KR20010075079A - 시간적 및 공간적으로 조절가능한 경구투여용 조절식약물전달시스템 - Google Patents

시간적 및 공간적으로 조절가능한 경구투여용 조절식약물전달시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시간적 및 공간적으로 조절가능한 경구투여용 조절식 약물전달시스템에 관한 것으로서,
정제 또는 캡슐 형태의 약학적 조성물은 환자에게 효과적인 치료결과를 위해서 약물이 시간적 및 공간적 조절이 조합되어 제공되고, 본 약학적 조성물은 약물, 기체발생성분, 팽윤제, 점성화제 및 선택적으로 겔형성중합체를 포함하며, 상기 팽윤제는 과분해제(예를들면 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 소듐 카복시메틸셀룰로즈)로 알려진 화합물의 부류에 속하며, 처음에 점성화제 및 겔형성 중합체는 기체를 포함하는 수화된 겔 매트릭스를 형성하여, 위 또는 소장의 상부에 정체될 수 있도록 정제 또는 캡슐로 플로팅 시키며(공간적 조절), 동시에 상기 수화된 겔 매트릭스는 약물에 대한 뒤틀린 확산경로를 만들어서 약물이 지속적으로 방출되도록 하며(시간적 조절), 바람직한 1일 1회용의 시프로플록사신 배합물은 69.9%의 시프로플록사신 기제, 0.34%의 알긴산 나트륨, 1.03%의 크산탄검, 13.7%의 중탄산나트륨, 12.1%의 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 선택적으로 기타 약학적 부형제를 포함하고, 상기 배합물은 피복된 또는 피복되지 않은 정제 또는 캡슐의 형태인 것을 특징으로 한다.

Description

시간적 및 공간적으로 조절가능한 경구투여용 조절식 약물전달시스템{ORALLY ADMINISTERED CONTROLLED DRUG DELIVERY SYSTEM PROVIDING TEMPORAL AND SPATIAL CONTROL}
본 발명은 유효한 치료를 위해 약물전달을 공간적 및 시간적으로 조합하여 조절하는, 정제 또는 캡슐형태의 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 주성분 또는 약물, 기체발생성분, 팽윤제, 점성화제 및 선택적으로 겔화 중합체로 이루어진다. 팽윤제는 통상적으로 과분해물로 언급되는 고흡수성 화합물의 종류에 속한다. 상기 종류의 화합물로는 예를 들어, 가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 가교된 소듐 카복시메틸셀룰로오스가 있다. 점성화제는 위액과 접촉할때 기체발생성분에 의해 생성된 기체를 포위하는 고점성 물질이다. 점성화제는 예를 들어, 탄수화물 검으로 구성된다. 겔화 중합체는 바람직하게는, 가교가능한 겔화 중합체, 가령 하나 이상의 폴리우론산의 수용성 염, 예를 들어 알긴산 나트륨이다.
본 발명의 조절식 약물전달시스템은 특정시간(시간적인 조절)동안 환자의 위장관의 특정부위(공간적인 조절)로부터 환자에게 약물을 유효하게 전달하기 위해 설계된다. 상기 조절식 약물전달시스템은 약물 급속이동을 피할 수 있도록 해주며, 대부분의 경우 특정 질환을 앓는 환자에게 특정 약물을 치료용으로 투여하게한다.
특정 약물의 다수 투여를 필요로 하는 질환에 대해 소망하는 치료효과를 얻기 위해, 원하지 않은 독성효과를 피하기 위해, 그리고 부작용을 최소화하기 위해, 혈중 약물수준이 그의 최소 유효수준 이상 및 그의 최소 독성수준 이하로 유지될 필요가 있다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 혈중 약물수준이 상기 범위내에 있으면, 약물은 특정 속도로 체내로부터 제거된다. 조절식 약물전달시스템은 보통 상기 특정속도로 약물을 전달하기 위해 설계되며; 안전하고 유효한 혈중수준은 시스템이 약물을 상기 속도로 계속해서 전달하는 시간동안 유지된다. 속방형 종래의 투여물이 환자에게 다수 투여량으로 투여될때 관찰되는 조절되지 않는 변화에 비해, 조절된 약물전달로 인해 주성분의 혈중수준이 실질적으로 일정하게 한다. 조절된 약물전달로 인해 최적치료를 얻으며, 투여빈도를 감소시킬 뿐만 아니라, 부작용의 심각성 및 빈도도 또한 감소시킬 수 있다.
상기 조절된 약물전달의 기본적인 개념은 당업자에게 잘 알려져 있다. 약학적으로 실행가능하고, 치료적으로 유효한 조절된 약물전달시스템을 개발하기 위해 지난 10년간 노력해왔다. 정제 및 캡슐과 같은 경구투여물을 제조하기가 용이하고 경제적일 뿐만 아니라, 경구경로를 통한 투여가 용이하기 때문에, 경구투여용 조절된 약물전달시스템에 특히 중점을 두고 연구를 했다. 다른 방출기작에 기초한 다수의 다른 경구용 조절식 약물전달시스템이 개발되었다. 상기 경구용 조절식 약물전달시스템은 다른 동작방법에 기초하며, 예를 들어 용해조절식 시스템, 확산조절식 시스템, 이온-교환 수지, 삼투압조절식 시스템, 침식성 매트릭스 시스템, pH-비의존성 배합물, 팽윤조절식 시스템 등으로 다양하게 명명되었다.
경구투여용 조절식 약물전달시스템은 위장관아래로 통과하는 위액의 다양한 범위의 매우 다양한 조건들, 가령 pH, 교반세기 및 조성을 포함한다. 이상적으로, 경구용 조절식 약물전달시스템은 다양한 조건에서도 일정하고 재생가능한 속력으로 약물을 전달할 것이다. 그러므로, 상기 단점들을 극복하고, 위장관아래로 통과하는 일정한 속도로 약물을 전달하는 경구용 조절식 약물전달시스템을 설계하기 위해 상당히 노력해왔다.
약물이 위장관위에 균일하게 흡수되지 않고, 결장으로부터의 약물흡수는 보통 비정상적이고, 비효율적이라는 것은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 또한, 특정 약물들은 위 또는 소장의 상부로부터만 흡수된다. 그리고, 경구용 조절식 약물전달시스템의 수행능력에 역효과를 미치는 중요한 요소는 소장의 보다 흡수가 잘 되는 상부영역으로부터 약물이 덜 흡수되는 하부 영역으로 상기 투여물이 신속하게 수송될 수 있다는 점이다. 그러므로, 위장관위에 균일하게 약물이 흡수되지 않는 경우에, 약물흡수속도는 약물을 위액에 일정한 속도로 전달하는 약물전달시스템에도 불구하고 일정하지 않다. 특히, 약물이 클리어 컷 "흡수율 창(absorption window)을 가지는 경우에, 즉 약물이 위의 특정 영역 또는 소장의 상부로부터만 흡수되는 경우에, 전형적인 경구용 조절식 약물전달시스템의 형태로 투여될때 완전히 흡수되지는 않는다. "흡수율 창"을 갖는 약물에 대해, 유효한 경구용 조절식 약물전달시스템이 조절된 속도로 약물을 전달할 뿐만 아니라 장시간동안 위장관의 상부에서 약물을 보유해야 한다는 것은 명백하다.
경구용 조절식 약물전달시스템은 Stockwell, A.F.외 다수의 Journal Controlled Release, 3, 167-175(1986)에 기술되어 있으며, 여기에는 중탄산나트륨을 포함하는 친수성 콜로이드 칼슘 겔화 알긴산염 배합물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 Ingani외 다수의 Int. J. Pharm. 35, 157-164(1987)에 의해 조사되었으며, 여기에서 리보플라빈의 생체이용율이 표준시스템에 비해 증가되었다는 것을 발견하였다. 그러나, 알긴산만 단독으로 사용하면 정제화, 막 코팅 및 저장이 곤란해진다는 것은 공지되어 있다.
Teijin Limited의 미국특허 제4,777,033호에는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 폴리아크릴산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약물 및 유효량의 발포성 기포제를 포함하는 경구용 조절 방출되는 약학적 조성물이 개시되어 있다. 상기 조성물은 수많은 시간동안 그의 치료적 효과를 발휘하기 위해 느리고 조절된 속도로 약물을 전달하고, 장시간동안 위에 정체되도록 고안되어 있다. 상기 조성물은 Japanese Pharmacopoeia에 명시되어 있는 용해시험에 사용될때, 입자, 캡슐안에 채워진 입자, 또는 입자로 분해되는 정제의 형태로 되어 있다.
입자는 크기가 작고 표면적이 증가하기 때문에 점착성 정제보다 비교적 단시간안에 용해된다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 결과적으로, 입자는 보통 점착성 정제보다 짧은 위장통과시간안에 약물을 방출시키며, 잘-정의된 조절식 약물전달시스템에 적합하지 않다. 따라서,입자로 분해되는 미국특허 제4,777,033호에 개시된 조성물은 흡수위치에서 소망하는 연장된 정체시간을 제공하지 않는다. 그후 위장관의 상부로부터만 흡수되는 약물은 불완전하게 흡수되었다. 또한, 분해시에, 정제는 여러개의 입자들을 양산하며, 펠릿 또는 입자와 같은 다립자 시스템이 상기 다른 위치에서 약물을 방출하는 위장관 위에 분포되어 있다는 것은 당업자에 의해 인식되고 있다. 따라서, 미국특허 제4,777,033호의 조성물은 위장관의 상부에서 특이적으로 약물을 방출하지 않는다. 그리고, 높은 수용능을 갖는 약물을 소망하는 속도로 방출하기가 어려워진다. 상기 배합물이 종래의 배합물내 약물을 수배 함유하기 때문에 투여량 덤핑효과와 같은 고용해성 약물을 다량으로 신속하게 방출하는 것은 조절식 약물전달시스템에 특히 바람직하지 않다.
Zeria Pharmaceutical Co.의 일본특허 제63-14715호에는 고점성도 수용성 중합체, 가교된 불용성 폴리비닐피롤리돈 및 기포성분을 포함하는 서방형 약학적 경구용 배합물이 개시되어 있다. 상기 시스템은 약물을 위장으로 천천히 방출하기 위해 고안되어 있다. 상기 시스템에서, 수용성 중합체는 셀룰로오스 유도체 또는 폴리비닐 알콜을 포함한다. 상기 시스템을 위해, 정제가 입자로 분해되는 것을 막기 위해 충분한 양의 수용성 중합체가 필요하다. 따라서, 고투여량의 약제가 상기 시스템에 기초한 정제로 혼입될때는, 정제의 크기가 커진다.
Bayer AG의 미국특허 제 5,651,985호에는 약물학적 유효화합물, 약학적 허용가능한 보조물, 폴리비닐피롤리돈, 및 KOH 100 내지 1200㎎/중합체 고체물질(g)의 산가를 갖는 메타크릴산 중합체로 이루어진 조성물이 개시되어 있다. 선택적으로, 상기 조성물은 또한 기체형성 첨가제를 함유한다. 상기 조성물은 그의 중량보다 수배 많은 산성수를 흡수하며, 기계적 및 치수 안정성이 높은 매우 팽윤성이 높은 겔을 형성한다. 상기 겔 형성제는 투여후 비교적 장시간동안 유문을 통해 통과하는 것을 막는 크기로 팽윤할 수 있도록 충분해야 한다. 상기 조성물의 적어도 30중량% 내지 90중량% 이하는 중합체를 포함하며, 따라서 고투여량 약제를 함유하는 투여물은 경구투여를 위해 크고 불편했다.
따라서, 경구용 조절식 약물전달시스템 중 어느 하나도 완전히 만족스럽지 못했다.
본 발명의 목적
본 발명의 목적은 하기의 경구용 조절식 약물전달 시스템을 구성하는 정제 또는 캡슐의 형태의 약학적 조성물을 제공하는데 있다:
a. 수성 매질 또는 위액과 접촉할때 수화 기질내에서 기체를 발생 및 포위하고, 위내에서 실질적으로 모놀리스 형태로 정체되며,
b. 위 정체시간을 증가시킴으로써 위장관내에 약물전달시스템을 장시간동안 정체시키고,
c. 위장관의 흡수영역내 전달시스템의 정체시간 이하의 시간동안 약물이 전달되도록 약물을 조절되는 속도로 전달하며,
d. 기타 경구용 조절식 약물전달시스템에 비해, 위장관의 상부로부터 대부분 흡수되는 약물의 증가된 흡수율을 제공한다.
또한, 본 발명의 목적은 그의 물리적 완전도를 유지하고, 즉 수성 매질과 접촉시에, 심지어 약제의 양이 클때 점착성으로 남아 있거나 또는 모놀리스 형태를 얻는 경구용 조절식 약물전달시스템을 구성하는 약학적 조성물을 제공하는데 있으며, 중합체의 비율은 시스템의 다른 성분들에 비해 적다. 본 발명의 또다른 목적은 시스템이 경구투여를 위해 바람직한 크기를 갖도록 상기와 같이, 소망하는 기능 중 어느 것도 잃지 않으면서 고투여량 약제를 혼입하는 약물전달시스템을 제공하는데 있다.
발명의 요약
본 발명은 조성물이 경구투여용 조절식 약물전달시스템을 구성하는 정제 또는 캡슐형태의 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 약물, 기체발생성분, 팽윤제(즉, 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 가교된 소듐 카복시메틸셀룰로오스), 점성화제(예를 들어, 탄수화물 검) 및 (선택적으로) 겔형성 중합체(예를 들어, 알긴산 나트륨)로 이루어진다. 선택적으로, 또한 약학적 조성물은 추가의 친수용성 중합체(예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스)를 함유한다.
바람직하게는, 정제 또는 캡슐형태의 약학적 조성물인 본 발명의 경구용 조절식 약물전달시스템은 적어도 하나의 약물, 기체발생성분 약 5 내지 약 50중량%, 팽윤제 약 5 내지 약 50중량%, 점성화제 약 0.1 내지 약 30중량% 및 겔형성 중합체 약 0.1 내지 약 20중량%로 이루어진다. 상기 약학적 조성물은 또한 추가의 친수용성 중합체 약 0.5 내지 약 20중량%를 함유한다.
상기 성분들의 조합을 갖는 약학적 조성물은 이전에 개시된 적이 없다. 상기 약학적 조성물은 이하에 Controlled Gas Powered System(CGPS)이라고 언급된다.
본 명세서의 팽윤제(가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 가교된 소듐 카복시메틸셀룰로오스)는 다량의 물을 흡수하고, 팽윤함으로써 정제의 분해를 촉진시키는 기능을 보통 하는 과분해물로서 알려진 화합물의 부류에 속한다. 유압 뿐만 아니라 팽윤은 정제를 터지게 한다. 또한, 기체발생성분(실제로 기체발생커플)을 함유하는 정제에 있어서, 당업자는 충격받지 않는다면 수성 유액과 접촉하자마자 정제가 분해하기를 기대한다. 명확하게는, 즉시 작용하는 점성화제의 존재하에서, 발생된 기체가 포위되고, 과분해제가 바람직하게는, 그의 원래 부피의 적어도 2배까지 팽윤시키는 팽윤제로서 작용한다는 것을 알았다. 따라서, 기체발생성분, 실제로 과분해제인 팽윤제, 및 점성화제의 조합은 조절식 약물전달시스템으로서 기능하는 Controlled Gas Powered System을 허용한다. 그리고, 통과시간동안, 겔형성 중합체는 지연된 시간동안 위장내에 정체되고, 약물을 방출하는 동력학적으로 균형된 시스템을 양산하는 가교된 3차원 분자망을 생성한다.
그리고, 본 발명의 Controlled Gas Powered System은 식품과 함께 투여시에, 이미 알려진 친수성 기질 정제, 플로팅 캡슐 및 점막부착성 정제보다 위안에 보다 장시간동안 보유(공간적인 조절)된다는 것을 알았다. 따라서, 다른 경구용 조절식 약물전달시스템에 비해 긴 위장보유시간은 여기에 기술된 바와 같은 Controlled Gas Powered System을 사용하는데 기여할 수 있다. 상기 Controlled Gas Powered System은 약물흡수가 거의 없거나 또는 비정상적인 대장보다는 소장 및 위장과 같은 위장관의 보다 흡수성이 좋은 영역으로 약물을 방출시킨다. 따라서, 약물이 일정한 속도 및 조절된 속도로 방출된다면, 다소 일정한 속도로 흡수될 것이라는 것을 기대할 수 있다.
또한, 상부 위장관으로부터, 즉 위로부터 공장까지만 흡수되는 약물에 대해 Controlled Gas Powered System은 유효한 혈장수준이 지속해서 유지되고, 시스템이 1일-1회 투여(시간적 조절)에 적당하도록 하는 속도로 소망하는 흡수율을 제공한다는 것을 알았다. 그리고, 상기 시스템은 친수성 기질 정제 및 플로팅 캡슐과 같은 기타 경구용 조절된 약물전달시스템에 비해 약물 흡수율을 증가시킨다. 이는 흡수위치에서 정제의 보유시간보다 대략 같거나 또는 짧도록 약물에 대한 방출시간을 조정함으로써 이루어진다. 따라서, 상기 시스템은 모든 약물을 방출하기 전에 "흡수율 창"을 지나 수송되지 않으며, 최대 생체이용율이 얻어진다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 시프로플록사신(ciprofloxacin)의 방출을 조절하기 위한 1일 1회 배합물은 약학적 유효량의 시프로플록사신, 알긴산 나트륨 약 0.2% 내지 약 0.5%, 크산탄 검 약 1.0% 내지 약 2.0%, 중탄산 나트륨 약 10.0% 내지 약 25% 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 약 10.0% 내지 약 25%를 포함하며, 상기 %는 조성물의 w/w 비율이며, 크산탄 검에 대한 알긴산 나트륨의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:10이다. 상기 배합물은 정제 또는 캡슐의 형태로 되어 있으며, 막형성 중합체 또는 약학적 부형제에 의해 코팅된다.
도 1은 현재 시판되는 CiproTM(Bayer Corp.) 속방형 정제와 비교되는, 경구용 조절식 약물전달시스템에 혼입될 때 약물 시프로플록사신 유리 기제(표 3) 및 시프로플록사신 HCl(표 1)의 시간에 대한 평균 혈청농도를 도시하는 그래프이다.
도 2 및 도 3은 식사후 및 공복시 조건하에서 CiproTM속방형 정제에 비교되는, 하기 표 23에 따른 경구용 조절식 약물전달시스템에 혼입될 때 시프로플록사신 유리 기제의 시간에 대한 평균혈청농도를 도시한 그래프이다.
본 발명에 따라, Controlled Gas Powered System(CGPS)는 팽윤제, 기체포위 점성화제, 및 선택적으로 겔형성 중합체를 포함한다. 상기 성분들과 함께 수화 겔 기질을 형성한다. CGPS는 기체(보통 CO2이지만, 어떤 경우에는 SO2임)가 조절식 방법으로 발생되고, 수화 겔 기질내에 포위되도록 하는 기체발생성분을 추가로 함유한다. 과분해물로 알려져 있는 화합물의 부류에 속하는 팽윤제는 다량의 유액을 흡수하며, 기질을 상당히 팽윤시킨다. 기체발생성분에 의해 발생되는 기체는 기질 확장도 야기시킨다. 그러나, 본 발명에 있어서 기질 팽윤은 점성화제에 의해 조절되며, 이는 팽윤력 및 약물방출 조절제로서 작용한다.
수화 겔 기질의 특징은 수화 겔 시스템의 물리적인 완전도의 손실없이 팽윤제, 점성화제, 기체발생성분 및, 선택적으로 겔화 중합체의 비율 및 양을 변경시킴으로써 변형될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 약물의 최적 방출속도를 얻기 위해 설계될 수 있다. 또한, 상기 조성물이 음식물과 함께 투여될 때, 위장에 장시간동안 정체되어, 그럼으로써 그의 물리적 완전도를 손실하지 않고도 위장관에 정체될 수 있다는 것을 알았다.
발생된 기체는 현재까지는 잘 알려져 있지 않는 방법으로 정제 또는 캡슐로부터 약물전달에 영향을 미친다. 예를 들면, 약물전달에 영향을 미치는 요소들은 하기를 포함한다:
a. 기질내 포위된 기체의 존재는 약물의 확산경로길이에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 방출-조절효과를 발휘한다;
b. 기질내 포위된 기체의 존재는 수화 겔 기질의 표면 부식율에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 수소동력학 및 방출조절효과 모두를 발휘한다;
c. 기체의 확장압력 및 존재는 수화 겔의 내부구조에 영향을 미치며, 따라서 수소동력학 및 방출조절효과를 발휘한다;
d. 포위된 기체의 존재 및 그의 확장압력은 기질의 공극을 통해 산성 위장액의 유입에 영향을 미치며, 따라서 방출-조절효과를 발휘한다.
기질내에서 소량으로 발생된 기체는 고압을 발휘할 수 있다는 것을 인식해야 한다. 상기가 수성 유액의 표면장력으로 인해 모세관압을 초과한다면, 그후 내부 기체압력이 모세관압과 같아질때까지 기체를 팽윤시키는 기체에 의해 수성 유액을 밀게 할 것이다. 상기 현상은 기질의 수화 비율에 영향을 미치며, 약물의 방출속도를 측정하는데 주요한 역할을 한다. 가교된 시스템에서, 발생 겔 구조화에 또한 영향을 미칠 것이다.
Controlled Gas Powered System(CGPS)의 여러 성분들은 이하에 보다 상세히 설명될 것이다.
약물
본 발명에 따라, 약학적 조성물은 적어도 하나의 치료적으로 유효한 성분 또는 약물을 조절된 전달속도(즉, 시간적 조절)로 제공하는 정제 또는 캡슐의 형태로 되어 있다. 약물은 약리학적으로 또는 화학요법적으로 그 자체가 유효하거나, 또는 체내 화학적 또는 효소적 방법에 의해 약리학적으로 또는 화학요법적으로 유효한 종류로 전환될 수 있다. 약물은 치료 또는 화학요법이 조절된 약물전달의 결과로서 향상되는 약물일 수 있다. 적당한 약물의 예로는 항생제, 항암제, 항균제, 항섬유종제(anti-fibrial), 및 항-바이러스제가 있다. 본 발명은 위장관의 길이 전체에 걸쳐 균일한 흡수특성을 나타내지 않는 약물의 전달속도를 조절하기에 특히 적당하다.
상기 약학적 조성물은 위장으로부터 공장까지 확장하는 영역으로부터만 흡수되는 시프로플록산과 같은 특정 흡수율 창(즉, 공간적 조절)에 의해 위장관의 상부로부터만 흡수되는 약물의 전달을 조절하기에 특히 적당하다. 상기 약학적 조성물은 수송방법이 과잉되지 않고, 최대 생체이용율이 얻어질 수 있도록 하는 느린 속도로 위장관의 상부내에 약물이 방출되기 때문에 과잉의 수송방법에 의해 흡수되는 약물에 또한 적당하다. 상기 경우에, 시스템은 최대 생체이용율이 얻어질 수 있도록 모든 약물을 방출하기 전에 "흡수율 창"을 통과해 수송되지 않는다.
본 발명에 적당한 약물의 예로는 항생/항감염제, 가령 시프로플록사신, 세푸록심, 세파트리진, 세프포독심, 클라리트로마이신, 로라카르베프, 아지트로마이신, 세픽심, 세파드록실, 아목시실린 등; 항균제, 가령 아시클로비어; 심관제, 가령 딜티아젬, 캅토프릴 등; 지방 저하제, 가령 심바스테틴, 로바스테틴 등; 비-스테로이드성 항염제, 가령 에토돌락, 케토롤락 등; 항궤양제, 가령 라니티딘, 파모티딘등; 호흡질병용 약물, 가령 펙소페나딘, 슈도에페드린, 페닐프로판올아민, 덱스트로메토르판, 클로르페니르아민 등; 도파민제, 가령 브로모크리프틴; 면역억제제, 가령 시클로스포린; 골격근 이완제, 가령 바클로펜; 항통풍제, 가령 알로퓨리놀; 등이 있다. 약물 자체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 본 발명에서 사용될 수 있다. 그리고, 보통 함께 투여되는 약물의 조합물은 약학적 조성물의 약물성분으로서 포함될 수 있다. 상기 조성물에 사용되는 약물의 양은 주어진 시간동안 보통 투여되는 양이다. 본 발명에 따라, 약학적 조성물은 고투여량의 약제를 혼입할 수 있다. 따라서, 본 발명에 사용되는 약물의 양은 보통 약 0.5㎎ 내지 약 1200㎎이다.
기체발생성분
기체발생성분은 위액과 접촉시에 기체를 발생시키는 것으로 알려진 단일물질로 구성되거나, 또는 기체발생커플로 구성될 수 있다. 본 발명에 사용되는 기체발생성분의 예로는 카보네이트, 가령 칼슘 카보네이트 또는 소듐 글리신 카보네이트, 비카보네이트, 가령 소듐 수소 카보네이트 또는 포타슘 수소 카보네이트, 설파이트, 가령 소듐 설파이트, 소듐 비설파이트 또는 소듐 메타비설파이트 등이 있다.
본 발명의 상기 구체예에서, 약학적 조성물이 또한 하나 이상의 폴리우론산의 수용성 염(예를 들어, 알긴산 나트륨)을 겔화 중합체로서 함유하며, 기체발생성분은 칼슘염을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
기체발생성분은 팽윤조성물의 수화 겔 기질내에 포위되는 이산화탄소 또는 이산화황을 발생시키는, 위액에 의해 간단하게, 또는 물과 접촉시킴으로써 발생되는 산 공급원(acid source)과 상호작용한다. 기체발생성분, 가령 카보네이트 및 비카보네이트는 조성물의 중량기준부 약 5중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 30중량%의 양으로 존재한다. 상기 염은 단독으로 사용되거나, 또는 산 공급원과 조합하여 커플로서 사용될 수 있다. 상기 산 공급원은 하나 이상의 가식성 유기산, 가식성 유기산염 또는 그의 혼합물일 수 있다. 본 발명에서 산 공급원으로서 사용될 수 있는 유기산의 예는, 예를 들어 시트르산 또는 그의 염, 가령 시트르산 나트륨 또는 시트르산 칼슘; 말산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 또는 그의 염; 아스코르브산 또는 그의 염, 가령 아스코르브산 나트륨 또는 아스코르브산 칼슘; 글리신, 사르코신, 알라닌, 타우린, 글루탐산 등을 포함한다. 본 발명에서 산 공급원으로서 사용될 수 있는 유기산염은 예를 들어, 하나 이상의 카복시산 작용기를 갖는 유기산의 모노-알칼리염, 둘 이상의 카복시산 작용기를 갖는 유기산의 바이알칼리 금속염 등을 포함한다. 산 공급원은 조성물의 전체 중량기준부 약 0.5중량% 내지 15중량%, 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 10중량% 및 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다.
팽윤제
본 발명에 따라, 약학적 조성물은 수성 유액, 가령 위장액과 접촉시에 그의 원래 부피이상 및 바람직하게는 그의 원래 부피의 적어도 2배로 팽윤할 수 있는 팽윤제를 함유한다. 본 발명에 사용될 수 있는 팽윤제의 예로는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 등이 있다. 상기 화합물은 과분해물로 알려져 있는 화합물들의 부류에 속한다. 바람직하게는,팽윤제는 가교된 카복시메틸셀룰로오스 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈이다. 물속에서 그의 원래 부피의 수배로 팽윤하는 팽윤제는 점성화제의 존재하에서 조절되는 팽윤을 나타낸다. 팽윤제는 조성물의 전체 중량의 약 5중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 30중량% 및 보다 바람직하게는 약 10중량% 내지 약 20중량%의 양으로 존재한다.
점성화제
본 발명에 따라, 약학적 조성물은 위장액과 접촉시에 즉시 점성화되어 기체발생성분에 의해 발생된 기체를 포위하는 점성화제를 함유한다. 바람직하게는, 점성화제는 탄수화물 검으로 구성된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 탄수화물 검의 예로는 크산탄 검, 트래거캔스검, 카라야검, 구아검, 아카시아 등이 있다. 본 발명에서, 탄수화물 검은 수성 매질내에서 교반될 때 정제 완전도를 유지하고, 약물의 농도가 낮거나(10중량% 이하), 내지 매우 낮을때(3중량% 이하)에도 약물의 방출을 지속시키는데 도움을 준다는 것을 발견하였다. 본 발명이 캡슐의 형태로 있을 때, 수성 매질내에서 교반될때의 약학적 조성물은 그의 물리적 완전도를 유지하는 비-분해 캡슐-형 플러그를 형성한다.
정제 완전도를 제공하는데 있어서 탄수화물 검과 같은 소량의 점성화제를 성공적으로 사용한다는 것은 본 발명의 약학적 조성물이 과분해물로서 가장 자주 사용되는 팽윤제 및 기체발생성분을 함유하는 사실의 관점에서 놀라운 것이다. 당업자는 두 성분들이 정제를 신속하게 분해시킬 수 있다는 것을 잘 알 수 있다. 본 발명에서 탄수화물 검의 양과 대략 같은 양으로 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 정제는 산성 매질내에서 교반될 때 10 내지 15분내에 분해한다. 상기 분해는 투여량 덤핑효과, 즉 시스템으로부터 다량의 약물을 신속하게 전달하는 효과를 야기할 수 있으며, 조절식 약물전달시스템이 종래 배합물내 약물의 양을 여러회 함유하기 때문에 특히 바람직하지 않다. 과분해의 결과로서 형성된 입자들은 또한 손상되지 않은 정제보다 더 짧은 시간안에 위장으로부터 비워진다. 본 발명은 점성화제, 가령 헤테로폴리사카라이드 검을 소량으로 사용하여 상기 분해를 피하고, 그럼으로써 고투여량의 약제를 함유하는 정제 또는 캡슐이 경구용으로 취해지는 허용가능한 크기를 가진다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 점성화제는 크산탄 검이다. 옥수수 당 검으로도 알려져 있는 크산탄 검은 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris)에 의해 탄수화물을 순수-배양 호기성 발효를 함으로써 제조된 고분자량(2×106) 생합성 폴리사카라이드 검이다. 이는 경구외에서 효소적으로 내성이 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 크산탄 검은 44㎛ 메쉬 구멍을 갖는 체(체 제325호, ASTM)를 통해 적어도 50중량%가 통과하도록 하는 입자크기를 가지고 있다. 보다 바람직한 구체예에서, 크산탄 검은 44㎛ 메쉬 구멍을 통해 모두 통과하도록 하는 입자크기를 가지고 있다(체 제325호, ASTM).
보통, 점성화제는 조성물의 전체중량 기준부 약 0.1중량% 내지 약 30중량%, 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 10중량% 및 보다 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 7중량%의 양으로 존재한다.
겔형성 중합체
본 발명에 따라, 약학적 조성물은 바람직하게는 하나이상의 폴리우론산의 수용성 염인 겔형성 중합체를 함유한다. 겔형성 중합체는 발생된 기체를 포위하는 안정한 구조를 형성하기 위한 시간동안 가교한다. 따라서, 통과시간과 함께, 겔형성 중합체는 수소동력학적으로 균형된 시스템을 형성하여, 그럼으로써 기질이 연장된 시간동안 위장내에 정체된다. 동시에, 점성화제 및 겔형성 중합체는 약물에 대해 비틀린 확산경로를 제공하며, 그럼으로써 조절식 약물방출을 얻는다. 본 발명에 사용되는 폴리우론산의 수용성 염의 예로는 알긴산의 알칼리 금속염, 펙트산의 알칼리 금속염 등이 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 폴리우론산의 수용성 염은 알긴산염이며, 이는 실제로 2개의 폴리우론산, 즉 만누오론산 및 굴루론산의 혼합물이다. 본 발명에 사용될 수 있는 알긴산의 알칼리 금속염의 예로는 알긴산 나트륨, 알긴산 칼륨, 알긴산 암모늄 등이 있다. 같거나 또는 다른 점도를 갖는 같거나 또는 다른 알긴산 염의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 약학적 조성물이 하나 이상의 폴리우론산의 수용성 염, 바람직하게는 알긴산염을 함유할 때 이는 칼슘이온이 유리되어 있어야 한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 알긴산 칼슘을 함유하지 않아야 한다. 알긴산염이 존재함으로써 기질내에서 기체 포위율이 향상됨을 알았다. 알긴산염은 또한, 탄수화물 검을 함유하는 기질로부터 산성 위액으로 약물이 방출되는 속도를 변경시킬 수 있다.
보통, 겔형성 중합체, 가령 알긴산염은 조성물의 전체 중량기준부 약 0.1중량% 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 10중량% 및 가장 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다.
친수용성 중합체
본 발명에 따라, 약학적 조성물은 폴리우론산염에 더해 친수용성 중합체도 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물내에 포함되는 친수용성 중합체의 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리아크릴산 등이 있다. 한 바람직한 구체예에서, 친수성 중합체는 상표명 Carbopol(B.F.Goodrich, U.S.A.)로 시판되는 가교된 폴리아크릴산 중합체이다. 상기 친수성 중합체는 조성물로부터 약물을 방출하는 속도를 변경시키는데 본 발명에서 유용하다.
친수성 중합체는 조성물의 전체 중량기준부 약 0.5중량% 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 10중량% 및 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다.
기타 부형제
약학적 조성물은 또한, 기타 종래의 약학적 부형제, 예를 들어 수용성 희석제, 가령 락토스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨 등; 불용성 희석제, 가령 전분, 미세결정 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스 등; 또는 윤활제, 가령 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 스테아르산 마그네슘 등을 함유할 수 있다. 본 발명에 따라, 약학적 조성물이 하나 이상의 폴리우론산의 수용성 염을 함유할 때, 기타 약학적 부형제는 칼슘이온이 유리되어 있는 것이 바람직하다.
제조방법
본 발명에 따라, 약학적 조성물은 약물을 기체발생성분, 팽윤제, 기체포위 점성화제 및 선택적으로 겔형성 중합체에 더해 기타 부형제 및 윤활제와 혼합함으로써 제조된다. 상기 혼합물은 정제로 직접 압축되거나 또는 캡슐에 채워질 수 있다. 선택적으로, 약학적 조성물은 상기 성분들을 윤활제 반과 혼합함으로써 제조된다. 상기 혼합물은 압연되며, 그후 체질하여 입자를 얻는다. 상기 입자들은 그후 남은 윤활제와 혼합되고, 캡슐에 채워지거나 또는 정제로 압축된다.
코팅
본 발명에 따라, 약학적 조성물이 정제의 형태로 있을 때 이는 신속하게 용해하는 수용성 중합체 또는 약학적 부형제의 얇은 층에 의해 코팅될 수 있다. 수용성 부형제의 코팅은 수용성 중합체의 코팅보다 신속한 수화 및 기체 형성을 야기하며, 이것이 바람직한 코팅이다. 중합성 코팅이 필요한 경우, 저분자량, 저점성도 중합체가 바람직한 재료이다.
수용성 약학적 부형제의 예로는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 크실일톨 등이 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 코팅으로서 사용되는 수용성 부형제는 락토스이다.
정제는 약 1중량% 내지 약 4중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 2중량%로 코팅된다. 코팅은 또한, 약물의 쓴 맛을 경감시키는데 도움이 된다.
본 발명은 이제 하기의 실시예에 의해 상술되지만, 이에 제한되지는 않는다:
실시예 1
본 실시예는 주성분이 시프로플록사신 염산염인 경우 본 발명을 설명한다. 시프로플록사신은 장의 상부에서만 흡수되는 약물의 예이다. 약학적 조성이 하기 표 1에 개시되었다.
성분 중량(㎎/정제) % w/w
시프로플록사신 염산염 모노히드레이트 598.47 55.16
크산탄검(Keltrol TF) 20.00 1.84
알긴산 나트륨(Keltone LVCR) 15.00 1.38
가교된 카복시메틸셀룰로즈(Ac-Di-Sol) 110.00 10.14
중탄산나트륨 230.00 21.20
미세결정 셀룰로즈(Avicel PH 101) 16.53 1.52
염화나트륨 25.0 2.30
시트르산 20.0 1.84
가교된 폴리아크릴산(Carbopol 971P) 10.0 0.93
탈크 10.00 0.93
스테아르산 마그네슘 20.00 1.84
에어로실 10.00 0.93
전량 1085.00 100%
시프로플록사신, 크산탄검, 알긴산나트륨, 가교된 카복시메틸셀룰로즈, 중탄산나트륨, 미세결정 셀룰로즈, 염화나트륨, 시트르산 및 윤활제의 반이 함께 혼합되고, 체(British Standard Sieve(BSS) No. 44)를 친다. 상기 혼합물을 롤-콤팩터에 밀집하게 채워넣고, 상기 압축물을 체(BSS No. 22)를 쳐서, 입자를 수득한다. 상기 입자를 남은 윤활제 및 카보폴과 혼합하고, 정체로 압축시킨다. 상기 정제는 15.8% w/w 락토즈, 3.18% w/w 탈크 및 1.587% w/w 이산화티탄을 포함하는 수성 코팅 조성물로 방사 코팅하여, 중량을 1%에서 1.5%로 늘린다.
상기 정제가 100rpm에서 바스켓 속도를 갖는 USP 장치(1)를 사용하여 0.1N HCl에서 용해도를 시험한다. 상기 용해도 결과는 하기 표 2에 개시되어 있다.
시간(시) 방출 누적비
1 21.16
2 33.22
4 58.72
6 74.6
8 85.83
10 93.58
실시예 2
본 실시예는 주성분이 시프로플록사신 기제인 경우 본 발명을 설명한다. 약학적 조성이 하기 표 3에 개시되었다.
성분 중량(㎎/정제) 정제의% w/w 약물의% w/w
시프로플록사신 기제 1000.00 71.43 100.0
크산탄검(Keltrol TF) 15.00 1.07 1.5
알긴산 나트륨(Keltone LVCR) 10.00 0.71 1.0
가교된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M) 150.00 10.71 15.0
중탄산나트륨 200.00 14.28 20.0
스테아르산 마그네슘 15.00 1.07 1.5
탈크 10.00 0.71 10.0
전량 1400.00 100 --
상기 정제가 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되고, 용해도를 시험한다. 상기 용해도 결과는 하기 표 4에 개시되어 있다.
시간(시) 방출 누적비
1 24.9
2 37.8
4 60.5
6 80.6
8 85.4
10 98.8
실시예 3
본 실시예는 주성분이 시프로플록사신 염산염인 경우 본 발명을 설명한다. 약학적 조성이 하기 표 5에 개시되었다.
성분 중량(㎎/정제) % w/w
시프로플록사신 염산염 모노히드레이트 600.00 61.54
크산탄검(Keltrol TF) 10.00 1.02
알긴산 나트륨(Keltone LVCR) 25.00 2.57
가교된 카복시메틸셀룰로즈(Ac-Di-Sol) 60.00 6.16
중탄산나트륨 250.00 25.64
미세결정 셀룰로즈(Avicel PH 101) 15.00 1.54
탈크 5.00 0.52
스테아르산 마그네슘 10.00 1.02
전량 975.00 100%
상기 정제는 Ac-Di-Sol이 입자형태이외의 형태로 혼합되는 것을 제외하고는 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조된다. 정제들은 실시예 1에서 기술된 것과 같이 용해도를 시험한다. 상기 용해도 결과는 하기 표 6에 개시되어 있다.
시간(시) 방출 누적비
1 28.16
2 38.32
4 52.37
6 64.03
8 74.23
10 82.80
실시예 4
본 실시예는 주성분이 아실클로비어인 경우 본 발명을 설명한다. 정제가 표 7에 개시되어 있는 조성으로 제조된다.
성분 중량(㎎/정제) % w/w
아실클로비어 525.00 69.54
크산탄검(Keltrol TF) 35.00 4.64
알긴산 나트륨(Keltone LVCR) 25.00 3.31
가교된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M) 80.00 10.60
중탄산나트륨 75.00 9.93
스테아르산 마그네슘 8.00 1.06
탈크 7.00 0.93
전량 755.00 100%
상기 정제가 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되고, 용해도를 시험한다.상기 용해도 결과는 하기 표 8에 개시되어 있다.
시간(시) 방출 누적비
1 24.68
2 33.42
4 43.02
7 51.52
실시예 5
본 실시예는 주성분이 아실클로비어인 경우 캡슐형태로 본 발명을 설명한다. 약학적 조성이 하기 표 9에 개시되었다.
성분 중량(㎎/정제) % w/w
아실클로비어 400.00 69.55
크산탄검(Keltrol TF) 26.65 4.64
알긴산 나트륨(Keltone LVCR) 19.04 3.32
가교된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M) 60.93 10.60
중탄산나트륨 57.12 9.93
스테아르산 마그네슘 6.09 1.06
탈크 5.33 0.93
전량 575.16 100%
아실클로비어, 크산탄검, 알긴산나트륨, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 중탄산나트륨 및 윤활제 반이 체(BSS No.44)를 통과하고, 16㎜ 펀치를 사용하여 슬러그를 제조하고, 그 슬러그가 체(BSS No. 22)를 통과한다. 상기 입자는 나머지 반의 윤활제와 혼합하여, 캡슐에 채운다. 상기 캡슐은 실시예 1에서 기술된 바와 같이 용해도를 시험한다. 상기 용해도 결과는 표 10에 개시되어 있다.
시간(시) 방출 누적비
1 9.52
2 16.48
4 24.82
6 34.42
8 42.38
10 51.20
실시예 6
본 실시예는 주성분이 딜티아젬 염산염인 경우 본 발명을 설명한다. 약학적 조성이 하기 표 11에 개시되었다.
성분 중량(㎎/정제) % w/w
딜티아젬 염산염 240.00 41.52
크산탄검(Keltrol TF) 160.00 27.68
알긴산 나트륨(Keltone LVCR) 80.00 13.85
가교된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M) 40.00 8.65
중탄산나트륨 50.00 6.92
스테아르산 마그네슘 4.00 0.69
탈크 4.00 0.69
전량 578.00 100%
정제가 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되고, 용해도를 시험한다. 상기 용해도 결과는 표 12에 개시되어 있다.
시간(시) 방출 누적비
1 12.60
2 19.23
4 29.87
6 39.33
10 54.43
12 60.50
15 68.80
실시예 7
본 실시예는 주성분이 딜티아젬 염산염인 경우 본 발명을 설명한다. 약학적 조성이 하기 표 13에 개시되었다.
성분 중량(㎎/정제) % w/w
딜티아젬 염산염 240.00 52.40
크산탄검(Keltrol TF) 80.00 17.46
알긴산 나트륨(Keltone LVCR) 40.00 8.73
가교된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M) 40.00 10.92
중탄산나트륨 50.00 8.73
스테아르산 마그네슘 4.00 0.87
탈크 4.00 0.87
전량 458.00 100%
정제가 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되고, 용해도를 시험한다. 상기 용해도 결과는 표 14에 개시되어 있다.
시간(시) 방출 누적비
1 26.80
2 33.28
4 45.00
6 54.60
8 62.58
10 70.38
12 76.80
실시예 8
본 실시예는 주성분이 라니티딘 염산염인 경우 본 발명을 설명한다. 약학적 조성이 하기 표 15에 개시되었다.
성분 중량(㎎/정제) % w/w
라니티딘 염산염 300.00 66.67
크산탄검(Keltrol TF) 20.00 4.44
알긴산 나트륨(Keltone LVCR) 20.00 4.44
가교된 카복시메틸셀룰로즈 50.00 11.11
중탄산나트륨 50.00 11.11
스테아르산 마그네슘 5.00 1.11
탈크 5.00 1.11
전량 450.00 100%
정제가 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되고, 용해도를 시험한다. 상기 용해도 결과는 표 16에 개시되어 있다.
시간(시) 방출 누적비
1 34.97
2 48.37
4 65.27
6 75.87
8 84.37
실시예 9
본 실시예는 주성분이 캅토프릴인 경우 본 발명을 설명한다. 약학적 조성물이 하기 표 17에 개시되었다.
성분 중량(㎎/정제) % w/w
캅토프릴 100.00 37.88
크산탄검(Keltrol TF) 50.00 18.94
알긴산 나트륨(Keltrol LVCR) 25.00 9.47
아비셀 PH 102 24.00 9.10
소듐 스타치 글리콜레이트(Primogel) 30.00 11.37
중탄산나트륨 30.00 11.37
스테아르산 마그네슘 3.00 1.14
탈크 2.00 0.76
전량 264.00 100%
정제가 실시예 1에서 기술된 바와 같이 제조되고, 용해도를 시험한다. 상기 용해도 결과는 표 18에 개시되어 있다.
시간(시) 방출 누적비
1 35.15
2 57.33
4 82.72
6 98.03
실시예 10
위정체연구
본 실시예는 본 발명에 따라 제조된 조절된 Gas Powered System이 친수성 매트릭스 정제, 플로팅 캡슐 및 점막부착성 정제보다 장기간 유지되는 것이 입증되었다.
상기 점막부착성 정제가 이중층 정제로 제조되었다. 상기 약물층 조성이 표 19에 개시되어 있으며, 상기 점막부착층 조성이 표 20에 개시되어 있다.
성분 중량(㎎/정제)
시프로플록사신 염산염 모노히드레이트 599.99
히드록시프로필셀룰로즈-L 20.00
디소듐 하이드로겐 포스페이트 25.00
시트르산 25.00
탈크 7.00
스테아르산 마그네슘 15.00
에어로실 200 10.00
전량 701.99
성분 중량(㎎/정제)
히드록시프로필 메틸셀룰로즈(Methocel K4M) 215.00
가교된 폴리아크릴산(Carbopol 934P) 75.00
디칼슘 포스페이트 145.00
벤조산 나트륨 8.00
탈크 2.00
에어로실-200 2.50
선셋 옐로우 2.50
전량 450.00
상기 정제가 혼합, 압연, 체침, 윤활제와의 혼합 및 이중층 정제로 압축의 종래의 단계에 의해서 제조되었다. 70㎎의 황산바륨이 점막부착층에 첨가되어, X-선 조영제의 기능을 한다. 점막부착 이중층 정제의 위정체 연구가 건강한 남성 지원자에게 표준 아침식사후 두개의 정제를 복용하게하여 실시한다. X-선 상이 주기적으로 기록된다. 상기 점막부착 정제가 2.5 내지 3.5시간동안 위에서 정체된다.
표 21에 개시된 조성을 갖는 친수성 매트릭스 정제가 또한 제조된다.
성분 중량(㎎/정제)
시프로플록사신 염산염 모노히드레이트 599.99
히드록시프로필 메틸셀룰로즈(Methocel K4M) 20.00
히드록시프로필셀룰로즈-L 40.00
시트르산 25.00
디소듐 하이드로겐 포스페이트 25.00
탈크 10.00
스테아르산 마그네슘 10.00
전량 729.99
70㎎의 황산바륨이 또한 상기의 조성으로 첨가된다. 상기 정제는 혼합, 압연, 체침, 윤활제와 혼합 및 정제로 압축의 종래 단계들에 의해서 제조된다.
표 22에서 개시되어 있는 조성을 갖는 플로팅 캡슐이 또한 제조될 수 있다.
성분 중량(㎎/캡슐)
시프로플록사신 염산염 모노히드레이트 599.99
히드록시프로필 메틸셀룰로즈(Methocel K4M) 30.00
히드록시프로필셀룰로즈-L 30.00
시트르산 5.00
디소듐 하이드로겐 포스페이트 5.00
탈크 4.00
스테아르산 마그네슘 6.00
전량 679.99
50㎎의 황산바륨이 상기 조성으로 첨가된다. 위정체 연구가 건강한 남성 지원자에게 표준 아침 식사후 두개의 정제/캡슐을 복용시켜서 실시한다. X-선 상이 주기적으로 기록된다. 상기 친수성 매트릭스 정제가 2 내지 2.5시간동안 정체되고, 플로팅 캡슐은 3.5 내지 4.5시간동안 정체된다. 위정체 연구가 또한 실시예 1에 기술된 조성을 갖는 조절된 Gas Powered System에서 또한 실시된다. 지원자들에게 표준 아침식사후 두개의 정제를 복용시킨다. 자기 공명상에서 본 발명에 따른 정제가 5 내지 7시간동안 위에서 정체되는 것이 확인되었다.
다른 실험에서, 임의의 세가지-처치, 세번의 주기, 크로스-오버 파일럿 생물학적이용효능 연구가 배합물 A(실시예 1에 따라 제조된 두개의 시프로플록사신 염산염 500㎎ 정제, 하루에 한번 복용), 배합물 B(실시예 2에 따라 제조된 시프로플록사신 유리 기제 1000㎎ 정제, 하루에 한번 복용) 및 대조 배합물 R(CiproTM(Bayer Corp.) 500㎎ 속방형 정제, 하루에 두번 복용)에 대해서 실시하였다. 상기 정제들은 표준 아침식사후 30분후에 복용된다. 평균 혈청농도-시간 프로필이 도 1에 개시되어 있다. 하루 한번의 배합물들(A 및 B)이 속방형 정제(R)에 상응하는 흡수정도를 제공한다. 이와 같이, 위액으로 약물의 방출의 시간 주기가 흡수자리에서 정제의 정체시간과 같거나 또는 그 미만이 되도록 조절되는 것을 나타낸다. 또한, 배합물 B는 혈청 농도의 피크가 속방형 약물의 혈청농도 피크에 상응하고, 약물의 유효 혈청 농도가 장기간 유지된다는 점에서 하루 한번의 배합물이 바람직하다는 것을 혈청 농도 시간 프로필을 제공한다.
실시예 11
몇가지 측면에서, 종래예의 배합물 B는 하루 두번 복용하는 CiproTM500㎎ 정제만큼 좋은 결과를 내지는 못한다. 예를들면 배합물 B에 있어서 최소 저해농도위의 곡선하면적(MIC위 AUC)은 종래의 CiproTM정제의 것보다 더 작다.
개선된 하루 한번의 1,000㎎ 시프로플록사신 유리 기제 배합물("OD" 배합물)이 개발되었고, 상기 조성이 표 23에 개시되어 있다. OD 배합물에서, 겔 형성 중합체(알긴산 나트륨)의 정량은 배합물 B의 정량의 약 1/2이다(0.49% 대 1.0%).
성분 중량(㎎/정제) 약물의 %w/w
시프로플록사신 기제 1000.0 69.9
알긴산 나트륨 5.0 0.34
크산탄검 15.0 1.03
중탄산나트륨 200.0 13.74
가교된 폴리비닐피롤리돈(Kollidon CL-M) 176.8 12.15
스테아르산 마그네슘 33.0 2.26
탈크 10.0 0.68
전량 1440 100
정제가 표 23에 기술된 성분에서 제조되고, 상기에 기술된 바와 같이 용해도를 시험한다. 놀랍게도, OD 배합물(표 24)의 시험관내 용해도 프로필이 배합물 B에서보다 더 빠르게 방출되는 것이 관찰되었다. 이와같이, OD 정제에서 약물의 80% 이상이 배합물 B가 8시간내에 방출되는 것에 비해서 4시간내에 방출된다. 표 24를 표 23과 비교하였다.
시간(시) 방출 누적비
1 35.49
2 53.61
4 82.33
6 98.72
OD 정제의 평균 위정체가 자기공명상에 의해서 연구되었고, 상기 정제의 6시간 용해도 프로필로 웰을 보정하여서 5.33시간인 것을 알 수 있다.
하루 한번의 배합물의 약물동태학 및 약리학적 변수를 비교하기위해서, 임의의, 삼주기, 균형된 클로스오버 생물학적이용효능 연구가 18-45세 사이의 건강한 12명의 성인 남성에게 표준 고지방 아침식사후 30분후에 시프로플록사신 1000㎎ OD 정제를 한번 복용하여 실시한다. 속방형 CiproTM정제가 식사후 및 공복시 조건하에서 시험된다.
식사후 조건하에서, 두개의 경구용의 500㎎ 속방형 CiproTM정제가 제공된다. 첫번째 경구 복용은 고지방 아침식사후의 30분내에 제공되며, 두번째 복용은 고지방 식사(저녁)후 12시간 후에 제공된다.
공복 조건하에서, 두개의 경구용이 500㎎ 정제인 CiproTM속방형 정제가 처방된다. 첫번째 경구 복용이 한밤이 지난후 제공되고, 두번째 복용이 가벼운 식사후 4시간을 제외하고 12시간후에 제공된다.
연구의 결과가 도 2 및 도 3에 개시되어 있고, 도 2는 OD 정제(식사후) 대 CiproTM(식사후)의 시간에 대한 혈청농도를 나타내고, 도 3은 OD 정제(식사후) 대 CiproTM(공복시)의 혈청농도를 나타낸다.
상기 OD 배합물은 피크혈청농도(Cmax)는 속방형 약물에서의 피크 혈청 농도에 상응하는 것으로 이는 약물의 흡수율이 유사하다는 것을 나타내는 것으로, 하루 한번의 투여형태가 바람직한 혈청농도 시간 프로필을 제공한다. 약물 AUC(0-α)(곡선하면적)의 전체 생물학적이용효능은 속방형 정제의 전체 생물학적 이용효능에 상응하는 것으로서, 이는 전체 약물이 위에서의 잔류시간동안 배합물에서 방출되는 것을 나타낸다. 표 25를 참조하라.
연구 Cmax(㎍/㎖) AUC(0-α)(㎍.h/㎖)
시프로플록사신1000㎎. OD(식사후) 3.04 24.81
CiproTM500㎎ Bid(공복시) 3.17 26.28
CiproTM500㎎ Bid(식사후) 2.66 22.39
표 26은 시프로플록사신 OD 1000㎎ 대 CiproTM500㎎ bid에 대한 0.1㎍/㎖, 0.25㎍/㎖ 및 0.5㎍/㎖의 세가지 수준에서 MIC위의 AUC를 제공한다. 25 시프로플록사신 OD에 대한 상기 값은 식사후 조건하에서 하루에 두번 복용하는 CiproTM속방형 정제에서보다는 더 양호하며, 이는 속방형 및 조절투여되는 형태가 식사후 투여되는 경우에 OD 배합물의 치료적인 효과가 더 좋다는 것을 나타낸다. 식사후 조건하에서 OD 정제의 치료적 효과는 공복시 조건하에서 CiproTM속방형 정제의 치료적 효과에 상응하는 것이다.
MIC위의 AUC
처치 0.1㎍/㎖.h 0.25㎍/㎖.h 0.5㎍/㎖.h
시프로플록사신 기제1000㎎, OD(식사후) 20.7±4.4 17.4±4.3 13.2±4.1
CiproTM2×500㎎ bid(공복시) 21.5±3.7 18.0±3.8 13.4±4.0
CiproTM2×500㎎ bid(식사후) 17.68±3.9 14.2±3.9 9.7±3.4
이와같이, 0.71% w/w의 조성에서 0.34% w/w의 조성의 친수성 중합체(알긴산 나트륨)의 적은 비율의 변화는 치료적 효율성의 중요한 측정인 약물동태학 및 약리학 변수에서 놀랍고, 예기치 못하게 향상되었다.
본 발명은 특정의 예를 참고로 기술하였고, 상기는 오직 설명만을 목적으로 한다. 수많은 선택적 구체예가 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 명백하며, 본 발명의 범위안에서 고려될 수 있다.

Claims (50)

  1. 약물, 기체발생성분, 팽윤제, 점성화제 및 선택적으로 겔형성 중합체를 포함하는 경구용 조절식 약물전달시스템으로 이루어진 정제 또는 캡슐형태의 약학적 조성물에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 환자에게 복용되는 경우 약물전달의 시간적 및 공간적 조절이 조합되어 제공되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물은 치료적, 화학치료적, 항생작용, 항암작용, 항균작용, 항필라리아작용, 항궤양작용, 항바이러스작용, 항통풍작용, 심장혈관작용, 항염작용, 호흡기작용, 면역억제작용 및 지방저하작용 약물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물은 시프로플록사신, 아실클로비어, 딜티아젬, 라니티딘, 캅토프릴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 약물은 약 0.5㎎ 내지 1200㎎ 범위의 정량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 기체발생성분이 아황산염, 탄산염 또는 중탄산염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 기체발생성분은 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 소듐 글리신 카보네이트, 탄산칼슘, 아황산나트륨, 소듐 비설파이트 및 소듐 메타비설파이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 기체발생성분은 기체발생염 및 가식성 유기산 또는 가식성 유기산의 염을 포함하는 기체 커플인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 가식성 유기산은 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 숙신산, 퓨마르산, 말산, 말레산, 글리신, 사르코신, 알라닌, 타우린 및 글루탐산으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 기체발생성분은 상기 조성물의 약 5중량% 내지 약 50중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 기체발생성분은 상기 조성물의 약 10중량% 내지 약 30중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 팽윤제는 과분해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 팽윤제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 소듐 카복시메틸셀룰로즈 및 소듐 스타치 글리콜레이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 팽윤제는 상기 조성물의 약 5중량% 내지 약 50중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 팽윤제는 상기 조성물의 약 10중량% 내지 약 30중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 팽윤제는 상기 조성물의 약 10중량% 내지 약 20중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 점성화제는 탄수화물검을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 점성화제는 크산탄검, 트래거캔스검, 카라야검, 구아검 및 아카시아로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 점성화제는 상기 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 30중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 점성화제는 상기 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 점성화제는 상기 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 7중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 형성 중합체는 적어도 하나의 폴리우론산의 수용성염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 형성 중합체는 알긴산 또는 펙트산의 알카리금속염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 형성 중합체는 알긴산 나트륨, 알긴산 칼륨, 알긴산 암모늄 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 형성 중합체는 상기 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 20중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 형성 중합체는 상기 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 형성 중합체는 상기 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 5중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    추가적으로 친수성 수용성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 추가적인 친수성 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 폴리아크릴산 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서,
    상기 추가적 친수성 수용성 중합체는 상기 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 20중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서,
    상기 추가적 친수성 수용성 중합체는 상기 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 10중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 제 27 항에 있어서,
    상기 추가적 친수성 수용성 중합체는 상기 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 5중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    빠르게 용해되는 수용성 막형성 중합체 또는 빠르게 용해되는 약학적 부형제로 피복된 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  33. 환자에게 적당한 양으로 지속적으로 방출되는 약물, 약 5중량% 내지 약 50중량%의 기체발생성분, 약 5중량% 내지 약 50중량%의 팽윤제, 약 0.1중량% 내지 약 30중량%의 점성화제 및 선택적으로 약 0.1중량% 내지 약 20중량%의 겔형성 중합체로 이루어지며, 약물이 조절전달되도록 정제 또는 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 약물은 시프로플록사신, 아실클로비어, 딜티아젬, 라니티딘, 캅토프릴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  35. 제 33 항에 있어서,
    상기 약물은 약 0.5㎎ 내지 1200㎎ 범위의 정량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  36. 제 33 항에 있어서,
    상기 기체발생성분이 아황산염, 탄산염 또는 중탄산염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  37. 제 33 항에 있어서,
    상기 기체발생성분은 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼슘, 아황산나트륨, 소듐 비설파이트, 소듐 메타비설파이트 및 소듐 글리신 카보네이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  38. 제 33 항에 있어서,
    상기 기체발생성분은 상기 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 15중량%로 이루어진 산 공급원을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 산 공급원은 가식성 유기산, 가식성 유기산의 염 또는 그의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  40. 제 33 항에 있어서,
    상기 팽윤제는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로즈 소듐 및 소듐 스타치 글리콜레이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  41. 제 33 항에 있어서,
    상기 점성화제는 크산탄검, 트래거캔스검, 카라야검, 구아검 및 아카시아로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  42. 제 33 항에 있어서,
    상기 겔 형성 중합체는 하나 이상의 폴리우론산의 수용성 염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  43. 제 33 항에 있어서,
    상기 겔 형성 중합체는 알긴산나트륨인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  44. 제 33 항에 있어서,
    추가적으로 친수성 수용성 중합체의 약 0.5중량% 내지 약 20중량%로 이루어진 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 추가적 친수성 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 폴리아크릴산 및 그의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  46. 제 33 항에 있어서,
    빠르게 용해되는 수용성 막형성 중합체 또는 빠르게 용해되는 약학적 부형제로 피복된 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  47. 약학적으로 유효량의 시프로플록사신, 약 0.2% 내지 약 0.5%의 알긴산나트륨, 약 1.0% 내지 약 2.0%의 크산탄검, 약 10.0% 내지 약 25%의 중탄산나트륨 및약 5.0% 내지 약 20%의 가교된 폴리비닐피롤리돈을 포함하고, 상기 비율은 상기 조성물의 w/w이고, 알긴산 나트륨 대 크산탄검의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:10인 것을 특징으로 하는 시프로플록사신이 조절방출되는 1일 1회용의 배합물.
  48. 제 47 항에 있어서,
    69.9%의 시프로플록사신 기제, 0.34%의 알긴산나트륨, 1.03%의 크산탄검, 13.7%의 중탄산나트륨, 12.1%의 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 선택적으로 기타 약학적 부형제로 이루어진 것을 특징으로 하는 시프로플록사신이 조절방출되는 1일 1회용의 배합물.
  49. 제 47 항에 있어서,
    정제 또는 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 시프로플록사신이 조절방출되는 1일 1회용의 배합물.
  50. 제 47 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 막형성 중합체 또는 약학적 부형제로 피복되는 것을 특징으로 하는 시프로플록사신이 조절방출되는 1일 1회용의 배합물.
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