唇内部に適用された。キャリアの存在を、48時間目まで様々な時間でチェックした。ボランティアは、ちょうど適用24時間後までにこれらのキャリアの喪失について通常の基準に基づいてチェックを受けた。この評価の結果は、次の表1に開示される。
2,000μgのフェンタニル クエン酸塩、30重量%の微結晶性セルロースおよび2重量%のラウリル硫酸ナトリウムを秤量し、0.7〜2mmシーブを使用してふるいにかけ、混合機で前混合して「初期混合物」を得た。
本発明による生物接着性遅延放出キャリアの付着時間を評価するために、このフェンタニルキャリアを、例8と同じ手順を経て12人の健康なボランティアの上唇内側に適用する。この評価の結果は、以下の表2に示されている。
例1に従って、同じ生物接着性遅延放出キャリアを、70mgのアシクロビル、80μgのフェンタニルおよび5重量%のピロカルピンを使用して調製する。このキャリアの付着性を評価するために、例8に記載されたものと同じ手順が行われる。得られた付着時間は、例10に記載されたものに類似している。
本発明は、様々な好ましい実施態様の観点において記載されているが、当業者は、様々な修飾、置換、省略および変更の態様が本発明の範囲から逸脱することなく作製されうることを認識するであろう。従って、以下の特許請求の範囲によって制限される本発明の範囲は、これらの等価物を含むものとして解釈される。
Claims (15)
- 粘膜生物接着性遅延放出キャリアを調製する方法であって、
a) 少なくとも1つの有効成分を、アルカリ金属アルキル硫酸塩および希釈剤と混合して混合物を形成する工程と;
b) 前記混合物を結合剤で湿潤させる工程と;
c) 前記混合物を乾燥させ、キャリブレーションを行う工程と;
d) 前記混合物を顆粒化して1次顆粒を形成する工程と;
e) 前記1次顆粒を、前記キャリアの10〜40重量%の量の少なくとも1つの生物接着性ポリマーおよび前記キャリアの10〜40重量%の量の少なくとも1つの徐放性ポリマーおよび少なくとも1つの圧縮剤とブレンドする工程と;
f) 前記工程e) において得られたブレンドされた混合物を圧縮する工程
を含み
前記少なくとも1つの生物接着性ポリマーは、
a) 天然乳タンパク質、天然エンドウマメタンパク質、天然大豆タンパク質、天然ポテトタンパク質、天然小麦タンパク質およびグリアジンタンパク質からなる群から選択される植物由来または動物由来の天然タンパク質、または
b) キトサン、アルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロデキストリン、キサンタンガムおよびこれらの混合物からなる群から選択される多糖類、または
c) アクリルポリマー、カルボマー、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される合成ポリマー
を含んでなる方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記結合剤がポリビニルピロリドンである方法。
- 請求項1〜2の何れか1項に記載の方法であって、前記少なくとも1つの徐放性ポリマーがセルロースポリマーである方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記セルロースポリマーがヒプロメロースである方法。
- 請求項1〜4の何れか1項に記載の方法であって、前記少なくとも1つの有効成分が、抗ウイルス剤、抗真菌剤、鎮痛剤、麻酔薬、鎮痛薬(antalgic)、制吐剤、唾液分泌剤、防腐剤、抗炎症性、抗生物質、およびこれらの混合物からなる群から選択される方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記少なくとも1つの有効成分が、抗ウイルス剤、抗真菌剤、鎮痛剤、麻酔薬、鎮痛薬(antalgic)、制吐剤、唾液分泌剤、防腐剤、抗炎症剤、抗生物質およびこれらの混合物からなる群から選択される更なる有効成分と組み合わされる方法。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載の方法により得られた粘膜生物接着性遅延放出キャリアであって、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビルおよびジドブジンからなる群から選択される10〜200 mgの抗ウイルス剤、1〜75重量%の微結晶セルロース、2〜10重量%のラウリル硫酸ナトリウム、0.5〜5重量%のポリビニルピロリドン、天然乳タンパク質およびそれらの混合物からなる群から選択される10〜40重量%の少なくとも1つの生物接着性ポリマー、および10〜40重量%のヒプロメロースを含んでなる粘膜生物接着性遅延放出キャリア。
- 請求項7に記載の粘膜生物接着性遅延放出キャリアであって、前記抗ウイルス剤がアシクロビルである粘膜生物接着性遅延放出キャリア。
- 請求項8に記載の粘膜生物接着性遅延放出キャリアであって、前記アシクロビルが50〜100 mgの量で前記キャリアの中に存在する粘膜生物接着性遅延放出キャリア。
- 請求項7〜9の何れか1項に記載の粘膜生物接着性遅延放出キャリアであって、前記キャリアがラクトースおよびコーンスターチを欠く粘膜生物接着性遅延放出キャリア。
- 請求項7〜10の何れか1項に記載の粘膜生物接着性遅延放出キャリアであって、前記抗ウイルス剤が、抗ウイルス剤、抗真菌剤、鎮痛剤、麻酔薬、鎮痛薬(antalgic)、制吐剤、唾液分泌剤、防腐剤、抗炎症性、抗生物質、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも二つの更なる有効成分と組み合わされる粘膜生物接着性遅延放出キャリア。
- 粘膜症を治療する薬剤の製造のための、請求項7〜11の何れか1項に記載の粘膜生物接着性遅延放出キャリアの使用。
- 請求項12に記載の使用であって、前記粘膜症が頬側疾患である使用。
- 請求項13に記載の使用であって、前記頬側疾患が、単純ヘルペス複合体1(HSV-1)、性器ヘルペス症(HSV-2)、口腔粘膜炎、口腔カンジダ症、口腔毛様白斑症、口腔潰瘍、唾液腺障害、変化した口腔フローラ(減少した細菌フローラ)、味覚機能障害、歯膜炎、口内乾燥症、口腔状態(炎症、健康な衛生および食事および口腔痛を含む)における2次的変化を引き起こす胃腸粘膜炎からなる群から選択される使用。
- 請求項14に記載の粘膜生物接着性遅延放出キャリアの使用であって、単純ヘルペス複合体1(HSV-1)、性器ヘルペス症(HSV-2)、エプスタインバーウイルス、ヒトパピローマウイルス、サイトメガロウイルス、バリアセラゾスターウイルス、ヒトヘルペスV 8によるカポジ肉腫、およびヒトパピローマウイルスによる生殖器疣を治療する薬剤の製造のための使用。
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