BR112020003077A2

BR112020003077A2 - composição farmacêutica e método para preparar a composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112020003077A2
Application number: BR112020003077-5A
Authority: BR
Inventors: Hyuk Jun CHO; Min Wook KIM; Ho Taek Im; Yong Il Kim
Original assignee: Hanmi Pharm. Co., Ltd.
Priority date: 2017-09-28
Filing date: 2018-09-28
Publication date: 2020-08-25
Also published as: JP2020535113A; AU2018341729A1; CN111032020A; WO2019066555A1; CA3071623A1; US20200368219A1; EP3648745A1; KR20190037182A; EA202090166A1; EP3648745A4; MX2020001760A

Abstract

Trata-se de uma composição farmacêutica incluindo um núcleo em uma forma de um comprimido esferoide de múltiplas unidades (MUST) que contém esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a composição farmacêutica é dissolvida em 50 por cento (%) ou mais em 15 minutos de um teste de dissolução in vitro; e um método para preparar a composição farmacêutica. De acordo com isso, no caso de a composição farmacêutica ser desenvolvida como o comprimido esferoide de múltiplas unidades, a dissolução pode ser acelerada em uma condição de uma taxa de agitação lenta em relação àquela de uma formulação de pélete convencional ou comprimido único. Adicionalmente, fármacos à base de inibidores de bomba de prótons (PPI) incluindo esomeprazol podem ser dissociados por ácido gástrico que tem um baixo pH, induzindo consequentemente a uma diminuição na biodisponibilidade do fármaco, mas a composição farmacêutica de acordo com o mesmo pode minimizar isso.

Description

DESCRIÇÃO Título da Invenção

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA PREPARAR A

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA Campo da Técnica

[001] Uma ou mais modalidades se referem a uma composição farmacêutica incluindo uma formulação em uma forma de um comprimido esferoide de múltiplas unidades (MUST) que contém esomeprazol e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um método para preparar a composição farmacêutica. Antecedentes da Técnica

[002] Esomeprazol ((S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi- 3,5-dimetilpiridina-2-il)metisulfinil]-3H-benzimidazol) é um composto representado pela Fórmula 2, que é um isômero óptico (S) de omeprazol representado pela Fórmula 1: [Fórmula 1] , e [Fórmula 2] .

[003] Os inibidores de bomba de prótons, como esomeprazol, têm um efeito de inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos, incluindo seres humanos, regulando-se a secreção de ácido gástrico no estágio final da via de secreção de ácido. Desse modo, os inibidores de bomba de prótons podem ser usados para prevenção e tratamento de doenças relacionadas à secreção excessiva de ácido gástrico, como doença de refluxo gastroesofágico, como esofagite de refluxo, gastrite, duodenite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e úlcera péptica.

[004] Por outro lado, devido ao fato de que esomeprazol é suscetível à dissociação ou modificação sob condições ácidas, as formulações orais que contêm esomeprazol precisam ser entregues ao trato gastrointestinal em que o pH é quase neutro, e a absorção rápida do mesmo pode ocorrer. Para esse fim, uma formulação, cuja exposição a ácido gástrico no estômago é impedida, e uma camada de revestimento entérico é formada para absorção nos intestinos, foi desenvolvida. Após um lapso de 12 horas ao ingerir esomeprazol convencional, ácido gástrico foi secretado, e o pH foi reduzido, assim causando sintomas, como azia.

[005] Além disso, um núcleo de esomeprazol convencional foi limitado a formulações de pélete. Tais formulações de pélete têm reprodutibilidade de produção insatisfatória, baixo rendimento, e problemas com estabilidade de esomeprazol e solventes residuais devido ao revestimento de fármaco.

[006] Portanto, é necessário desenvolver uma nova formulação de esomeprazol que tem um padrão de liberação dupla para melhorar a aderência de fármaco de um paciente e a eficácia de fármaco e pode melhorar a reprodutibilidade de produção e rendimento.

Revelação Problema da Técnica

[007] É fornecida uma composição farmacêutica que é rápida na dissolução de esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[008] É fornecido um método para preparar uma composição farmacêutica que é rápida na dissolução de esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Solução da Técnica

[009] Um aspecto fornece uma composição farmacêutica incluindo um núcleo em uma forma de um comprimido esferoide de múltiplas unidades (MUST) que contém esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a composição farmacêutica é dissolvida em cerca de 50 por cento (%) ou mais em cerca de 15 minutos de um teste de dissolução in vitro.

[010] O esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado sem qualquer limitação enquanto ainda for comumente usado na técnica. Os exemplos do mesmo incluem um sal de metal, por exemplo, um sal de magnésio (Mg), um sal de estrôncio (Sr), um sal de lítio (Li), um sal de sódio (Na), um sal de potássio (K), ou um sal de cálcio (Ca), de esomeprazol, ou um sal de amônio de esomeprazol. Por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do esomeprazol pode ser um sal de Mg ou sal de Sr de esomeprazol.

[011] O esomeprazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser um anidrido ou um hidrato.

[012] O esomeprazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser em uma forma de um grânulo seco. Um ângulo de repouso do grânulo seco pode ser cerca de 40° ou menos.

[013] Um MUST pode ser um minicomprimido de um formato esférico ou um formato quase cilíndrico. O minicomprimido pode ser um pequeno comprimido. Um diâmetro do minicomprimido pode estar em uma faixa de cerca de 1 milímetro (mm) a cerca de 6 mm, cerca de 1 mm a cerca de 5 mm, cerca de 1 mm a cerca de 4 mm, ou cerca de 1,0 mm a cerca de 3 mm. Quando um diâmetro do minicomprimido for menor do que 1 mm, pode ser difícil de fabricar uma punção para preparação de comprimido, em que a punção pode ser quebrada devido ao fato de que a punção é afinada, e a falha de descarga de comprimido pode ocorrer em uma máquina de comprimido. Quando um diâmetro do minicomprimido é maior do que 10 mm, a dissolução pode ser lenta sob uma condição de dissolução de uma lenta taxa de agitação, o que pode resultar em dissociação excessiva de esomeprazol ou inibidores de bomba de prótons (PPI) por ácido gástrico que tem um baixo pH, induzindo consequentemente a uma diminuição em biodisponibilidade do fármaco. Quando uma cápsula é empacotada com um minicomprimido que tem um diâmetro de 10 mm ou mais, a conveniência de medicamento do paciente pode ser deteriorada devido a um tamanho aumentado da cápsula, e à medida que um teor de ingredientes principais contidos em um comprimido é aumentado, uma cápsula de alto ou baixo teor pode ser gerado devido a um erro de embalagem. Além disso, quando um minicomprimido é revestido em uma formulação de liberação dupla, um comprimido que tem um diâmetro de 10 mm ou maior pode não fluir suavemente em um revestidor de leito fluidizado, afetando de modo adverso a estabilidade da formulação devido a dificuldades em um processo de revestimento, desigualdade de revestimento, e condições rígidas de revestimento.

[014] O termo "núcleo" conforme usado no presente documento pode ser usado de modo intercambiável com o termo "âmago". O núcleo pode incluir esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual é um material farmaceuticamente ativo.

[015] O teste de dissolução pode ser realizado com o uso de um painel de reação. O teste de dissolução pode ser realizado na presença de um fluido intestinal simulado (meio). Um pH do fluido intestinal simulado pode estar em uma faixa de cerca de 6,5 a cerca de 7,0 ou cerca de 6,7 a cerca de 6,9. O teste de dissolução pode ser realizado a cerca de 20 revoluções por minuto (rpm) a cerca de 30 rpm. O teste de dissolução pode ser realizado a uma temperatura em uma faixa de cerca de 30℃ a cerca de 40℃, cerca de 32℃ a cerca de 40℃, cerca de 34℃ a cerca de 40℃, ou cerca de 36℃ a cerca de 40℃, ou a 37℃.

[016] Na composição farmacêutica, esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser dissolvido por cerca de 50% ou mais dentro de 20 minutos, cerca de 15 minutos, ou cerca de 10 minutos de um teste de dissolução. A composição farmacêutica pode ser uma composição de liberação rápida.

[017] Um tempo de desintegração do núcleo pode estar dentro de cerca de 1 minuto, cerca de 45 segundos, cerca de 30 segundos, cerca de 25 segundos, cerca de 20 segundos, ou cerca de 18 segundos. Por exemplo, um tempo de desintegração do núcleo pode estar dentro de cerca de 30 segundos. Na composição farmacêutica, o núcleo pode ser rapidamente desintegrado em um curto tempo, assim melhorando a estabilidade da composição farmacêutica.

[018] O núcleo pode incluir adicionalmente pelo menos um excipiente selecionado dentre um diluente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, um tensoativo, um antioxidante, um conservante e um estabilizador.

[019] O diluente pode ser pelo menos um selecionado dentre manitol, celulose microcristalina, lactose, celulose e a derivados, fosfato de cálcio básico dibásico ou tribásico, eritritol, hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC), amido pré-gelatinizado, sorbitol e xilitol. Por exemplo, o diluente pode ser manitol e celulose microcristalina. Um teor do diluente pode estar em uma faixa de cerca de 1 por cento em peso (% em peso) a cerca de 50 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 40 % em peso, ou cerca de 20 % em peso a cerca de 40 % em peso, com base em um teor total do núcleo.

[020] O desintegrante pode ser pelo menos um selecionado dentre croscarmelose sódica, amido de maís, crospovidona, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, e amido pré-gelatinizado. Por exemplo, o desintegrante pode ser hidroxipropilcelulose de baixa substituição e croscarmelose sódica. Um teor do desintegrante pode estar em uma faixa de cerca de 1 % em peso a cerca de 40 % em peso, cerca de 10 % em peso a cerca de 30 % em peso, ou cerca de 20 % em peso a cerca de 30 % em peso, com base em um teor total do núcleo. Um teor da hidroxipropilcelulose de baixa substituição pode estar em uma faixa de cerca de 12 % em peso a cerca de 30 % em peso, com base em um teor total do núcleo.

[021] O aglutinante pode ser pelo menos um selecionado dentre o grupo que consiste em hidroxipropilcelulose (HPC), copovidona (um copolímero de vinilpirrolidona e outro derivado de vinila), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinil pirrolidona (povidona), amido pré-gelatinizado, e hidroxipropilcelulose de baixa substituição. Por exemplo, o aglutinante pode ser HPC. Um teor do aglutinante pode estar em uma faixa de cerca de 1% em peso a cerca de 30% em peso, cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso, ou cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, com base em um teor total do núcleo.

[022] O lubrificante pode ser pelo menos um selecionado dentre estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio, talco, polietileno glicol, behenato de cálcio, estearato de cálcio, e óleo de rícino hidrogenado. Por exemplo, o lubrificante pode ser estearil fumarato de sódio. Um teor do lubrificante pode estar em uma faixa de cerca de 1% em peso a cerca de 30% em peso, cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso, ou cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, com base em um teor total do núcleo.

[023] O antioxidante pode ser pelo menos um selecionado dentre hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico, ácido ascorbil palmítico, ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA) e pirossulfato de sódio. Um teor do antioxidante pode estar em uma faixa de cerca de 1% em peso a cerca de 30% em peso, cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso, ou cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, com base em um teor total do núcleo.

[024] O estabilizador pode ser um antioxidante, um agente acidificante, ou um agente basificante. Um teor do estabilizador pode estar em uma faixa de cerca de 1% em peso a cerca de 30% em peso, cerca de 1% em peso a cerca de 20% em peso, ou cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso, com base em um teor total do núcleo.

[025] O núcleo pode ser revestido com uma camada de revestimento entérico, uma camada de revestimento de liberação lenta, ou uma combinação dos mesmos.

[026] O núcleo pode ser embalado em uma cápsula. A cápsula pode ser qualquer cápsula adequada comumente usada na técnica. A cápsula pode ser uma cápsula dura ou uma cápsula mole. O número de núcleos embalados em uma cápsula pode variar dependendo de uma dosagem necessária de um paciente. Uma cápsula pode incluir cerca de 5 núcleos a cerca de 80 núcleos, cerca de 5 núcleos a cerca de 40 núcleos, ou cerca de 5 núcleos a cerca de 20 núcleos. Na composição farmacêutica incluindo o núcleo embalado em uma cápsula, o núcleo pode ser completamente desintegrado por cerca de 1 minuto, cerca de 45 segundos, cerca de 30 segundos, cerca de 25 segundos, cerca de 20 segundos, ou cerca de 18 segundos, após a desintegração da cápsula. Revestindo-se com núcleos ou comprimidos de núcleo cada um que tem tamanhos diferentes, o fármaco de esomeprazol pode ter um padrão de liberação dupla.

[027] A composição farmacêutica pode ser para prevenção e tratamento de doença de refluxo gastroesofágico ou doenças relacionadas à secreção excessiva de ácido gástrico. A composição farmacêutica pode ser uma composição farmacêutica para prevenção e tratamento de esofagite de refluxo, gastrite, duodenite, úlcera gástrica, úlcera duodenal e úlcera péptica. O termo "prevenção" significa todas as ações pelas quais a ocorrência da doença é retardada pela administração da composição farmacêutica. O termo "tratamento" significa todas as ações pelas quais os sintomas da doença melhoraram ou foram modificados favoravelmente por administração da composição farmacêutica.

[028] A composição farmacêutica pode ser uma composição para administração oral. Uma dose de administração da composição farmacêutica pode estar, por exemplo, em uma faixa de cerca de 0,001 miligramas por quilograma (mg/kg) a cerca de 100 mg/kg, cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg para adultos, uma vez por dia, diversas vezes por dia, uma vez por semana, uma vez por 2 semanas, uma vez por 3 semanas, uma vez por 4 semanas, ou uma vez por ano.

[029] Outro aspecto fornece um método para preparar a composição farmacêutica de acordo com um aspecto, o método incluindo: preparar uma mistura misturando-se esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo menos um excipiente selecionado dentre um diluente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, um tensoativo, um antioxidante, um conservante e um estabilizador; e

[030] granular a seco e preparar comprimido da mistura para obter a núcleo em uma forma de um comprimido esferoide de múltiplas unidades (MUST).

[031] Esomeprazol, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diluente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, um tensoativo, um antioxidante, um conservante, um estabilizador, um grânulo seco, um MUST, um núcleo e uma composição farmacêutica são definidos como acima.

[032] O preparo de uma mistura misturando-se o esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo menos um excipiente selecionado dentre um diluente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, um tensoativo, um antioxidante, um conservante e um estabilizador pode ser realizado simultânea ou sequencialmente.

[033] O método pode incluir adicionalmente revestir o núcleo com uma camada de revestimento entérico, uma camada de revestimento de liberação lenta, ou uma combinação dos mesmos. O revestimento pode ser realizado com o uso de um método conhecido na técnica.

[034] O método pode incluir adicionalmente embalar uma cápsula com o núcleo. A embalagem pode ser realizada com o uso de um método conhecido na técnica.

[035] Outro aspecto fornece um método para prevenir ou tratar a doença de refluxo gastroesofágico ou doenças relacionadas à secreção excessiva de ácido gástrico incluindo administrar a um indivíduo a composição farmacêutica de acordo com um aspecto. Efeitos Vantajosos

[036] De acordo com uma composição farmacêutica que contém esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com um aspecto e um método para preparar a composição farmacêutica, no caso de a composição farmacêutica ser desenvolvida como o comprimido esferoide de múltiplas unidades (MUST) supracitado, a dissolução pode ser acelerada em uma condição de uma taxa de agitação lenta em relação àquela de uma formulação de pélete convencional ou comprimido único. Adicionalmente, fármacos à base de inibidores de bomba de prótons (PPI) incluindo esomeprazol podem ser dissociados por ácido gástrico que tem um baixo pH, induzindo consequentemente a uma diminuição na biodisponibilidade do fármaco, mas a composição farmacêutica de acordo com o mesmo pode ser minimize isso. Descrição dos Desenhos

[037] Esses e/ou outros aspectos se tornarão evidentes e mais prontamente observados a partir da seguinte descrição das modalidades, em combinação com os desenhos anexos nos quais:

[038] A Figura 1A é um gráfico de uma taxa de dissolução (percentual, %) de esomeprazol versus tempo de dissolução (minutos, min) das formulações preparadas nos Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 1 a 6;

[039] A Figura 1B é um gráfico de uma taxa de dissolução (%) de esomeprazol versus tempo de dissolução (min) das formulações preparadas nos Exemplos 1, 4, e 5 e Exemplo Comparativo 8, variando em termos de diâmetro de punção de comprimido esferoide de múltiplas unidades (MUST);

[040] A Figura 1C é um gráfico de uma taxa de dissolução (%) de esomeprazol versus tempo de dissolução (min) do comprimido formulação (Exemplo 1) e a formulação de pélete; e

[041] A Figura 2 é um gráfico de tempo de desintegração (segundos, s) das formulações preparadas nos Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 1 a 6. Modo para Invenção

[042] Doravante, a presente revelação será descrita em detalhes adicionais com referência a Exemplos. Entretanto, esses exemplos não são destinados a limitar o escopo de uma ou mais modalidades da presente revelação. Exemplo 1: Preparação de sal de magnésio de esomeprazol de comprimido

[043] Como na Tabela 1, primeiro, o sal de esomeprazol de magnésio foi misturado com manitol, e, então, foi peneirado através de uma peneira redonda de 30 mesh. A mistura preparada, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose, e estearil fumarato de sódio foram adicionados a um misturador vazio, seguido misturando-se por 15 minutos, assim preparando uma mistura final. A mistura final foi adicionada a um compactador de laminador para granulação seca. Os grânulos obtidos foram peneirados através de uma peneira redonda de 30 mesh.

[044] Subsequentemente, os comprimidos que têm uma dureza de cerca de 1 quilograma-força (kpf) a cerca de 2 kpf e um peso de cerca de 75 miligramas (mg) por 10 comprimidos foram preparados por uma máquina de comprimido com o uso de uma punção de MUST que tem um diâmetro de 2,0 mm. Tabela 1 Ingrediente Peso (mg/10 Por cento em comprimidos) peso (%) Sal de magnésio de 22,3 29,7 esomeprazol tri-hidratado Manitol 28,7 38,3 Hidroxipropilcelulose de 13,8 18,4 baixa substituição Croscarmelose sódica 4,8 6,4 Hidroxipropil celulose 2,4 3,2 Estearil fumarato de sódio 3,0 4,0 Total 75,0 100,0 Exemplos 2 e 3: Preparação de sal de magnésio de esomeprazol de comprimido

[045] Os comprimidos preparados substancialmente da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto por a quantidade de hidroxipropilcelulose de baixa substituição ter sido diferente. As composições dos comprimidos preparados são mostradas na Tabela 2. Tabela 2 Ingrediente Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 (mg/10 (mg/10 (mg/10 comprimidos) comprimidos) comprimidos) Sal de magnésio de 22,3 22,3 22,3 esomeprazol tri- hidratado Manitol 28,7 32,9 24,5 Hidroxipropilcelulose 13,8 9,6 18 de baixa substituição Croscarmelose sódica 4,8 4,8 4,8 Hidroxipropil celulose 2,4 2,4 2,4 Estearil fumarato de 3,0 3,0 3,0 sódio Total 75,0 75,0 75,0 Exemplos 4 e 5: Preparação de sal de magnésio de esomeprazol de comprimido

[046] Os comprimidos foram preparados substancialmente na mesma maneira que no Exemplo 1 com a mesma composição do Exemplo 1, exceto por o diâmetro da punção de MUST ter sido diferente.

[047] - Exemplo 4: Os comprimidos foram preparados com o uso de uma punção de MUST que tem um diâmetro de 1 mm de modo que um peso de 40 comprimidos foi cerca de 75 mg.

[048] - Exemplo 5: Os comprimidos foram preparados com o uso de uma punção de MUST que tem um diâmetro de 4 mm de modo que um peso de 2 comprimidos foi cerca de 75 mg. Exemplo Comparativo 1: Preparação de sal de magnésio de esomeprazol de comprimido

[049] Como na Tabela 3, primeiro, o sal de esomeprazol de magnésio foi misturado com manitol, e, então, foi peneirado através de uma peneira redonda de 30 mesh. A mistura preparada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose, e estearil fumarato de sódio foram adicionados a um misturador vazio, seguido misturando- se por 15 minutos, assim preparando uma mistura final. A mistura final foi adicionada a um compactador de laminador para granulação seca. Os grânulos obtidos foram peneirados através de uma peneira redonda de 20 mesh.

[050] Subsequentemente, os comprimidos que têm uma dureza de cerca de 1 kpf a cerca de 2 kpf e um peso de cerca de 75 mg por 10 comprimidos foram preparados por uma máquina de comprimido com o uso de uma punção de MUST que tem um diâmetro de 2,0 mm. Tabela 3 Ingrediente Peso (mg/10 Por cento em comprimidos) peso (%) Sal de magnésio de 22,3 29,7 esomeprazol tri-hidratado Manitol 29,7 39,6 Celulose microcristalina 15,2 20,3 Croscarmelose sódica 2,4 3,2 Hidroxipropil celulose 2,4 3,2

Estearil fumarato de sódio 3,0 4,0 Total 75,0 100,0 Exemplos Comparativos 2 a 6: Preparação de sal de magnésio de esomeprazol de comprimido

[051] Os comprimidos preparados substancialmente da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto por a quantidade de hidroxipropilcelulose de baixa substituição ter sido diferente. As composições dos mesmos são mostradas na Tabela 4. Tabela 4 Ingrediente Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Comp. 2 Comp. 3 Comp. 4 Comp. 5 Comp. 6 (mg/10 (mg/10 (mg/10 (mg/10 (mg/10 comprimi comprimi comprimi comprimi comprimi dos) dos) dos) dos) dos) Sal de magnésio 22,3 22,3 22,3 22,3 22,3 de esomeprazol tri-hidratado Manitol 27,3 24,3 37,7 19,5 - Lactose hidrato - - - - 27,3 Celulose 15,2 - - - 15,2 microcristalina Fosfato de - 13,8 - - - potássio dibásico anidro Hidroxipropilce - - 4,8 23,0 - lulose de baixa substituição Croscarmelose 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 sódica

Hidroxipropil 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 celulose Estearil 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 fumarato de sódio Total 75,0 75,0 75,0 75,0 75,0 (Exemplo Comp.: Exemplo comparativo) Exemplos Comparativos 7 e 8: Preparação de sal de magnésio de esomeprazol de comprimido

[052] Os comprimidos foram preparados substancialmente na mesma maneira que no Exemplo 1 com a mesma composição do Exemplo 1, exceto por o diâmetro da punção de MUST ter sido diferente.

[053] - Exemplo Comparativo 7: Os comprimidos foram preparados com o uso de uma punção de MUST que tem um diâmetro de 0,7 mm de modo que um peso de 75 comprimidos foi cerca de 75 mg.

[054] - Exemplo Comparativo 8: Os comprimidos foram preparados com o uso de uma punção de MUST que tem um diâmetro de 7,0 mm de modo que um peso de 1 comprimido foi cerca de 75 mg. Exemplo Experimental 1. Teste de dissolução de preparação de esomeprazol (1) Comparação de Exemplos 1 a 5 com Exemplos Comparativos 1 a 8

[055] Sob as condições de dissolução e condições de análise descritas no presente documento, as taxas de dissolução de esomeprazol das formulações de Exemplos 1 a 5 e Exemplos Comparativos 1 a 8 foram medidas. <Condições de dissolução>

[056] Eluente: 900 mililitros (ml) de fluido intestinal simulado (pH 6,8)

[057] Aparelho: Painel de reação, 25 rpm

[058] Temperatura: 37℃

[059] Tempo de dissolução: 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 30 minutos, e 45 minutos (máximo)

[060] (Após um intervalo de 30 minutos, a taxa de agitação foi ajustada a 150 rpm)

[061] <Condições de análise>

[062] Dispositivo usado: cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC, Hitachi 5000 series, Japão)

[063] Detector: Absortiômetro ultravioleta (comprimento de onda medido: 302 nanômetros (nm))

[064] Coluna: uma coluna de cano de aço inoxidável que tem um diâmetro interno de cerca de 4,0 mm e um comprimento de cerca de 10 cm, o qual é embrulhado com gel de sílica que tem um diâmetro de partícula de 5 µm para cromatografia líquida

[065] Fase móvel: solução tampão de fosfato de sódio (pH 7,3): acetonitrila:água destilada = 50:35:15

[066] Taxa de fluxo: 1,0 mililitro por minuto (ml/min)

[067] Temperatura de coluna: 30℃

[068] A taxa de dissolução medida de esomeprazol é mostrada na Tabela 5, na Tabela 6 e na Figura 1A. Tabela 5 Taxa de dissolução de esomeprazol (%) Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Tempo AVG. S.D. AVG. S.D. AVG. S.D. AVG. S.D. AVG. S.D.

(min) 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0 0 0 0 5 33,6 2,4 30,7 2,7 36,7 2,9 39,8 1,4 24,3 4,2 10 47,7 3,7 45,8 1,6 50,8 3,1 53,3 1,7 40,3 2,8 15 54,0 2,1 59,8 1,8 60,3 1,3 58,8 2,2 52,1 2,3 30 66,1 1,3 67,1 2,1 68,9 1,2 67,2 0,6 63,2 2,6 45 101,4 1,0 99,6 2,0 98,9 1,4 99,4 0,4 99,5 0,2 (máx) (AVG.: média, S.D.: desvio padrão) Tabela 6 Taxa de dissolução de esomeprazol (%) Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Comp.Exemplo Exemplo Comp.Exemplo Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 4 Comp. 5 6 Comp. 8 Tempo AVG. S.D. AVG. S.D. AVG. S.D. AVG. S.D. AVG. S.D. AVG. S.D. AVG. S.D. (min) 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0 0 0,0 0,0 0 0 5 11,6 6,5 10,9 3,8 15,6 1,3 14,3 1,9 31,2 2,1 13,1 1,9 13,2 7,6 10 20,0 4,9 19,9 4,6 22,4 2,8 22,8 2,7 48,3 2,6 24,8 3,1 24,7 5,6 15 27,7 6,4 30,6 3,6 28,7 2,9 28,9 3,7 57,7 2,3 27,8 2,7 28,6 4,5 30 43,9 3,8 45,9 3,4 41,8 3,0 37,9 1,9 68,2 2,7 40,2 2,5 36,6 4,5 45 (máx) 97,5 2,9 100,6 2,4 98,9 1,8 100,8 2,2 99,5 1,1 100,1 1,4 99,4 0,4 (Exemplo Comp.: Exemplo comparativo, AVG.: média, S.D.: desvio padrão)

[069] Conforme mostrado nas Tabelas 5 e 6 e Figuras 1A e 1B, as formulações de Exemplos 1 a 5 e Exemplos Comparativos 5 exibiram características de rápida liberação de fármacos, enquanto as formulações de Exemplos Comparativos 1 a 4, 6, e 8 exibiram baixas taxas de dissolução, assim como lenta desintegração dos comprimidos.

[070] No caso da formulação do Exemplo Comparativo 7, a embalagem insuficiente de grânulos em uma matriz de orifício foi observada a olho nu em um processo de preparo de comprimido, e dificuldades foram encontradas no processo de preparo de comprimido devido a uma borda da punção ter sido quebrada por um leve erro na montagem de equipamento.

[071] Quando uma taxa de dissolução do fármaco é reduzida devido ao tempo de desintegração atrasado, o fármaco pode ser dissociado por ácido gástrico antes de ser absorvido em uma matéria viva, assim diminuindo a biodisponibilidade do fármaco. Para superar esse fim, a desintegração rápida de um comprimido é necessária. No caso das formulações de Exemplos 1 a 3, os fármacos foram rapidamente dissolvidos, e, desse modo, os fármacos foram absorvidos em matéria viva, sem dissociação por ácido gástrico ou excreção do fármaco. Em contraste, no caso das formulações dos Exemplos Comparativos 1 a 6, foi constatado que as formulações de Exemplos Comparativos 1 a 6 não foram adequadas devido ao fato de desintegração dos fármacos ter sido atrasado, o que pode resultar na excreção do fármaco de uma matéria viva.

[072] (2) Comparação de formulação de comprimido com formulação de pélete

[073] Para comparar as taxas de dissolução das formulações de esomeprazol, a formulação de comprimido de Exemplo 1 e uma formulação de pélete de esomeprazol (esomeprazol 20 mg) foram preparadas. Quanto à formulação de pélete de esomeprazol, 20 mg de Nexium (disponível a partir de Astrazeneca), que está atualmente disponível comercialmente no mercado, foi adquirida para o teste de comparação.

[074] As taxas de dissolução de esomeprazol foram medidas seguindo o método descrito no Exemplo Experimental 1.(1). Os resultados do mesmo são mostrados na Tabela 7 e na Figura 1B.

Tabela 7 Formulação de pélete Exemplo 1 (esomeprazol) Tempo Média Desvio padrão Média Desvio padrão (min) 0 0,0 0,0 0,0 0,0 5 33,6 2,4 9,8 5,3 10 47,7 3,7 19,9 2,9 15 54,0 2,1 24,0 3,1 30 66,1 1,3 54,9 2,9 45 101,4 1,0 101,3 1,3 (máx)

[075] Conforme mostrado na Tabela 7 e Figura 1B, a formulação de comprimido do Exemplo 1 foi constatada por ter características de liberação rápida, em comparação com a formulação de pélete. Em particular, após um intervalo de cerca de 15 minutos, a taxa de dissolução da formulação de pélete foi cerca de 24%, entretanto, a taxa de dissolução da formulação de comprimido foi cerca de 54%, que é cerca de 2 ou mais vezes mais alta do que aquela da formulação de pélete. Exemplo Experimental 2. Teste de desintegração de preparação de esomeprazol

[076] Para comparar os tempos de desintegração das formulações dos Exemplos 1 a 3 com as formulações dos Exemplos Comparativos 1 a 6, um experimento foi realizado de acordo com o método de teste de desintegração para preparações de liberação geral descritos na Farmacopeia Coreana (KP). O tempo de desintegração de cada uma das formulações foi medido, e os resultados do mesmo são mostrados na Tabela 8 e na Figura

2.

Tabela 8 Formulação Tempo de desintegração (s) Exemplo 1 15,3 Exemplo 2 16,1 Exemplo 3 14,9 Exemplo 4 10,4 Exemplo 5 25,6 Exemplo Comparativo 1 49,6 Exemplo Comparativo 2 50,3 Exemplo Comparativo 3 49,9 Exemplo Comparativo 4 45,7 Exemplo Comparativo 5 13,1 Exemplo Comparativo 6 52,1 Exemplo Comparativo 8 63,1

[077] Conforme mostrado na Tabela 8 e na Figura 2, as formulações dos Exemplo 1 a 3 e Exemplos Comparativos 1 a 6 não são formulações de comprimido comumente desenvolvidas, o tempo de desintegração de cada uma das formulações foi 1 minuto, exceto pelo comprimido único do Exemplo Comparativo 8. Em particular, as formulações dos Exemplos 1 a 5 tiveram, cada uma, um tempo de desintegração em cerca de 15 segundos.

[078] Para garantir características de rápida liberação em uma matéria viva, é necessário que a desintegração do fármaco seja completada em cerca de 30 segundos. Desse modo, as formulações dos Exemplos 1 a 5 foram constatadas como adequadas nesse aspecto. Exemplo Experimental 3. Avaliação de propriedades físicas dos grânulos

[079] As propriedades físicas dos grânulos preparadas nos Exemplos 1 a 3 e Exemplos Comparativos 1 a 6 foram avaliadas. Durante o preparo de comprimido, visto que 19 pontas são feitas em comprimido de uma vez, a fluidez de grânulos é uma variável importante para garantir desvio de massa e uniformidade dos comprimidos. Os resultados de avaliação de propriedades físicas são mostrados na Tabela 9. Tabela 9 Formulação Fluidez de grânulos (ângulo de repouso °) Exemplo 1 38,0 Exemplo 2 39,0 Exemplo 3 39,5 Exemplo Comparativo 1 36,0 Exemplo Comparativo 2 35,1 Exemplo Comparativo 3 37,9 Exemplo Comparativo 4 37,9 Exemplo Comparativo 5 42,3 Exemplo Comparativo 6 38,8

[080] Conforme mostrado na Tabela 9, um ângulo adequado de repouso para preparo de comprimido esteve dentro de 40°. Visto que o preparo de comprimido de minicomprimidos é necessário, um diâmetro da punção pode ser pequeno, e um diâmetro de uma matriz de orifício, através do qual os grânulos são embrulhados, também pode ser pequeno. Visto que uma pequena punção é usada, a fluidez de grânulos foi constatada como um fator importante na produção de comprimidos que têm uma massa e dureza uniformes. Quando um ângulo de repouso é 40° ou maior, o embrulho uniforme de grânulos é difícil e, desse modo, é difícil garantir massa e dureza uniformes de comprimidos. As formulações dos Exemplos 1 a 3 foram constatadas por ter fluidez satisfatória de grânulos em 40°. Por outro lado, a formulação do Exemplo Comparativo 5 teve um ângulo de repouso de 40 ° ou maior, sendo, desse modo, impróprio no preparo de comprimido de minicomprimidos uniformes.

[081] Embora esta revelação tenha sido particularmente mostrada e descrita em referência às suas modalidades preferenciais, será entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças na forma e nos detalhes podem ser feitas aqui sem se afastar do espírito e escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações anexas. As modalidades reveladas devem ser consideradas em sentido descritivo somente e não com propósitos de limitação. Portanto, o escopo da revelação é definido não pela descrição detalhada da revelação, mas sim pelas reivindicações anexas, e todas as diferenças no escopo serão interpretadas como incluídas na presente revelação.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um núcleo em uma forma de comprimido esferoide de múltiplas unidades (MUST) que contém esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que a composição farmacêutica é dissolvida por 50 por cento (%) ou mais em 15 minutos de um teste de dissolução na presença de fluido intestinal simulado em 25 revoluções por minuto (rpm).

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo estar em uma forma de um grânulo seco.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um tempo de desintegração do núcleo estar dentro de 30 segundos.

4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo núcleo compreender adicionalmente pelo menos um excipiente selecionado dentre um diluente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, um tensoativo, um antioxidante, um conservante e um estabilizador.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo desintegrante ser hidroxipropilcelulose de baixa substituição.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por um teor do hidroxipropilcelulose de baixa substituição estar em uma faixa de cerca de 12 por cento em peso (% em peso) a cerca de 30 % em peso, com base em um peso total do núcleo.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um diâmetro ou um comprimento diagonal mais longo do núcleo estar em uma faixa de cerca de 1,0 milímetro (mm) a cerca de 6,0 mm.

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um diâmetro ou um comprimento diagonal mais longo do núcleo estar em uma faixa de cerca de 1,0 mm a cerca de 5,0 mm.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por um diâmetro ou um comprimento diagonal mais longo do núcleo estar em uma faixa de cerca de 1,0 mm a cerca de 3,0 mm.

10. MÉTODO PARA PREPARAR A COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, conforme definida na reivindicação 1, sendo que o método é caracterizado por compreender: preparar uma mistura misturando-se esomeprazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com pelo menos um excipiente selecionado dentre um diluente, um desintegrante, um aglutinante, um lubrificante, um tensoativo, um antioxidante, um conservante e um estabilizador; e granular a seco e preparar comprimido da mistura para obter um núcleo em uma forma de um comprimido esferoide de múltiplas unidades (MUST).