MX2013005500A - Solucion acuosa de ambroxol. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a una solución acuosa que comprende una sal de adición de ácido de ambroxol, en donde el contenido de ambroxol está variando de 0.1% a 7% (p/v), el contenido total de polialcoholes seleccionados de polioles y polialquilenglicoles es por lo menos 20% (p/v), el contenido total de alcoholes es menor que 1% (p/v), y la solución acuosa está libre de ácido benzoico y/o sales del mismo con bases orgánicas o inorgánicas.

Description

SOLUCIÓN ACUOSA DE AMBROXOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a una solución acuosa, que comprende una sal de adición de ácido de ambroxol.

Más en particular, la solución acuosa de la presente invención comprende un contenido de ambroxol que varia de 0.1% a 7% (p/v) , un contenido total de polialcoholes seleccionados de polioles y polialquilenglicoles de por lo menos 20% (p/v) , un contenido de alcohol menor que 1% (p/v) y está libre de ácido benzoico y/o sales del mismo con bases orgánicas o inorgánicas, referidos colectivamente enseguida en la presente como "benzoatos".

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El clorhidrato de ambroxol [clorhidrato de trans-4- (2-amino-3 , 5-dibromobencil amino) ciclohexanol ] (Ph. Eur., Monografía 1489) es un fármaco mucolítico bien conocido disponible en varias composiciones adecuadas para administración oral o parenteral. Sin embargo, las composiciones orales son mucho más preferidas.

La Solicitud de Patente Internacional WO 01/05378 describe una tableta que es chupada para el tratamiento de síntomas de dolor de garganta.

Subsecuentemente, se han publicado dos artículos (Deutsche Apotheker Zeitung, 17, 2113, 2002; J. Fischer y colaboradores, Arzneim Forsch; 52, 256, 2002) que se relacionan a estudios controlados contra placebo, aleatorizados y estadísticamente significantes, que prueban la efectividad sobre los síntomas de dolor de garganta de las tabletas que contienen 20 o 30 mg de ambroxol. Sin embargo, los autores creen que las formas líquidas, tales como lavados bucales y rocíos, no permiten al ambroxol ejercer su efectividad en los síntomas de dolor de garganta debido a su tiempo corto de persistencia en la boca.

Por otra parte, las formas líquidas acuosas actualmente disponibles no podrían ejercer una acción suficiente debido a que la concentración de ambroxol es más bien baja debido a la pobre solubilidad en el agua del clorhidrato de ambroxol, que es aproximadamente 3% (p/v) .

Los documentos US 2003/0171391 y US 2005/0014844 generalmente describen una composición farmacéutica que contiene ambroxol. El ejemplo G de ambas Solicitudes de-Patente describe una solución oral que comprende 1.5% p/v de ambroxol, 6% p/v de una solución de sorbitol al 70%, 2% p/v de glicerol y cantidad menor de otros aditivos y agentes saborizantes .

Los documentos US 2005/0266058, US 2003/0113377 y US 2005/0075403 generalmente describen una composición farmacéutica que contiene ambroxol, en particular en la forma de geles, pastas hidrofílicas, lociones, soluciones, supositorios, pastas hidrofóbicas, ungüentos, cremas, barras, grageas, tabletas, pastillas y dulces. El ejemplo 1 del documento 2005/0266058 describe una solución acuosa que comprende 1% p/p de ambroxol, 20% p/p de una solución de glicerol al 85%, 5% p/p de solución de etanol al 96%, y cantidad menor de agentes saborizantes y colorantes. Los Ejemplos 11 y 15 del Documento 2003/0113377 describen una solución acuosa que comprende aproximadamente 2.3% p/p de ambroxol, aproximadamente 47% p/p de propilenglicol y 10% p/p de etanol. La formulación 3 del documento 2005/0075403 describe una solución acuosa que comprende 1% p/p de ambroxol, 30% p/p de sorbitol, 10% p/p de glicerol, 5% p/p de etanol y una cantidad menor de agentes saborizantes.

El documento EP 1 543 826 describe una formulación liquida oral de ambroxol, caracterizada por alta concentración (aproximadamente 4-7% p/v) del ingrediente activo. El ejemplo 1 del documento EP 1 543 826 describe una solución acuosa que comprende 5% p/v de ambroxol, 20% p/v de xilitol, 10% p/v de Solutol HS 15, 2.9% p/v de glicerol, 0.50% p/v de benzoato de sodio y una cantidad menor de agentes saborizantes. Tal formulación se dice que es estable durante por lo menos 12 meses si se almacena en una botella de vidrio ámbar a 25°C.

El uso de conservadores, similares a alcoholes, benzoatos, sorbatos y parabenos es común en formulaciones líquidas. Los conservadores son efectivos en controlar mohos, inhibir el crecimiento de levadura y proteger contra la proliferación bacteriana, así, finalmente, permiten el cumplimiento con las especificaciones microbiológicas de la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 6.7, § 5.1.4) para "preparaciones acuosas para uso oral" o "preparaciones acuosas para uso oromucosal". El uso de conservadores es particularmente recomendado en composiciones acuosas, en donde los microorganismos pueden encontrar condiciones favorables para su propagación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El Solicitante ha encontrado que una desventaja de las formulaciones que contienen ambroxol, tanto en baja como en alta concentración, es la formación de varias impurezas de degradación, tanto durante el almacenamiento como en estudios de estabilidad. Esta desventaja es más evidente con formulaciones de alta concentración, ya que alcanzan más rápidamente niveles de no aceptación.

Una de las impurezas principales producidas durante el almacenamiento del producto, de acuerdo con el documento EP 1 543 826, es la impureza B [ trans- - ( 6, 8-dibromo-l, 4-dihidroquinazolin-3 (2H) -il) ciclohexanol] . Este es un compuesto bien conocido, reportado en la Farmacopea Europea como posible impureza del ingrediente activo, debido a la interacción entre el ambroxol con formaldehído . Otras impurezas posibles debido a las reacciones de oxidación son la impureza A [ (2-amino-3, 5-dibromofenil) metanol] y la impureza E (2-amino-3, 5-dibromobenzaldehído) , pero ambos se pueden controlar al operar en atmósfera de nitrógeno.

El Solicitante ha encontrado que otra desventaja es que la formulación de acuerdo con el documento EP 1 543 826, durante el almacenamiento, puso en evidencia algunos productos de degradación desconocidos con una tendencia a incrementar más que las impurezas A, B y E.

La formación de impurezas tanto conocidas como desconocidas originadas por la degradación del ingrediente activo es un problema común de los productos de fármaco y en particular de formas liquidas. Por supuesto, se debe considerar como un aspecto negativo que puede limitar la estabilidad del producto. Las reglas en vigor (por ejemplo, "Note For Guidance On Impurities In New Drug Products" CPMP/ICH/2738/99, expedida por EMEA, Agencia Europea de Medicinas) proporcionan limitaciones estrictas para esta clase de impurezas, no obstante es mejor prevenir o reducir tanto como sea posible la degradación para evitar la exposición de los pacientes a sustancias donde las propiedades toxicológicas no son siempre conocidas (especialmente para impurezas desconocidas).

El Solicitante ha notado que las formulaciones de ambroxol orales acuosas conocidas en la técnica, ,con concentración de ingrediente activo tanto baja como alta, contienen benzoatos u otros conservadores antimicrobianos específicos .

Los benzoatos se conocen que inducen reacciones adversas, tanto en adultos como en niños, por ejemplo en personas asmáticas (ver Petrus M. y colaboradores, Arch Pediatr, 1996; 3(10): 984-7), erupción por fármaco fijada (Vilaplana J. y colaboradores, Contact Dermatitis, 2003; 49(6):290-l) y episodios de urticaria/angio-edema agudo (Nettis E. y colaboradores, Br . J. Dermatol, 2004; 151(4): 898-902). Además, estudios recientes han reportado efectos secundarios serios asociados con el sorbato de potasio y el hidroxibenzoato de metilo (metil-parabeno ) . Las reacciones a la piel, tal como salpulido, urticaria y dermatitis de contacto se han reportado después de la aplicación tópica. El potencial alérgico y potencial estrogénico se han reportado después de la ingestión (C. Boukarim y colaboradores, The Journal of Applied Research, vol . 9. No. 1 & 2, 2009).

Además, el Solicitante se ha dado cuenta que las formulaciones que comprenden alcoholes, tales como aquellas descritas en los documentos US 2005/0266058, US 2003/0113377 y US 2005/0075403, a pesar de ser muy estable desde el punto de vista de especificaciones microbiológicas, no son generalmente bien aceptadas por los consumidores que están renuentes a beber sustancias alcohólicas por razones de salud, éticas, morales o legales, y no se permiten para usos pediátricos .

Ahora, el Solicitante ha encontrado de manera sorprendente una solución para superar las desventajas antedichas.

La investigación sobre el producto preparado de acuerdo con el documento EP 1 543 826, el Solicitante ha encontrado de manera sorprendente que la remoción del benzoato de sodio de la composición, la formulación es fuertemente mejorada en términos de estabilidad y exhibe un incremento más lento de la impureza B y un incremento mucho más lento de productos de degradación desconocidos.

Por otra parte, la ausencia de benzoatos permite superar los problemas de tolerabilidad relacionados con el uso de este conservador.

Además, el Solicitante ha encontrado que, a pesar de la ausencia de benzoato de sodio y la muy baja, si la hay, cantidad de alcoholes, cuando el contenido de polioles y polialquilenóxidos es por lo menos 20% p/v la prueba de "eficacia de preservación antimicrobiana" (Eur. Ph. 6.6 Ed. § 5.1.3) en diferentes condiciones severas es mantenida, de modo que la presencia de conservadores adicionales, junto con los efectos secundarios de los mismos, se puede evitar de manera opcional.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por lo tanto es un objetivo de esta invención proporcionar una solución acuosa que comprende una sal de adición de ácido de ambroxol, en donde el contenido de ambroxol está variando de 0.1% a 7% (p/v) , el contenido total de polialcoholes seleccionados de polioles y/o polialquilenglicoles es por lo menos 20% (p/v), el contenido total de alcoholes es menor que 1% (p/v) y la solución acuosa está libre de benzoatos.

Para el propósito de la presente invención, el término "benzoatos" se referirá a tanto el ácido benzoico como la sal del mismo con bases orgánicas o inorgánicas. Para el propósito de la presente invención, el término "libre de" referido a la cantidad de "benzoatos" como se definen en la presente significará que la cantidad de benzoatos está abajo de 0.001% (p/v) .

Para el propósito de la presente invención, , el término "alcoholes" se referirá a cualquiera de una clase de compuestos orgánicos farmacéuticamente aceptables que llevan solamente un grupo hidroxi (-0H) unido a un átomo de carbono de un grupo alquilo (cadena de hidrocarburo) . Ejemplos específicos de alcoholes con la definición mencionada en lo anterior son: etanol, propanol e isopropanol.

Típicamente, la sal de adición de ácido de ambroxol es la sal clorhidrato.

De preferencia, el contenido de ambroxol es de ,0.2 a 6% (p/v) , más de preferencia es de 0.3 a 5% (p/v) y mucho más de preferencia de 1.0% a 4.0% (p/v).

Ventajosamente, la formulación comprende polialcoholes seleccionados de polioles y/o polialquilenglicoles que tienen propiedades solubilizantes, surfactantes y endulzantes como funciones principales.

De preferencia, los polioles se seleccionan de glicoles, tal como etilenglicol, propilenglicol, 1>3-propanodiol, trimetilenglicol, 1 , 2-butanodiol , 1,3-butanodiol, 1, -butanodiol , 1 , 2-pentanodiol , 1, 4-pentanodiol, 1, 5-pentanodiol, 1, 6-hexanodiol, 1, 7-heptanodiol, dietilenglicol, dipropilenglicol, glicerol , 1,1,1-trimetilolpropano, 1 , 1 , 1-t imetiloletano, 1 , 2 , 6-hexanotriol , etohexadiol, 2-metil-2, 4-pentanodiol, 1 , 8-octanodiol y glicerol; alcoholes de azúcar, tal como treitol, arabitol, ribitol, dulcitol, iditol, lactitol, pentaeritritol , maltitol, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, isomalta; y azúcares, tales como ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, desoxirribosa , fructosa, sorbosa, glucosa, mañosa, galactosa, gulosa, sacarosa, lactosa, lactulosa, maltosa, trehalosa, turanosa, celobiosa y mezcla de los mismos.

Más de preferencia, los polioles útiles en la presente invención se seleccionan de glicerol, propilenglicol, xilitol, sorbitol, sacarosa, glucosa y mezcla de los mismos.

De preferencia, los polialquilenglicoles se seleccionan de polietilenglicol, polipropilenglicol, ésteres de los mismos con ácidos orgánicos, o éteres de los mismos con alcoholes, y mezcla de los mismos.

Más de preferencia, los polialquilenglicoles útiles en la presente invención se seleccionan de ésteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular que varia de 200 a 1500 (PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 660, PEG 1000, PEG 1500) , con ácidos grasos de hidroxi, tal como, por ejemplo ácido hidroxiláurico, ácido hidroximirístico, ácido hidroxipalmítico, ácido hidroxiesteárico y ácido hidroxiaraquidico .

Ventajosamente, el éster de polialquilenglicol útil en la presente invención es Solutol™ HS 15 (hidroxiestearato de macrogol 15, Ph. Eur, Monograph 2052) , un hidroxiestearato de polietilenglicol 660 fabricado por BASF (Parsippany, N . J. ) .

El contenido total de los polioles y polialquilenglicoles descritos en lo anterior cuantifica por lo menos 20% en peso basado en el volumen total de la solución acuosa (p/v) . De preferencia, el contenido total de los polioles y polialquilenglicoles descritos en lo anterior varia de 25% a 75% p/v, más de preferencia de 30% a 70% p/v, y mucho más de preferencia de 35% a 65% p/v.

Particularmente, el contenido total de alcoholes es menor que 0.7% (p/v) , y más particularmente, la presencia de alcoholes también se pueden evitar totalmente.

Ventajosamente, la solución acuosa de preferencia está libre de conservadores adicionales representados por ácido sórbico, sorbatos (sales de ácido sórbico) y parabenos (ésteres de ácido para-hidroxibenzoico) . Para el propósito de la presente invención, el término "libre de" referido a la cantidad de "conservadores adicionales" como se definen en la presente, significará que la cantidad de cualquiera de tales conservadores está abajo de 0.001% (p/v) .

De preferencia, el valor de pH de la formulación es de 6 a 7 y más de preferencia es aproximadamente 6.4.

Ventajosamente, un valor de pH de 6 a 7 se obtiene al adicionar una base inorgánica u orgánica, tal como hidróxido de sodio o de potasio, bicarbonato de sodio de potasio, trietanolamina, tris [tris (hidroximetil ) aminometano] , N-metilglucosamina, lisina, arginina y los similares .

En general, la solución acuosa de esta invención puede comprender ingredientes farmacológicamente activos adicionales cuya administración concurrente es útil, con la condición de que no interfieran con la solubilidad de la sal de adición de ácido de ambroxol en la solución de esta invención .

De preferencia, sin embargo, una sal de adición de ácido de ambroxol es el único ingrediente farmacológicamente activo en la solución acuosa de esta invención.

Como es bien conocido, el ambroxol se caracteriza por un resabio particularmente amargo gue es cada vez más difícil de enmascarar a medida que se incrementa la concentración. Por lo tanto, es particularmente difícil enmascarar el resabio del ambroxol aún cuando los excipientes presentes en la solución de esta invención no tienen un sabor desagradable .

Por consiguiente, la solución de esta invención de preferencia comprende un agente enmascarante del sabor.

De preferencia, el agente enmascarante del sabor es una sal de amonio de ácido glicirrízico .

Ventajosamente, la sal preferida es monoglicirrizinato de amonio.

Para este propósito, la acción combinada del monoglicirrizinato de amonio con mentol se ha encontrado ' que es particularmente efectiva.

De cualquier modo, el Solicitante ha encontrado que, en general, la capacidad agradable de las formulaciones libres de benzoatos se mejora cuando se compara con la misma formulación que comprende benzoatos.

La relación en peso preferida de monoglicirrizinato de amonio: mentol es de 0.5:10 a 5:10.

A su vez, la relación en peso preferida de monoglicirrizinato de amonio: ambroxol es de 0.001:1 a 0.1:1. Más de preferencia, la relación en peso es de 0.01:1 a 0.05:1, y aún más de preferencia es de 0.011:1 a 0.025:1.

La solución de esta invención es adecuada para la terapia mucolitica en lugar de las composiciones a base de ambroxol conocidas. Por otra parte, las soluciones más concentradas (> 5%) de esta invención también son efectivas en el tratamiento de síntomas del dolor de garganta cuando se administra en forma de roclos o lavados bucales.

De preferencia, la solución de la presente invención es para uso oral. Las formas de dosificación preferidas de la solución de esta invención son, por lo tanto, jarabes, gotas, roció y lavados bucales.

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, sin limitarla.

EJEMPLOS Ejemplo 1 - Composiciones Formulación 1: solución de ambroxol al 5%, formulación comparativa de acuerdo con el Documento EP 1 543 826 (100 mL) .

Formulación 2: solución de ambroxol al 5%, formulación de acuerdo con la presente invención (100 mL) .

Tabla 1 (*) Comparativo E emplo 2 - Análisis de HPLC Un análisis de HPLC se realizó para cuantificar el HC1 de ambroxol, la impureza B y los otros productos de degradación desconocidos en las formulaciones 1 y 2 preparadas como es descrito en el Ejemplo 1 previo.

Método El análisis se realizó con un instrumento Shimadzu LC2010A con detector UV en las siguientes condiciones: - fase móvil: mezcla de solución amortiguadora de fosfato de amonio (0.02M pH 7.50 ) /acetonitrilo en una relación de 51/49; - flujo: 1 mL/min; - ?: 319 nm; - volumen de inyección: 10 µ?; - columna: C18 Gemini, 250 x 4.6 mm 5ym; - temperatura de la columna: 40°C; - Tiempo de corrida: 30 minutos.

Soluciones estándares Una solución estándar de impureza B se preparó al pesar exactamente 10 mg del producto, en un matraz volumétrico de 100 mL. El producto se disolvió con acetonitrilo y la solución asi obtenida se llevó al volumen (100 mL) con acetonitrilo.

Una solución estándar de HC1 de ambroxol se preparó al pesar exactamente 50 mg del producto, en un matraz volumétrico de 25 mL. El producto luego se disolvió con 10 mL de acetonitrilo y luego, 0.5 mi de la solución estándar de la impureza B, preparada como es descrito en lo anterior, se adicionó. La solución asi obtenida se llevó al volumen (25 mL) con acetonitrilo.

Soluciones de muestra Dos soluciones de muestra se prepararon de ambas de las formulaciones 1 y 2.

Las soluciones de muestra que son utilizadas en el análisis de HPLC se prepararon al transferir 1 g de cada Formulación y Formulación 2 en dos matraces volumétricos de 25 mL. Las soluciones asi obtenidas se llevaron al volumen (25 mL) con acetonitrilo .

Los lotes A y B se obtuvieron de la Formulación 1 y los lotes A' y B' se obtuvieron de la Formulación 2.

El análisis de HPLC se realizó poco tiempo después de la preparación de las soluciones (T=0) al inyectar una vez las soluciones de muestra y seis veces la solución estándar de la impureza B y HC1 de ambroxol (el estándar es el promedio de las seis mediciones) .

Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 2. Los resultados se expresan como sigue: (i) clorhidrato de ambroxol como porcentaje relativo (%) con respecto a la concentración nominal (50 mg/mL) (ii) impureza B como concentración relativa con respecto al clorhidrato de ambroxol; (iii) impureza desconocida como concentración relativa con respecto al clorhidrato de ambroxol asumiendo que tiene la misma respuesta analítica de la impureza B.

Tabla 2 (*) Comparativo Rt (min.) = tiempo de retención en minutos Los resultados demostraron que en el tiempo 0 en la Formulación 2, de acuerdo con la presente invención, la cantidad de impureza desconocida fue un poco menor comparada con la Formulación 1, de acuerdo con el Documento EP 1 543 286, pero la diferencia involucró solamente el tercer dígito decimal .

Ejemplo 3 - Prueba de estabilidad acelerada Las pruebas de estabilidad acelerada se realizan al almacenar un producto en condiciones de esfuerzo.

Estas pruebas permiten predecir la vida en anaquel del producto a través de los años cuando será almacenado en condiciones de almacenamiento normales.

La prueba de estabilidad acelerada en este caso se realizó de acuerdo a las Guía EMEA en la Pruebas de Estabilidad (CPMP/QWP/122/02, rev 1), es decir, al mantener el producto en su recipiente a una temperatura de 40°C ± 2°C y 75% ± 5%RH (Humedad Relativa) durante seis meses.

Los análisis de HPLC en las muestras obtenidas después de 6 meses de almacenamiento bajo condiciones de esfuerzo se realizaron como es descrito en el Ejemplo 2.

Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 3 y se expresan como es descrito para la Tabla 2.

Tabla 3 (*) Comparativo Rt (min.) - tiempo de retención en minutos La comparación entre los lotes (A, B) y (A' , B' ) mostró que durante seis meses de almacenamiento en condiciones de esfuerzo, en la formulación 2, de acuerdo con la presente invención, la impureza B y la Impureza Desconocida disminuyeron mucho menor que en la Formulación 1, de acuerdo con el Documento EP 1 543 286. De hecho, ambas impurezas en la Formulación 2 alcanzaron niveles entre 1/3 y 1/4 de aquel presente en la Formulación 1.

Estos resultados demostraron que la ausencia de benzoato de sodio mejoró la estabilidad de la formulación y retardó el aumento de las impurezas relacionadas.

Ejemplo 4 - Composiciones Formulación 3: Solución de ambroxol al 0.3%, formulación comparativa preparada en acuerdo sustancial con aquella de Mucosolvan (100 mL) . · Formulación 4: solución de ambroxol al 0.3%, como Formulación 3, modificada de acuerdo con la presente invención (100 mL) .

Tabla 4 (*) Comparativo Ejemplo 5 - análisis de HPLC Un análisis de HPLC se realizó para cuantificar el HC1 de ambroxol, la impureza B y el producto de Degradación Desconocido en las Formulaciones 3 y 4 preparadas como el Ejemplo previo 4.

El análisis se realizó con un instrumento Shimadzu LC2010A con detector de UV bajo las mismas condiciones del Ejemplo previo 2.

Las soluciones estándares de la impureza B y de HC1 de ambroxol se prepararon como es descrito en el Ejemplo previo 2.

Las soluciones de muestra que son utilizadas en el análisis de HPLC se prepararon al transferir 10 mL de cada Formulación 3 y 4 en dos matraces volumétricos de 15 mL. Las soluciones asi obtenidas se llevaron al volumen (15 mL) con acetonitrilo . Se preparó un solo lote para cada una de la Formulación 3 y 4.

El análisis de HPLC se realizó poco tiempo después de la preparación de las soluciones (T=0).

Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 5 y se expresan como es descrito para la Tabla 2.

Tabla 5 (*) Comparativa Rt (min.) = tiempo de retención en minutos Los resultados demostraron que en la Formulación 4, de acuerdo con la presente invención, la cantidad de impureza B fue muy similar a aquella de la Formulación comparativa 3, mientras que la impureza desconocida fue sustancialmente menor .

Ejemplo 6 - Prueba de estabilidad acelerada La prueba de estabilidad acelerada se realizó en las mismas condiciones reportadas en el Ejemplo previo 3; las muestras almacenadas se analizaron después de seis meses (T=6 meses) de sus preparaciones.

Los resultados se resumen en la siguiente Tabla 6 y se expresan como es descrito para la Tabla 2.

Tabla 6 ) Comparativa (min.) = tiempo de retención en minutos Los resultados demostraron que en la Formulación de acuerdo con la presente invención, después de 6 meses,' la cantidad de impureza B, aunque menor, fue más bien cercana a aquella presente en la Formulación comparativa 3, mientras que la cantidad de impureza desconocida fue aproximadamente 20% menor.

Las diferencias observadas entre la Formulación 3 y la Formulación 4, fueron menos marcadas que aquellas observadas entre la Formulación 1 y la Formulación 2. Esta fue la consecuencia de la concentración mucho menor de ambroxol en las Formulaciones 3 y 4.

Considerando que las nuevas Formulaciones 2 y 4 y sus Formulaciones comparativas 1 y 3 correspondientes se prepararon al mismo tiempo y con el ingredientes activo y excipientes de los mismos lotes, las diferencias observadas en la formación de impurezas fueron significantes para confirmar el efecto inesperadamente negativo de los benzoatos sobre la estabilidad de ambroxol en las Formulaciones acuosas caracterizadas por composiciones completamente diferentes y una amplia gama de concentraciones.

Ejemplo 7 - Prueba anti-microbiana Se prepararon tres formulaciones de acuerdo con la presente invención con diferentes concentraciones de ambroxol. Las Formulaciones A y B corresponden a las Formulaciones 2 y . La Formulación C tiene la composición de la siguiente Tabla 7.

TABLA 7 Ingrediente Formulación C Las formulaciones A a C se sometieron a una prueba para verificar las propiedades conservadoras.

La prueba para la eficacia de la conservación antimicrobiana se realizó de acuerdo con la EU Ph. 6.6, § 5.1.3. En particular, la prueba verificó que los limites relacionados con la concentración de bacterias y hongos en las preparaciones orales estuvieron de acuerdo con la Tabla 5.1.3-3 de la Farmacopea Europea.

Las formulaciones A ha C demostraron que las propiedades conservadoras de las preparaciones se mantuvieron, aun en la ausencia de un excipiente especifico que actúa como agente conservador.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una solución acuosa, caracterizada porque comprende una sal de adición de ácido de ambroxol, en donde el contenido de ambroxol está variando de 0.1% a 7% (p/v), el contenido total de polialcoholes seleccionados de polioles y polialquilenglicoles es por lo menos 20% (p/v) , el contenido total de alcoholes es menor que 1% (p/v) y la solución acuosa está libre de ácido benzoico y/o sales del mismo con bases orgánicas o inorgánicas.

2. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de ambroxol está variando de 0.2% a 6% (p/v) .

3. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el contenido de ambroxol está variando de 0.3% a 5% (p/v).

. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el contenido de ambroxol está variando de 1.0% a 4.0% (p/v).

5. La solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el contenido total de los polialcoholes varia de 25% a 75% (p/v) .

6. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el contenido total de los polialcoholes varia de 30% a 70% (p/v) .

7. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el contenido total de los polialcoholes varia de 35% a 65% (p/v) .

8. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido total de alcoholes es menor que 0.7 (p/v).

9. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución acuosa está libre de ácido sórbico y sorbatos.

10. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución acuosa está libre de parabenos.

11. La solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los polioles se seleccionan de glicoles, tales como etilenglicol , propilenglicol, 1 , 3-propanodiol , trimetilenglicol, 1, 2-butanodiol, 1 , 3-butanodiol , 1,4-butanodiol, 1 , 2-pentanodiol, 1 , -pentanodiol , 1,5-pentanodiol, 1, 6-hexanodiol, 1, 7-heptanodiol, dietilenglicol, dipropilenglicol, glicerol, 1, 1, 1-trimetilolpropano, 1,1,1-trimetiloletano, 1, 2, 6-hexanotriol, etohexadiol, 2-metil-2, 4-pentanodiol, 1 , 8-octanodiol y glicerol; alcoholes de azúcar, tales como treitol, arabitol, ribitol, dulcitol, iditol, lactitol, pentaeri ritol, maltitol, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, isomalta; y azúcares, tales como ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, desoxirribosa, fructosa, sorbosa, glucosa, mañosa, galactosa, gulosa, sacarosa, lactosa, lactulosa, maltosa, trehalosa, turanosa y celobiosa; y mezcla de los mismos.

12. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque los polioles se seleccionan de glicerol, propilenglicol , xilitol, sorbitol, sacarosa, glucosa y mezcla de los mismos.

13. La solución acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los polialquilenglicoles se seleccionan del polietilenglicol, polipropilenglicol, esteres de los mismos con ácidos orgánicos, éteres de los mismos con alcoholes y mezcla de los mismos.

14. La solución acuosa de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque los polialquilenglicoles se seleccionan de esteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular que varia de 200 a 1500 con ácidos grasos de hidroxi.