KR20220028789A

KR20220028789A - 에스오메프라졸 함유 다층 정제

Info

Publication number: KR20220028789A
Application number: KR1020200110289A
Authority: KR
Inventors: 최재준; 김민환; 노현경; 서정민
Original assignee: 진양제약주식회사
Priority date: 2020-08-31
Filing date: 2020-08-31
Publication date: 2022-03-08

Abstract

본 발명은 안정성이 개선된 에스오메프라졸과 탄산수소나트륨을 포함하는 다층 정제를 개시한다.

Description

에스오메프라졸 함유 다층 정제{Multilayered tablet containing Esomeprazole}

본 발명은 에스오메프라졸을 포함하는 다층 정제에 관한 것이다.

오메프라졸은 두 개의 이성질체, 즉 R-이성질체 및 S-이성질체로 존재한다. S-이성질체가 R-이성질체에 비하여 치료 효과 및 부작용의 면에서 월등하게 우수한 것으로 알려져 있다.

그 중 에스오메프라졸은 (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸로서, 소화불량, 소화성 궤양 질환(peptic ulcer disease), 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease) 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome) 등의 치료에 사용되는 대표적인 프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitor; PPI)이다.

한국아스트라제네카 사에서 시판되는 넥시움정은 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물(Esomeprazole Magnesium Trihydrate)로, 에스오메프라졸의 안정성을 개선한 것으로 알려져 있다.

에스오메프라졸은 산성 및 중성 매질에서 분해 또는 변형되기 쉽고 수분, 열, 유기 용매 및 빛에 의해서도 영향을 받는다. 이에 안정화를 위해 탄산수소나트륨을 사용하는 방법이 제안되었으나, 에스오메프라졸과의 배합 안정성이 좋지 않아 이들 물질이 서로 접촉할 경우 유연 물질이 증가하는 문제점이 발생하였다.

이러한 문제를 해결하기 위해 에스오메프라졸과 탄산수소나트륨과의 직접 접촉을 차단하거나 줄일 수 있도록 폴리비닐알코올과 같은 코팅제를 이용한 코팅층을 형성하는 방법이 제시되었다(특허문헌 1, 2 참조). 이들 특허의 제조방법을 보면 펠렛 시드에 에스오메프라졸을 유동층 분무하여 제조한 다음, 얻어진 펠렛을 다시 코팅층 형성을 위한 코팅액으로 코팅하고, 이어 탄산수소나트륨과 혼합하여 타정하는 방식으로 수행하고 있다. 이러한 방법을 통해 코팅층의 형성으로 에스오메프라졸의 안정성을 어느 정도 높일 수 있었으나, 공정이 복잡하고 높은 제조 단가가 상승하는 등 경제성이 낮은 문제를 안고 있다.

대한민국 등록특허 제10-2080023호(2020.02.21. 공고) 대한민국 등록특허 제10-2006777호(2019.10.08. 공고)

본 발명자들은 코팅층의 형성 없이도 에스오메프라졸과 제산제인 탄산수소나트륨의 물리적 분리가 가능하도록 정제의 구조 설계와 함께, 상기 코팅층 없이도 안정성 저하 문제를 해소할 수 있도록 조성 설계를 함께 진행하여 새로운 형태의 다층 정제를 개발하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하되, 이들이 서로 물리적으로 분리된 다층 정제를 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 알칼리화제를 포함하는 제1층; 및, 제산제인 탄산수소나트륨을 포함하는 제2층;을 포함하는 다층 정제를 제공한다.

일 구현예에 따르면, 본 발명의 다층 정제는 상기 제1층의 상면에 제2층이 적층되어 이들이 서로 물리적으로 분리된 것을 특징으로 한다.

다른 구현예에 따르면, 본 발명의 다층 정제는 상기 제1층의 상부에 제2층이 적층되어 이들이 서로 물리적으로 분리되되, 상기 제1층 및 제2층 사이에 중간층이 적층된 것을 특징으로 한다.

바람직하기로, 상기 중간층은 부형제, 안정화제, 겔화제 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나 이상을 포함한다.

이때 상기 제1층의 알칼리화제는 수산화마그네슘이다.

본 발명에 따른 다층 정제는 에스오메프라졸과 탄산수소나트륨을 각각 별도의 층으로 분리하여 적층 제조하면, 종래 기술과 같이 코팅층을 형성하는 복잡한 공정 없이도 안정성을 확보할 수 있고, 유연 물질의 생성을 늦출 뿐만 아니라 그 발생량 또한 낮출 수 있다. 또한, 종래 기술과 같은 코팅층의 형성 과정을 제외함에 따라 공정이 단순화되어 제조 단가를 낮출 수 있다는 장점이 있다.

이러한 다층 정제는 위산분비 억제제와 제산제가 이중으로 작용해 기존 약물의 단점을 극복할 뿐만 아니라 위산분비 억제 효과를 유지하면서 약효의 발현 속도가 매우 빠른 이점이 있어, 종래 시판되는 제품의 대체제로 바람직하게 사용이 가능하다.

본 발명에서는 코팅층의 형성 없이도 에스오메프라졸과 탄산수소나트륨의 물리적 분리가 가능하도록 구조 설계와 함께, 상기 코팅층 없이도 안정성 저하 문제를 해소할 수 있도록 조성 설계를 함께 진행하여 다층 정제를 제시한다.

구조 설계 면에서, 본 발명의 다층 정제는 에스오메프라졸과 탄산수소나트륨 각 조성을 개별 층으로 형성한 후 적층 구조로 제조함으로써 코팅층 없이도 상기 조성이 물리적으로 서로 분리된 구조를 갖도록 한다.

에스오메프라졸과 탄산수소나트륨이 '물리적으로 분리된 상태'는 상기 각 조성이 서로 분리하기 위한 가공 단계를 거치며, 이러한 가공 단계를 거쳐 최종 정제 내에서 각 성분들이 구별되는 상태로 유지되고 있는 것을 의미한다. 물리적으로 분리된 상태는 층을 나누어 타정한 물리적 분리, 서로 각각의 정제로 타정한 물리적 분리, 코어-쉘 구조를 이용한 물리적 분리와 같은 다양한 방식이 있으며, 이 중에서도 본 발명에서의 물리적 분리는 층을 나누어 타정한 물리적 분리 상태를 의미한다. 다층 정제가 물리적으로 분리된 상태를 유지함으로써 에스오메프라졸이 포함된 층 내에는 탄산수소나트륨이 실질적으로 존재하지 않고, 탄산수소나트륨이 포함된 층 내에는 에스오메프라졸이 실질적으로 존재하지 않는다.

조성 설계 면에서, 본 발명의 다층 정제는 에스오메프라졸의 분해 속도의 조절을 위해 에스오메프라졸을 포함하는 층의 안정화제를 특정 조성으로 사용함으로써 코팅층 없이도 안정성 저하에 따른 유연 물질의 발생을 최소화할 뿐만 아니라 산성 및 중성 환경에서의 에스오메프라졸의 분해 또는 변색을 방지한다.

이하 본 발명에 따른 다층 정제를 보다 상세히 설명한다.

본 발명의 다층 정제는 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알칼리화제를 포함하는 제1층; 및 제산제인 탄산수소나트륨을 포함하는 제2층;을 포함하고, 상기 제1층의 상면에 제2층이 적층되어 이들이 서로 물리적으로 분리된 구조를 갖는다. 이러한 다층 정제는 제1층과 제2층 사이의 경계면에 코팅층을 실질적으로 포함하지 않는다.

에스오메프라졸은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.

[화학식 1]

상기 화학식 1의 에스오메프라졸은 (S)-5-메톡시-2-[( 4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸로 명 명된다.

이때 에스오메프라졸의 함량은 다층 정제의 전체 조성 내에서 0.5 내지 20 중량%, 1 내지 15 중량%, 1.5 내지 10 중량%의 범위로 사용한다.

에스오메프라졸은 산성 및 중성 환경에서 빠르게 분해되는 단점이 있으며, 이를 방지하기 위해 안정화제 , 특히 알칼리성 안정화제라고 하는 알칼리화제를 사용한다. 알칼리화제로는 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산칼슘, 메글루민(meglumine), 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 시트르산 소듐, 및 시트르산 포타슘 등 다양한 조성이 알려져 있다.

이 중에서도 본 발명에서는 수산화마그네슘을 사용함으로써 에스오메프라졸의 안정성 향상을 확보할 수 있었으며, 특히 다층 정제의 전체 조성 내에서 0.1 내지 15 중량%, 0.3 내지 12 중량%, 0.5 내지 10 중량% 범위로 제한하여 사용할 경우 가혹한 실험 분위기 하에서도 유연 물질의 발생율을 낮출 수 있다. 이러한 안정성의 증가 효과를 확보할 수 있어 종래 폴리비닐알코올 등의 코팅제의 형성을 배제할 수 있다.

상기 에스오메프라졸 및 수산화마그네슘 이외에 제1층은 에스오메프라졸의 안정성과 방출을 조절하기 위해 약학적으로 허용 가능한 약제학적 첨가제를 더욱 포함한다.

약제학적 첨가제는 부형제, 붕해제(disintegrant), 결합제(binder), 활택제(lubricant) 중에서 선택된 1종 이상이 가능하다.

부형제는 다층 정제의 총 중량을 증가시키기 위하여 사용되는 물질을 말하 며, L-아르기닌, 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 락토오스 수화물, 락토오스 무수물, 셀룰로오스 및 그 유도체, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 에리트리톨, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소르비톨 및 자일리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 일 구현예에 따르면, L-아르기닌과 미결정 셀룰로오스를 함께 사용할 수 있다.

붕해제는 다층 정제의 적절한 경도 유지와 경구 투여시 적절한 약물 흡수를 위하여 쉽게 분해될 수 있는 조성으로, 크로스카르멜로오스 나트륨(croscarmellose sodium), 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 프리젤라틴화 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 일 구현예에 따르면, 상기 붕해제는 크로스포비돈일 수 있다.

결합제는 각 조성을 결합시켜 다층 정제의 생산성, 균일성 및 용출률을 향상시킬 수 있는 물질로, 예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 코포비돈(copovidone, 비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분, 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 전호화전분, 폴리비닐아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 일 구현예에 따르면, 상기 결합제는 포비돈이다.

활택제는 타정 공정을 개선할 목적으로 사용하며, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산 금속염류(예: 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨 등), 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소화 식물성 오일, 왁스, 글리세릴 지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있다. 일 구현예에 따르면, 상기 활택제는 푸마르산 스테아릴 나트륨이다.

상기 약제학적 첨가제 이외에 유동화제, 광택제, 계면활성제, 항산화제, 방부제, 착색제 등 공지된 바의 첨가제를 더욱 포함할 수 있다.

일 구현예에 따르면, 본 다층 정제의 제1층은 약제학적 첨가제로서 부형제, 붕해제, 결합제 및 활택제를 포함할 수 있다.

제1층에 포함되는 부형제는 다층 정제의 전체 조성 내에서 1 내지 35 중량%, 1.5 내지 20 중량%, 2.5 내지 15 중량% 범위로 사용할 수 있다. 바람직하기로 제1층에 사용하는 부형제는 L-아르기닌 및 미결정 셀룰로오스를 함께 사용하고, 이들 각각은 L-아르기닌 0.8 내지 25 중량%, 미결정 셀룰로오스 0.2 내지 10 중량%의 범위로 사용할 때 부형제의 사용에 따른 효과를 확보할 수 있다.

제1층에 포함되는 붕해제는 다층 정제의 전체 조성 내에서 0.1 내지 15 중량%, 0.3 내지 10 중량%, 0.5 내 지 8 중량% 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하기로 크로스포비돈을 사용한다.

제1층에 포함되는 결합제는 다층 정제의 전체 조성 내에서 0.1 내지 15 중량%, 0.3 내지 10 중량%, 0.5 내지 8 중량% 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하기로 포비돈을 사용한다.

제1층에 포함되는 활택제는 다층 정제의 전체 조성 내에서 0.05 내지 15 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 0.2 내지 8 중량% 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하기로 푸마르산 스테아릴 나트륨을 사용한다.

상기 제1층과 물리적으로 분리된 제2층은 제산제로 탄산수소나트륨 및 약제학적 첨가제를 포함한다.

제산제(antacid)는 위산을 중화시키고 위산에 의한 복통을 완화하는 데 사용하는 탄산수소나트륨, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄 같은 물질이 가능하며, 본 발명에서는 탄산수소나트륨을 사용한다.

제2층에 탄산수소나트륨을 사용함으로써 에스오메프라졸의 위산분비억제 효과를 유지하면서 약효 발현 속도를 높일 수 있다. 약효의 발현 속도는 약물 선택의 중요한 기준이 되므로, 본 발명의 다층 구조의 정제에 의해 빠른 약효 발현 속도를 확보하면서 위산분비 억제제와 제산제가 이중으로 작용해 기존 약물의 단점을 극복할 수 있다.

제산제인 탄산수소나트륨은 다층 정제의 전체 조성 내에서 30 내지 90 중량%, 35 내지 85 중량%, 40 내지 80 중량% 범위로 사용할 수 있다.

제2층의 약제학적 첨가제는 제1층 에서 언급한 바의 부형제, 붕해제, 및 활택제를 포함할 수 있으며, 상기 제1층에서 언급한 바와 동일하거나 이미 공지된 것 중에서 선택하여 사용할 수 있다.

구체적으로, 제2층에 사용하는 부형제는 코포비돈일 수 있으며, 이는 다층 정제의 전체 조성 내에서 1 내지 30 중량%, 3 내지 25 중량%, 5 내지 20 중량%로 사용한다.

또한, 제2층에 사용하는 붕해제는 붕해 작용의 메카니즘, 즉 심지(water-wicking) 또는 팽윤(swelling)을 일으킬 수 있는 것이며 어느 것이든 가능하다. 사용 가능한 붕해제는 크로스포비돈, 전분, 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate), 및 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 이중 크로스포비돈, 전분, 전분 글리콜산 나트륨은 물의 침투에 의해 붕해제 자체가 팽윤되어 붕해가 일어나는 팽윤에 기초한다. 또한, 크로스카멜로스 나트륨은 수분 침투에 의해 정제에 포함되는 각 입자 간의 결합력을 약하게 하는 기능을 통해 붕해 작용이 이루어진다. 이들 붕해제는 다층 정제의 전체 조성 내에서 0.5 내지 15 중량%, 1 내지 12 중량%, 2 내지 15 중량%로 사용한다.

또한, 제2층에 사용하는 활택제는 푸마르산 스테아릴 나트륨일 수 있으며, 이는 다층 정제의 전체 조성 내에서 0.3 내지 15 중량%, 0.5 내지 12 중량%, 1 내지 10 중량%로 사용한다.

이외에, 제1층에서 언급한 결합제를 비롯한 추가 첨가제를 더욱 포함할 수 있다.

한편, 본 발명의 다층 정제는 제1층 및 제2층 사이에 중간층을 갖는 삼층 정제일 수 있다.

구체적으로, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알칼리화제를 포함하는 제1층; 및 제산제인 탄산수소나트륨을 포함하는 제2층;을 포함하고, 상기 제1층의 상부에 제2층이 적층되어 이들이 서로 물리적으로 분리되되, 상기 제1층 및 제2층 사이에 중간층이 적층된 구조를 갖는다. 이러한 다층 정제는 제1층과 중간층 사이의 경계면에 코팅층을 실질적으로 포함하지 않는다.

중간층은 유효 성분이 포함되지 않는 층으로, 제1층과 제2층 사이의 경계면에 위치하는 중간층이다. 이러한 중간층의 형성에 의해 제1층에 존재하는 에스오메프라졸의 안정성 및 방출을 조절할 수 있으며, 에스오메프라졸과 탄산수소나트륨과의 접촉을 늦춰 유연 물질의 발생을 최소화하거나 그 생성을 억제시킬 수 있다.

중간층은 부형제, 안정화제, 겔화제 중에서 선택된 1종 이상의 재질을 포함한다.

일 구현예에 따르면, 상기 중간층은 부형제만을 포함하고, 이때 중간층은 불활성 중간층일 수 있다. 사용 가능한 부형제는 상기에 서 언급한 바의 부형제일 수 있다. 일 구현예에 따르면, 불활성 중간층은 D-만니톨 및 미결정 셀룰로오스일 수 있으며, 이들 각각은 다층 정제의 전체 조성 내에서 1 내지 15 중량%, 1.5 내지 12 중량%, 3 내지 10 중량%씩 사용한다.

또 다른 구현예에 따르면, 상기 중간층은 안정화제 및 겔화제를 함께 포함하여 에스오메프라졸의 방출 속도를 제어하거나 위산으로부터 보호하는 기능성 버퍼층의 역할을 한다.

사용 가능한 조합은 콜리돈 VA64, 산화마그네슘 및 미결정 셀룰로오스의 조합, HPMC2208(hydroxypropyl methylcellulose 2208)과 DCPA(dicalcium phosphate)의 조합, 또는 포비돈 K-90과 DCPA(dicalcium phosphate)의 조합일 수 있다.

본 발명에 따른 다층 정제의 제조는 특별히 한정하지 않으며, 이 분야에서 알려진 바의 다층 정제의 제조방법을 따른다. 특히, 다층 정제 제조 후 제1층 및 제2층이 서로 분리되지 않도록 주의한다.

본 발명에 따른 다층 정제는 다음과 같은 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:

(a) 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 알칼리화제 및 약제학적 첨가제를 포함하는 제1과립을 제조하는 단계;

(b) 탄산수소나트륨 및 약제학적 첨가제를 포함하는 제2과립을 제조하는 단계;

(c) 상기 제1과립을 타정하여 제1층을 형성하는 단계; 및

(d) 상기 제1층 상에 제2과립을 적층 후 타정하여 제2층이 형성된 다층 정제를 제조하는 단계;를 수행한다.

상기 제조 과정에 있어서, 제2과립을 먼저 타정하여 제2층을 먼저 제조한 후에, 제2층 상에 제1과립을 놓고 타정하여 다층 정제를 제조 할 수도 있다.

타정은 일정 수준의 타정압을 인가하여 정제를 제조하는 공정으로, 타정기를 이용하여 입자와 입자 사이에 결합력을 생성시켜 입자들을 결합시키는 공정이다. 구체적인 공정은 본 발명에서 특별히 한정하지 않는다.

타정기는 여러 가지 모양의 펀치와 다이로 분말 또는 과립을 강한 압력으로 성형시키는 장비로, 상기 펀치 및 다이의 크기 및 모양에 따라 달라질 수 있다.

정제는 형태에 있어서 다양할 수 있으며, 예를 들어 난형, 삼각형, 아몬드형, 땅콩형, 평행 사변형, 원형, 오각형, 육각형 및 사다리꼴형일 수 있다. 바람직한 형상은 원형, 난형 및 평행 사변형 형태이다.

추가로 제조된 타정 이후 코팅 공정을 더욱 수행할 수 있다.

상기 코팅 공정에 사용하는 코팅제는 정제에 사용하는 일반적인 코팅제를 들 수 있고, 바람직하기로는 활성 성분의 용출성을 촉진시킬 수 있는 것이 바람직하다.

예를 들면, 상기 코팅제로는 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸 셀룰로오 스), 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 폴리비닐알코올, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 초산 비닐 수지 등의 폴리비닐화합물; 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액 등의 아크릴산 유도 체; 당의 코팅에 사용되는 백당 및 만니톨 등의 당류; 등이 가능하고, 이들은 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용이 가능하다. 일 구체예에 따르면, 상기 코팅제로는 히프로멜로오스 또는 히프로멜로오스계로서, 예를 들면 히프로멜로오스 2208, 히프 로멜로오스 2906, 히프로멜로오스 2910 등의 점도(밀리파스칼초, mPa·s)가 상이한 것을 포함하고, 이들 점도가 상이한 것을 1종으로 사용해도 되고, 또는 2종 이상을 혼합해서 사용해도 된다.

본 발명에 따른 다층 정제는 에스오메프라졸과 탄산수소나트륨 간의 물리적인 분리와 함께 알칼리제로 수산화마그네슘을 사용함으로써 유연 물질의 발생을 크게 줄일 수 있다.

안정성 조건 25℃, 습도 60 %, Open 상태의 방치 기준으로, 초기 대비 14일 후 총 유연 물질의 함량은 2.0 중량% 이하의 기준을 만족하며 구체적으로 0.7 중량% 이하, 0.67 중량% 이하를 가지고, 유연 물질 A는 0.5 중량% 이하의 기준을 만족하며, 구체적으로 0.2 중량% 이하, 0.15 중량% 이하의 수치를 갖는다.

또한, 가혹한 안정성 조건인 40℃, 습도 70%, Open 상태의 방치 기준으로, 초기 대비 14일 후 총 유연 물질의 함량은 2.0 중량% 이하의 기준을 만족하며 구체적으로 0.9 중량% 이하, 0.8 중량% 이하를 가지고, 유연 물질 A는 0.5 중량% 이하의 기준을 만족하며, 구체적으로 0.2 중량% 이하, 0.15 중량% 이하의 수치를 갖는다.

이러한 결과를 통해 본 발명의 다층 정제는 에스오메프라졸의 안정성을 증가시켜 유연 물질의 발생을 최소화할 수 있음을 알 수 있다.

본 발명의 다층 정제는 위,식도 역류성 질환 또는 위산 과다 분비와 관련된 질환, 일예로 역류성 식도염, 위염, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양으로 이루어 진 군으로부터 선택된 질환의 예방 또는 치료에 처방될 수 있다.

[실시예]

이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

정제수에 표 1의 제1층의 조성을 혼합한 후 건조하고 정립하여 에스오메프라졸 과립을 제조하였다.

하기 표 2의 탄산수소나트륨을 포함하는 조성을 혼합하여 혼합물을 제조하였다.

이층정 타정기를 이용하여, 에스오메프라졸 과립을 제1층으로, 탄산수소나트륨의 혼합물을 제2층으로 하여 이층정을 타정하여, 에스오메프라졸 22.25mg. 탄산수소나트륨 800 mg 해당량의 이층정의 다층 정제를 완성하였다.

제조구분	사용목적	원료명	분량 (mg)	백분율(중량 %)
제1층	주성분	에스오메프라졸마그네슘삼수화물	22.25	2.13
	알칼리화제	수산화마그네슘	7.5	0.72
	부형제	미결정셀룰로오스	20	1.91
	결 합제	포비돈	7.5	0.72
	부형제	L-아르기닌	37.5	3.59
	붕해제	크로스포비돈	7.5	0.72
	활택제	푸마르산스테아릴나트륨	3.5	0.33
제2층	주성분	탄산수소나트륨	800	76.50
	붕해제	크로스포비돈	40	3.82
	부형제	코포비돈	80	7.65
	활택제	푸마르산 스테아릴 나트륨	20	1.91
전체(나정)			1,045.75	100.0

실시예 2

상기 실시예 1과 동일하게 수행하되, 제1층 상에 불활성 중간층으로 D-만니톨과 미결정 셀룰로오스를 혼합한 혼합물을 적층하였다. 이어, 제2층의 혼합물을 적층한 후, 타정을 수행하여 에스오메프라졸 22.25mg. 탄산수소나트륨 800 mg 해당량의 삼층정의 다층 정제를 완성하였다.

제조구분	사용목적	원료명	분량(mg)	백분율(중량%)
제1층	주성분	에스오메프라졸마그네슘삼수화물	22.25	1.94
	알 칼리화제	수산화마그네슘	7.5	0.65
	부형제	미결정셀룰로오스	20	1.75
	결합제	포비돈	7.5	0.65
	부형제	L-아르기닌	37.5	3.27
	붕해제	크로스포비돈	7.5	0.65
	활택제	푸마르산스테아릴나트륨	3.5	0.31
불활성 중간층	부형제	D-만니톨	50	4.37
불활성 중간층	부형제	미결정셀룰로오스	50	4.37
제2층	주성분	탄산수소나트륨	800	69.82
	붕해제	크로스포비돈	40	3.49
	부형제	코포비돈	80	6.98
	활택제	푸마르산 스테아릴 나트륨	20	1.75
전체(나정)			1,145.75	100.0

비교예 1

상기 실시예 1의 조성과 동일하되, 모든 조성을 단순 혼합하여 단층 정제(복합 나정)를 제조하였다.

비교예 2

상기 실시예 1의 제1층 조성으로 과립화한 후 타정하여 단층 정제로 제조하였다. 즉, 비교예 2는 탄산수소나트륨을 함유하지 않는다.

시험예 1

실시예 및 비교예 각 각에서 제조된 정제 10개를 각각 수집하여 각 조건에 2주 간 노출시킨 후, 50mL 용량 플라스크에 넣고 메탄올 20 mL를 가하여 10 분간 초음파 추출하였다. 방냉 후 이동상으로 표선을 맞춘 다음 0.45 ㎛ 이하의 멤브레인 필터로 여과한 검액을 가지고 다음 분석 조건의 고성능 액체크로마토그래피법(HPLC)으로 수행하였다. 얻어진 결과를 하기 표에 나타내었다.

<유연 물질 분석시험>

1) 검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 305 nm)

2) 칼럼 : Phenomenex Luna C18(4.6 Х 150 mm, 3 μm) 또는 이 와 동등한 칼럼

3) 주입량 : 50 μL

4) 유량 : 1.0 mL/분

5) 칼럼온도 : 30℃

6) 샘플온도 : 4℃

7) 이동상 : pH 8.7 완충액과 아세토니트릴의 혼합액(2 : 8 )

<시험 대상>

실시예 1 및 2에서 제조한 다층 정제를 사용

대조군: 시판 의약품

비교예 1: 단순 혼합 (나정)

비교예 2: 단층 정제

<시험 조건>

시험 1: 25℃, 60% RH, open 조건

시험 2: 40℃, 75% RH, open 조건

<기준>

유연 A 물질:0.5 중량% 이하, 총 유연 물질 2.0 중량% 이하

(중량%)	25℃ / 60% / open
	초기		3일		7일		14일
	유연 A	총유연	유연 A	총유연	유연 A	총유연	유연 A	총유연
대조군	0.12	0.67	0.12	0.79	0.17	0.81	0.14	0.72
비교예 1	0.19	0.54	0.16	0.67	0.22	0.74	0.26	0.7
비교예 2	0.05	0.22	0.05	0.24	0.03	0.19	0.06	0.26
실시예 1	0.11	0.5	0.1	0.63	0.13	0.74	0.14	0.64
실시예 2	0.11	0.54	0.1	0.69	0.12	0.68	0.14	0.64

(중량%)	40℃ / 75% / open
	초기		3일		7일		14일
	유연 A	총유연	유연 A	총유연	유연 A	총유연	유연 A	총유연
대조군	0.12	0.67	0.12	0.80	0.14	1.04	0.24	2.77
비교예 1	0.19	0.54	0.19	0.72	0.24	1.13	0.32	2.42
비교예 2	0.05	0.22	0.05	0.34	0.06	0.48	0.07	0.67
실시예 1	0.11	0.5	0.09	0.48	0.09	0.56	0.11	0.70
실시예 2	0.11	0.54	0.09	0.50	0.11	0.61	0.11	0.79

상기 표 3 및 표 4를 보면, 시판되는 제제인 대조군과 실시예 1 및 2의 다층 정제는 유연 물질 A 및 총 유연 물질의 함량과 관련된 시험 기준 범위를 만족하였다.

에스오메프라졸과 탄산수소나트륨이 단순 혼합된 비교예 1의 복합 나정의 경우, 탄산수소나트륨이 미포함된 비교예 2의 과립과 비교할 때, 탄산수소나트륨의 포함에 의해 유연 물질의 발생량이 크게 증가하는 결과를 보였다. 그러나 탄산수소나트륨을 포함하더라도 다층 구조로 제조한 실시예 1 및 2의 다층 정제의 경우 유연 물질 A의 발생이 매우 적었으며, 총 유연 물질 또한 발생량이 적음을 알 수 있다.

Claims

에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알칼리화제를 포함하는 제1층; 및 제산제인 탄산수소나트륨을 포함하는 제2층;을 포함하되,
상기 제1층의 상면에 제2층이 적층되어 이들이 서로 물리적으로 분리된 다층 정제.
에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 알칼리화제를 포함하는 제1층; 및 제산제인 탄산수소나트륨을 포함하는 제2층;을 포함하되,
상기 제1층의 상부에 제2층이 적층되어 이들이 서로 물리적으로 분리되되, 상기 제1층 및 제2층 사이에 중간층이 적층된, 다층 정제.
제2항에 있어서,
상기 중간층은 불활성 중간층 또는 기능성 버퍼층인, 다층 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 알칼리화제는 수산화마그네슘인, 다층 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 에스모메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 다층 정제의 전체 조성 내에서 0.5 내지 20 중량%로 포함되는, 다층 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 탄산수소나트륨은 다층 정제의 전체 조성 내에서 30 내지 90 중량%로 포함되는, 다층 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 알칼리화제는 다층 정제의 전체 조성 내에서 0.1 내지 15 중량%로 포함되는, 다층 정제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 제1층 및 제2층 중 적어도 하나 이상의 층은 약제학적 첨가제를 더욱 포함하는, 다층 정제.
제8항에 있어서,
상기 약제학적 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제 중에서 선택된 1종 이상인, 다층 정제.