KR20130140042A - 암브록솔의 수용액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암브록솔의 산부가염을 포함하는 수용액으로서, 상기 암브록솔 함량 범위가 0.1% 내지 7%(w/v)이고 폴리올과 폴리알킬렌글리콜로부터 선택된 폴리알코올의 총 함량이 적어도 20%(w/v)이며 알코올의 총 함량이 1%(w/v) 미만이고 벤조산 및/또는 유기 또는 무기 염기와의 벤조산 염이 없는 수용액에 관한 것이다.

Description

암브록솔의 수용액{AQUEOUS SOLUTION OF AMBROXOL}
본 발명은 암브록솔의 산부가염을 포함하는 수용액에 관한 것이다.
더 특별하게는, 본 발명의 수용액은 함량이 0.1% 내지 7%(w/v) 범위인 암브록솔, 총 함량이 적어도 20%(w/v)인 폴리올과 폴리알킬렌글리콜로부터 선택된 폴리알코올, 함량이 1%(w/v) 미만인 알코올을 포함하고, 벤조산 및/또는 유기 또는 무기 염기와의 벤조산 염(이하, "벤조에이트"라고 총칭함)이 없다.
암브록솔 염산염[트랜스-4-(2-아미노-3,5-디브로모벤질 아미노)시클로헥산올하이드로클로라이드](Ph. Eur., Monograph 1489)은 경구 또는 비경구 투여용으로 적합한 다양한 조성물에서 이용할 수 있는 잘 알려진 점액 용해제이다. 그러나 경구용 조성물이 훨씬 바람직하다.
국제특허출원 WO 01/05378은 인후염 증상 치료를 위해 흡입하는 정제를 개시하고 있다.
이후, 20 또는 30 mg의 암브록솔을 함유하는 정제의 인후염 증상에 대한 효능이 무작위적이고 통계학적으로 유의함을 증명하는 비교시험 대 위약과 관련한 2개의 논문이 발표되었다(Deutsche Apotheker Zeitung; 17, 2113, 2002; J. Fischer et al. Arzneim. Forsch.; 52, 256, 2002). 그러나 논문 저자들은 구강 세정제와 분무제와 같은 액체 형태는 입안에서 지속 시간이 짧아 인후염 증상에 대해 암브록솔이 그 효능을 발휘하지 못한다고 믿고 있다.
게다가 현재 이용 가능한 수성 액체 형태는 암브록솔 염산염의 수중 용해도가 약 3% (w/v)로 나빠서 암브록솔의 상당히 낮은 농도로 인해 충분한 작용을 발휘할 수 없었다.
US2003/0171391과 US 2005/0014844는 일반적으로 암브록솔을 함유하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다. 상기 2개의 특허출원은 실시예 G에서 1.5% w/v의 암브록솔, 6% w/v의 70% 소르비톨 용액, 2% w/v의 글리세롤 및 소량의 기타 첨가제와 향미제를 포함하는 경구용 용액을 개시하고 있다.
US 2005/0266058, US 2003/0113377과 US 2005/0075403는 일반적으로 특히 겔제, 친수성 페이스트제, 로션제, 용액제, 좌제, 소수성 페이스트제, 연고제, 크림제, 로션제, 스틱제, 트로키제, 정제, 방향정제와 감미제 형태의 암브록솔 함유 약제학적 조성물을 개시하고 있다. US 2005/0266058은 실시예 1에서 1% w/w의 암브록솔, 20% w/w의 85% 글리세롤 용액, 5% w/w의 96% 에탄올 용액 및 소량의 향미제와 착색제를 포함하는 수용액을 개시하고 있다. US 2003/0113377은 실시예 11과 15에서 약 2.3% w/w의 암브록솔, 약 47% w/w의 프로필렌 글리콜과 10% w/w의 에탄올을 포함하는 수용액을 개시하고 있다. US 2005/0075403은 제형예 3에서 1% w/w의 암브록솔, 30% w/w의 소르비톨, 10% w/w의 글리세롤, 5% w/w의 에탄올과 소량의 향미제를 포함하는 수용액을 개시하고 있다.
EP 1 543 826은 고농도(약 4-7% w/v)의 유효성분을 특징으로 하는 경구용 암브록솔 액체 제형을 기재하고 있다. EP 1 543 826은 실시예 1에서 5% w/v의 암브록솔, 20% w/v의 크실리톨, 10% w/v의 Solutol HS15, 2.9% w/v의 글리세롤, 0.50% w/v의 벤조산나트륨과 소량의 향미제를 포함하는 수용액을 개시하고 있다. 이러한 제형은 25℃의 갈색 차광 유리병에 보관하는 경우에 적어도 12개월 동안은 안정한 것으로 알려져 있다.
액체 제형에서는 알코올, 벤조에이트, 소르베이트와 파라벤과 같은 보존제를 통상적으로 사용하고 있다. 보존제는 곰팡이를 제어하고 효모 성장을 억제하며 박테리아 번식으로부터 보호하는데 효과적이고 이에 따라 최종적으로는 "경구용 수성 제제" 또는 "입점막용 수성 제제"에 대한 유럽약전 미생물학 규격(Ph. Eur. 6.7, § 5.1.4)에 부합한다. 바람직한 미생물 번식 조건을 찾을 수 있는 수성 조성물에서는 보존제 사용을 특히 권장하고 있다.
본 출원인은 저농도와 고농도의 암브록솔을 함유하는 제형들의 저장성과 안정성을 연구하는 중에 몇몇 분해 불순물이 형성되는 단점이 있다는 것을 발견하였다. 이 단점은 비-용인 수준에 더 빨리 도달하는 고농도 제형에서 더욱 분명하게 나타난다.
EP 1 543 826에 따른 생성물을 저장하는 중에 생성된 주요 불순물 중 하나는 불순물 B[트랜스-4-(6,8-디브로모-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일(yl))시클로헥산올]이다. 이 불순물은 암브록솔과 포름알데히드 사이의 상호작용에 의해 발생할 수 있는 유효성분의 불순물로서 유럽약전에 보고된 잘 알려져 있는 화합물이다. 산화반응에 의해 생성될 수 있는 다른 가능한 불순물로는 불순물 A[(2-아미노-3,5-디브로모페닐)메탄올]와 불순물 E(2-아미노-3,5-디브로모벤즈알데히드)가 있지만, 이 2개의 불순물은 질소 분위기에서 조작함으로써 제어될 수 있다.
본 출원인은 EP 1 543 826에 따른 제형을 저장하는 중에 불순물 A, B와 E보다도 더 증가하는 경향이 있는 몇몇 미지의 분해 산물이 생성된다는 또 다른 단점을 발견하였다.
유효성분의 분해에 의해 비롯된 기지의 불순물과 미지의 불순물이 모두 형성되는 것은 약품, 특히 액체 형태에서 통상적인 문제이다. 물론, 이 문제는 상기 제품의 안정성을 한정할 수 있는 부정적 측면으로서 간주되어야 한다. 현행 규칙(예를 들면 유럽 의약청(EMEA)이 발표한 "신약품 내 불순물에 대한 지침을 위한 주석" CPMP/ICH/2738/99)은 이러한 종류의 불순물에 대한 엄격한 규정을 제공하고 있지만, 독성학적 특성이 항상 알려져 있지 않은 물질(특히 미지의 불순물의 경우)에 환자가 노출되는 것을 방지하기 위해 분해를 최대한 예방 또는 감소시키는 것이 더욱 좋다.
본 출원인은 종래기술에 알려져 있고 저농도와 고농도의 유효성분 모두를 가진 경구용 수성 암브록솔 제형이 벤조에이트 또는 다른 특정한 항균 보존제를 함유하고 있다는 것에 주목하였다.
벤조에이트는 성인과 아동, 예를 들면 천식환자에서 이상반응(Petrus M. 등., Arch. Pediatr., 1996; 3(10): 984-7 참고), 고정약진(Vilaplana J. 등, Contact Dermatitis, 2003; 49(6):290-1)과 급성 담마진/혈관부종의 진행(Nettis E. 등., Br. J. Dermatol., 2004; 151 (4): 898-902)을 유발하는 것으로 알려져 있다. 또한 최근 연구에서는 소르브산 칼륨과 메틸 히드록시벤조에이트(메틸-파라벤)와 관련된 심각한 부작용이 보고되었다. 국소 도포 후에는 발진, 담마진과 접촉 피부염과 같은 피부 반응이 보고되었다. 섭취 후에는 알레르기성과 에스트로겐성이 보고되었다(C. Boukarim 등., The Journal of Applied Research, Vol. 9. No. 1 & 2, 2009).
또한 본 출원인은 US 2005/0266058, US 2003/0113377과 US 2005/0075403에 기재된 제형과 같은 알코올을 포함하는 제형이 미생물학적 규격의 관점에서는 매우 안정함에도 불구하고 일반적으로 건강, 윤리, 도덕 또는 법적인 이유로 알코올 음용을 꺼려하는 소비자에 의해 잘 받아들여지지 않고 소아과 용도로는 허용되지 않는다는 점을 인식하였다.
이에, 본 출원인은 뜻밖에도 상술한 단점을 극복할 해결책을 발견하였다.
EP 1 543 826에 따라 제조한 제품을 조사하면서 본 출원인은 뜻밖에도 상기 조성물로부터 벤조산나트륨을 제거하였더니 제형의 안정성이 크게 향상되고 불순물 B는 더욱 느리게 증가하며 미지의 분해 산물은 훨씬 더 느리게 증가한다는 것을 발견하였다.
게다가 벤조에이트가 없으면 이 보존제의 사용과 관련한 내용성 문제를 극복할 수 있다.
더 나아가 본 출원인은 벤조산나트륨이 없고 알코올이 있다 해도 극히 소량임에도 불구하고 폴리올과 폴리알킬렌옥사이드의 총 함량이 적어도 20% w/v일 때에는 서로 다른 가혹 조건에서 "항균성 보존 효능"(Eur. Ph. 6.6 Ed. § 5.1.3) 시험이 유지되어 경우에 따라 추가 보존제의 존재를 그 부작용과 함께 회피할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명의 목적은 암브록솔의 산부가염을 포함하는 수용액으로서, 상기 암브록솔 함량 범위가 0.1% 내지 7%(w/v)이고 폴리올 및/또는 폴리알킬렌글리콜로부터 선택된 폴리알코올의 총 함량이 적어도 20%(w/v)이며 알코올의 총 함량이 1%(w/v) 미만이고 벤조에이트가 없는 수용액을 제공하는데 있다.
상기 본 발명의 목적을 위해, 용어 "벤조에이트"는 벤조산 및 유기 또는 무기 염기와의 벤조산 염 양자를 의미하는 것일 수 있다. 상기 본 발명의 목적을 위해, 본 명세서에서 정의한 "벤조에이트"의 양을 의미하는 용어 "없는"은 벤조에이트의 양이 0.001%(w/v) 미만임을 의미하는 것일 수 있다.
상기 본 발명의 목적을 위해, 용어 "알코올"은 알킬기(탄화수소 사슬)의 탄소원자에 결합된 단 하나의 히드록시(-OH)기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 화합물류 중 임의의 화합물을 의미하는 것일 수 있다. 상기 언급한 정의 내에 있는 알코올의 구체적인 예는: 에탄올, 프로판올과 이소프로판올이다.
전형적으로 상기 암브록솔의 산부가염은 염산염이다.
상기 암브록솔 함량은 바람직하게는 0.2 내지 6%(w/v), 보다 바람직하게는 0.3 내지 5%(w/v), 가장 바람직하게는 1.0% 내지 4.0%(w/v)이다.
상기 제형은 용해성, 계면활성과 감미성을 주요 기능으로 갖는 폴리올 및/또는 폴리알킬렌글리콜로부터 선택된 폴리알코올을 포함하는 것이 유리하다.
바람직하게는, 상기 폴리올은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 트리메틸렌 글리콜, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 1,2-펜탄디올, 1,4-펜탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,7-헵탄디올, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 1,1,1-트리메틸롤프로판, 1,1,1-트리메틸롤에탄, 1,2,6 헥산트리올, 에토헥사디올, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 1,8-옥탄디올과 글리세롤과 같은 글리콜; 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 둘시톨, 이디톨, 락티톨, 펜타에리트리톨, 말티톨, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 이소말트와 같은 당 알코올; 및 리보오스, 아라비노오스, 크실로오스, 릭소오스, 데옥시리보오스, 프룩토오스, 소르보오스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 굴로오스, 수크로오스, 락토오스, 락툴로오스, 말토오스, 트레할로오스, 투라노오스, 셀로비오스와 같은 당과 이들의 혼합물로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 본 발명에서 유용한 폴리올은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 크실리톨, 소르비톨, 수크로오스, 글루코오스와 이들의 혼합물로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 이들과 유기산의 에스테르 또는 이들과 알코올의 에테르, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 본 발명에서 유용한 폴리알킬렌 글리콜은 분자량이 200 내지 1500 범위인 폴리에틸렌 글리콜(PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 660, PEG 1000, PEG 1500)과 예를 들면 히드록시라우르산, 히드록시미리스트산, 히드록시팔미트산, 히드록시스테아르산과 히드록시아라키드산과 같은 히드록시 지방산의 에스테르로부터 선택된다.
본 발명에서 유용한 폴리알킬렌 글리콜 에스테르는 SolutolTM HS 15(Macrogol 15 히드록시스테아레이트, Ph. Eur., Monograph 2052), BASF(뉴저지 파시패니 소재)제 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시스테아레이트인 것이 유리하다.
상술한 폴리올과 폴리알킬렌 글리콜의 총 함량은 수용액의 총 부피 기준으로 적어도 20 중량%(w/v)에 달한다. 상술한 폴리올과 폴리알킬렌 글리콜의 총 함량 범위는 바람직하게는 25% 내지 75% w/v, 보다 바람직하게는 30% 내지 70% w/v, 가장 바람직하게는 35% 내지 65% w/v이다.
특히 알코올의 총 함량은 0.7%(w/v) 미만이고, 더욱 특별하게는 알코올의 존재를 완전히 배제할 수도 있다.
상기 수용액에는 바람직하게는 소르브산, 소르베이트(소르브산의 염)와 파라펜(파라-히드록시벤조산의 에스테르)으로 대표되는 추가 보존제가 없는 것이 유리하다. 상기 본 발명의 목적을 위해, 본 명세서에서 정의하고 있는 "추가 보존제"의 양을 의미하는 용어 "없는(free of)"은 이러한 보존제 중 임의의 보존제의 양이 0.001%(w/v) 미만임을 의미하는 것일 수 있다.
상기 제형의 pH 값은 바람직하게는 6 내지 7, 보다 바람직하게는 약 6.4이다.
6 내지 7의 pH 값은 수산화나트륨 또는 칼륨, 중탄산나트륨 또는 칼륨, 트리에탄올아민, 트리스[트리스(히드록시메틸)아미노메탄], N-메틸글루코사민, 라이신, 아르기닌 등과 같은 무기 또는 유기 염기를 첨가하여 얻는 것이 유리하다.
일반적으로 본 발명의 용액 중에서 암브록솔의 산부가염의 가용성을 방해하지 않는다면 본 발명의 수용액은 병행 투여가 유용한 약학적으로 활성인 성분을 더 포함할 수 있다.
그러나 본 발명의 수용액에서 약학적으로 활성인 유일한 성분은 암브록솔의 산부가염인 것이 바람직하다.
잘 알려져 있는 바와 같이, 암브록솔은 농도가 증가함에 따라 특히 쓴 뒷맛을 차폐하기가 더욱 어려워지는 특징이 있다. 따라서 본 발명의 용액에 존재하는 부형제의 맛이 역겹지 않을 때에도 암브록솔의 뒷맛을 차폐하는 것은 특히 어렵다.
따라서 본 발명의 용액은 바람직하게는 맛 차폐제를 포함한다.
바람직하게는, 상기 맛 차폐제는 글리시리진산의 암모늄염이다.
바람직한 염은 암모늄 모노글리시리지네이트인 것이 유리하다.
이 목적을 위해서 암모늄 모노글리시리지네이트와 멘톨의 조합 작용이 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
게다가 본 출원인은 일반적으로 벤조에이트가 없는 제형의 식미감이 벤조에이트를 포함하는 동일한 제형에 비해 향상된다는 것을 발견하였다.
암모늄 모노글리시리지네이트:멘톨의 바람직한 중량비는 0.5:10 내지 5:10이다.
한편, 암모늄 모노글리시리지네이트:암브록솔의 바람직한 중량비는 0.001:1 내지 0.1:1이다. 상기 중량비는 더욱 바람직하게는 0.01:1 내지 0.05:1이고 더욱 더 바람직하게는 0.011:1 내지 0.025:1이다.
본 발명의 용액은 공지의 암브록솔계 조성물 대용으로 입점막을 치료하는데 적합하다. 게다가 본 발명의 가장 고농도(> 5%) 용액은 또한 분무제 또는 구강 세정제 형태로 투여시 인후염 증상을 치료하는데 효과적이다.
바람직하게는, 본 발명의 용액은 경구용이다. 따라서 본 발명의 용액의 바람직한 투여형태는 시럽제, 드롭제, 점적제, 분무제와 구강 세정제이다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더 설명하지만 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 - 조성
제형 1: 5% 암브록솔 용액, EP 1 543 826에 따른 비교용 제형(100 mL).
제형 2: 5% 암브록솔 용액, 본 발명에 따른 제형(100 mL).
성분 제형 1( * ) 제형 2
암브록솔·HCl g 5.000 g 5.000
트로메타민 g 0.360 g 0.360
벤조산나트륨 g 0.500 -
Solutol HS15 g 10.000 g 10.000
글리세롤 g 2.900 g 2.900
크실리톨 g 20.000 g 20.000
K 아세술팜 g 1.500 g 1.500
레보멘톨 g 0.500 g 0.500
암모늄 글리시리제이트 g 0.063 g 0.063
에탄올 mL 0.625 mL 0.625
수산화나트륨 0.001 N mL 0.625 mL 0.625
정제수 100 mL까지 충분량 100 mL까지 충분량
pH 6.4 6.4
(*) 비교용
실시예 2 - HPLC 분석
상기 실시예 1에 기재된 대로 제조한 제형 1과 2 내 암브록솔 HCl, 불순물 B와 기타 미지의 분해 산물을 정량화하기 위해 HPLC 분석을 수행하였다.
방법
상기 분석은 UV 검출기를 구비한 Shimadzu LC2010A 기기로 다음과 같은 조건에서 수행하였다:
- 이동상: 51/49 비율의 인산암모늄 완충액(0.02 M pH 7.50)/아세토니트릴 혼합물;
- 유량: 1 mL/분;
- λ: 319 nm;
- 주입부피: 10 ㎕;
- 칼럼: C18 Gemini, 250 × 4.6 mm 5 ㎛;
- 칼럼온도: 40℃;
- 실험시간: 30분.
표준용액
불순물 B의 표준용액은 상기 산물 10 mg을 100 mL 용량 플라스크 중에서 정확히 계량하여 준비하였다. 상기 산물을 아세토니트릴로 용해하고 이렇게 얻어진 용액을 아세토니트릴로 용량(100 mL)에 맞췄다.
암브록솔 HCl의 표준 용액은 상기 산물 50 mg을 25 mL 용량 플라스크 중에서 정확히 계량하여 준비하였다. 다음, 상기 산물을 10 mL 아세토니트릴로 용해한 다음, 상술한 바와 같이 제조한 불순물 B의 표준 용액 0.5 ml를 첨가하였다. 이렇게 얻어진 용액을 아세토니트릴로 용량(25 mL)에 맞췄다.
시료 용액
제형 1과 2 모두에 대해 2개의 시료 용액을 준비하였다.
HPLC 분석에서 사용할 상기 시료 용액을 제형 1과 제형 2 각각 1g을 2개의 25 ml 용량 플라스크로 옮겨 준비하였다. 이렇게 얻어진 용액을 아세토니트릴로 용량(25 mL)에 맞췄다.
배치 A와 B는 제형 1로부터 얻고 배치 A'와 B'는 제형 2로부터 얻었다.
상기 용액을 제조한 직후에(T=0) 시료 용액을 1회 주입하고 불순물 B와 암브록솔 HCl의 표준 용액을 6회 주입하여 HPLC 분석을 실시하였다(표준은 6개 측정치의 평균임).
그 결과를 하기 표 2에 요약하였다. 결과는 다음과 같이 나타내었다: (i) 암브록솔 염산염은 명목 농도(50 mg/mL) 대비 상대 비율(%); (ii) 불순물 B는 암브록솔 염산염 대비 상대 농도; (iii) 미지의 불순물은 불순물 B의 분석 응답과 동일하다고 가정하여 암브록솔 염산염 대비 상대 농도로 나타내었다.
T = 0에서 분석(%)
제형 1(*) 제형 2
피크 Rt(분) 배치 A(%) Rt(분) 배치 B(%) Rt(분) 배치 A'(%) Rt(분) 배치 B'(%)
암브록솔 10.567 100.2 10.592 99 10.542 101.4 10.625 99.8
불순물 B 8.392 0.01 8.400 0.01 8.358 0.01 8.417 0.01
미지의
불순물		 6.450 0.010 6.450 0.013 6.417 0.009 6.458 0.008
(*) 비교용
Rt(분) = 분 단위의 체류시간
상기 결과로부터 시간 0에서 본 발명에 따른 제형 2 내 미지의 불순물의 양은 EP 1 543 286에 따른 제형 1에 비해 약간 낮았지만 소수점 셋째 자리에서만 차이가 있다는 것이 입증되었다.
실시예 3 - 가속 안정성 시험
가혹 조건에서 제품을 저장하여 가속 안정성 시험을 실시하였다.
이들 시험을 통해 향후 정상 저장 조건에서 저장할 때 수년에 걸친 제품의 보존 수명을 예측할 수 있다.
이 경우, 안정성 시험에 대한 EMEA 지침(CPMP/QWP/122/02, rev 1)에 따라, 즉 용기내 제품을 온도 40℃±2℃와 75%±5% RH(상대습도)에서 6개월간 유지함으로써 가속 안정성 시험을 수행하였다.
가혹 조건에서 6개월 저장한 후 얻은 시료에 대해 실시예 2에 기재한 바와 같이 HPLC 분석을 수행하였다.
그 결과를 하기 표 3에 요약하고 표 2에 대해 기재한 바와 같이 나타내었다.
T = 6개월에서 분석(%)
제형 1(*) 제형 2
피크 Rt(분) 배치 A(%) Rt(분) 배치 B(%) Rt(분) 배치 A'(%) Rt(분) 배치 B'(%)
암브록솔 10.758 99.7 11.067 99.8 10.758 100.6 11.042 98
불순물 B 8.425 0.26 8.792 0.22 8.425 0.06 8.767 0.06
미지의
불순물		 6.483 1.51 6.742 1.13 6.483 0.32 6.717 0.35
(*) 비교용
Rt(분) = 분 단위의 체류시간
배치(A, B)와 (A', B')를 비교하였더니 가혹 조건에서 6개월 저장하는 동안 불순물 B와 미지의 불순물이 EP 1 543 286에 따른 제형 1보다 본 발명에 따른 제형 2에서 훨씬 덜 증가하였음을 볼 수 있었다. 실제로, 제형 2에서 상기 2개의 불순물은 제형 1에 존재하는 수준의 1/3 내지 1/4에 이르렀다.
이들 결과로부터 벤조산나트륨이 없으면 제형의 안정성이 향상되고 해당 불순물의 증가율이 느려진다는 것이 입증되었다.
실시예 4 - 조성
제형 3: 0.3% 암브록솔 용액, Mucosolvan의 제형과 실질적으로 동일하게 제조한 비교용 제형(100 mL).
제형 4: 본 발명에 따라 제형 3을 변형시킨 0.3% 암브록솔 용액(100 mL).
성분 제형 3( * ) 제형 4
암브록솔·HCl g 0.300 g 0.300
벤조산 g 0.200 -
소르비톨 용액 70% g 50.000 g 50.000
글리세롤 g 15.000 g 15.000
히드록시에틸 셀룰로오스 g 0.200 g 0.200
프로필렌 글리콜 g 3.000 g 3.000
타르타르산 g 0.1000 g 0.1000
정제수 100 mL까지 충분량 100 mL까지 충분량
pH 6.4 6.4
(*) 비교용
실시예 5 - HPLC 분석
상기 실시예 4에서와 같이 제조한 제형 3과 4 내 암브록솔 HCl, 불순물 B와 기타 미지의 분해 산물을 정량화하기 위해 HPLC 분석을 수행하였다.
상기 분석은 UV 검출기를 구비한 Shimadzu LC2010A 기기로 실시예 2와 동일한 조건에서 수행하였다.
상기 실시예 2에 기재한 바와 같이 불순물 B와 암브록솔 HCl의 표준 용액을 준비하였다.
HPLC 분석에서 사용할 상기 시료 용액을 제형 3과 제형 4 각각 10 mL를 2개의 15 mL 용량 플라스크로 옮겨 준비하였다. 이렇게 얻어진 용액을 아세토니트릴로 용량(15 mL)에 맞췄다. 제형 3과 4 각각에 대해 하나의 배치를 준비하였다.
상기 용액을 제조한 직후에(T=0) HPLC 분석을 실시하였다.
그 결과를 하기 표 5에 요약하였고 표 2에 대해 기재한 바와 같이 나타내었다.
피크 T = 0에서 분석(%)
제형 3(*) 제형 4
Rt(분) % Rt(분) %
암브록솔 10.867 99 10.892 100
불순물 B 8.625 0.135 8.650 0.139
미지의 불순물 6.625 0.019 6.642 0.011
(*) 비교용
Rt(분) = 분 단위의 체류시간
상기 결과로부터 본 발명에 따른 제형 4 내 불순물 B의 양은 비교 제형 3과 매우 유사하였지만, 미지의 불순물은 실질적으로 더 낮다는 것이 입증되었다.
실시예 6 - 가속 안정성 시험
상기 실시예 3에서 보고한 동일한 조건에서 가속 안정성 시험을 실시하였고; 제조한지 6개월 후에(T=6개월) 저장 시료를 분석하였다.
그 결과를 하기 표 6에 요약하였고 표 2에 대해 기재한 바와 같이 나타내었다.
피크 T = 6개월에서 분석(%)
제형 3(*) 제형 4
Rt(분) % Rt(분) %
암브록솔 9.576 100 9.575 100
불순물 B 7.125 0.222 7.125 0.208
미지의 불순물 5.292 0.117 5.292 0.090
(*) 비교용
Rt(분) = 분 단위의 체류시간
상기 결과로부터 6개월 후 본 발명에 따른 제형 4 중 불순물 B의 양은 비교예 제형 3에 존재하는 양보다 더 낮지만 다소 근접한 반면에 미지의 불순물의 양은 약 20% 더 낮다는 것이 입증되었다.
제형 3과 제형 4에서 관찰된 차이는 제형 1과 제형 2에서 관찰된 차이보다는 덜 뚜렷하였다. 이는 제형 3과 4에서 암브록솔의 농도가 훨씬 더 낮은 결과이었다.
새로운 제형 2와 4 및 이들의 대응되는 비교 제형 1과 3을 동시에 또한 동일한 배치의 유효성분과 부형제로 제조하였음을 고려하면, 불순물 형성에서 관찰된 유의적인 차이를 통해 완전히 다른 조성과 광범위한 농도를 특징으로 하는 수성 제형에서 암브록솔 안정성에 대한 벤조에이트의 뜻밖의 부정적 효과가 있음을 확인하였다.
실시예 7 - 항균 시험
서로 다른 암브록솔 농도를 가진 본 발명에 따른 3개의 제형을 제조하였다. 제형 A와 B는 제형 2와 4에 상응한다. 제형 C는 하기 표 7의 조성을 갖는다.
성분 제형 C
암브록솔·HCl g 2.500
트로메타민 g 0.360
Solutol HS15 g 10.000
글리세롤 g 2.900
크실리톨 g 20.000
K 아세술팜 g 1.500
레보멘톨 g 0.500
암모늄 글리시리제이트 g 0.063
에탄올 ml 0.625
수산화나트륨 0.001 N ml 0.625
정제수 100 mL까지 충분량
pH 6.4
제형 A 내지 C의 보존성을 확인하기 위한 시험을 실시하였다.
EU Ph. 6.6, § 5.1.3에 따라 항균 보존 효능에 대한 시험을 실시하였다. 특히 상기 시험을 통해 박테리아류와 진균류의 농도와 관련된 한계치는 유럽약전의 표 5.1.3-3에 부합된다는 것을 확인하였다.
제형 A 내지 C는 보존제로서 작용하는 특정 부형제가 없더라도 제제의 보존성이 유지된다는 것이 입증되었다.

Claims (14)

  1. 암브록솔의 산부가염을 포함하는 수용액으로서, 상기 암브록솔 함량 범위가 0.1% 내지 7%(w/v)이고 폴리올과 폴리알킬렌글리콜로부터 선택된 폴리알코올의 총 함량이 적어도 20%(w/v)이며 알코올의 총 함량이 1%(w/v) 미만이고 상기 수용액에 벤조산 및/또는 유기 또는 무기 염기와의 벤조산 염이 없는 수용액.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암브록솔 함량 범위가 0.2% 내지 6%(w/v)인 수용액.
  3. 제2항에 있어서, 상기 암브록솔 함량 범위가 0.3% 내지 5%(w/v)인 수용액.
  4. 제3항에 있어서, 상기 암브록솔 함량 범위가 1.0% 내지 4.0%(w/v)인 수용액.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리알코올의 총 함량 범위가 25% 내지 75%(w/v)인 수용액.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리알코올의 총 함량 범위가 30% 내지 70%(w/v)인 수용액.
  7. 제6항에 있어서, 상기 폴리알코올의 총 함량 범위가 35% 내지 65%(w/v)인 수용액.
  8. 제1항에 있어서, 상기 알코올의 총 함량이 0.7%(w/v) 미만인 수용액.
  9. 제1항에 있어서, 상기 수용액에 소르브산과 소르베이트가 없는 수용액.
  10. 제1항에 있어서, 상기 수용액에 파라벤이 없는 수용액.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리올이 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-프로판디올, 트리메틸렌 글리콜, 1,2-부탄디올, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 1,2-펜탄디올, 1,4-펜탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,7-헵탄디올, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 1,1,1-트리메틸롤프로판, 1,1,1-트리메틸롤에탄, 1,2,6 헥산트리올, 에토헥사디올, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 1,8-옥탄디올과 글리세롤과 같은 글리콜; 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 둘시톨, 이디톨, 락티톨, 펜타에리트리톨, 말티톨, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨, 에리트리톨, 이소말트와 같은 당 알코올; 리보오스, 아라비노오스, 크실로오스, 릭소오스, 데옥시리보오스, 프룩토오스, 소르보오스, 글루코오스, 만노오스, 갈락토오스, 굴로오스, 수크로오스, 락토오스, 락툴로오스, 말토오스, 트레할로오스, 투라노오스, 셀로비오스와 같은 당; 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 수용액.
  12. 제11항에 있어서, 상기 폴리올이 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 크실리톨, 소르비톨, 수크로오스, 글루코오스와 이들의 혼합물로부터 선택되는 수용액.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 이들과 유기산의 에스테르, 이들과 알코올의 에테르 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 수용액.
  14. 제13항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 글리콜이 분자량 200 내지 1500 범위에 있는 폴리에틸렌 글리콜과 히드록시 지방산의 에스테르로부터 선택되는 수용액.
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