CN1276724A - 依普沙坦精氨酰电荷中和复合体及其制备过程和制剂 - Google Patents

依普沙坦精氨酰电荷中和复合体及其制备过程和制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(E)－α－[2－正丁基－1－[(4－羧基苯基)甲基]－1H－咪唑－5－基]亚甲基－2－噻吩丙酸的精氨酰电荷中和复合体、其制备过程、含有该化合物的药用组合物和将该化合物用于阻断血管紧张素Ⅱ受体而治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。

Description

依普沙坦精氨酰电荷中和复合体及其制备过程和制剂
                   本发明领域
本发明涉及药用活性化合物、其制备过程、含该化合物的组合物以及将该化合物用于治疗动物，尤其是人类的某些疾病状态。更具体的是，本发明涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其盐形式，尤其是甲磺酸盐，和L-精氨酸的电荷中和复合体。最特别的是，本发明涉及1∶1至1∶3摩尔的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其单甲磺酸盐和L-精氨酸的电荷中和复合体(本文称为(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体或依普沙坦(eprosartan)精氨酰电荷中和复合体)，制备所述电荷中和复合体的湿粒加工过程，含该电荷中和复合体的组合物，和采用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体阻断血管紧张素II(AII)受体并治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。
                   本发明背景
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸已知名称为依普沙坦，而其甲硫酸盐(methanesulfate)的已知名称为甲磺酰基依普沙坦。依普沙坦和甲磺酰基依普沙坦是1993年2月9日发布的美国专利号5185351(’351专利)的主题。该专利在实施例41中公开了无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐的制备过程。此外，’351专利还公开了制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐的常规技术，而实施例108-111特别详述了某些制剂的制备。权利要求书称该化合物具有阻断血管紧张素II受体的作用并有益于治疗高血压、充血型心力衰竭和肾衰竭。
人类临床研究表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐是安全的，并且能很好地耐受甚至高达每天800mg的剂量。达到最大浓度的时间在禁食状态下是1-2.5小时，而在进食状态下是2.5-4小时。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐表现出的平均的绝对生物利用度约为13％。
惊奇的是，已经发现，与其一甲磺酸盐相比，(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐的精氨酸电荷中和复合体的亲油性增加，溶解特性更佳并且对体外免结肠的通透性增加。这对于(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐制剂应用于治疗非常重要。
                    本发明概述
本发明提供新的L-精氨酸和(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐的电荷中和复合体的药用组合物以治疗那些适应症为阻断血管紧张素II受体的疾病，例如治疗高血压、充血型心力衰竭及肾衰竭。
本发明还提供在L-精氨酸存在下，以水和无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐湿法制粒的过程中制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的方法。
                    图示简述
图1和2分别表示无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸、其一甲磺酸盐和L-精氨酸的差示扫描量热(DSC)温谱图和粉末X-光衍射(XRD)图谱。无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸[称为依普沙坦两性离子]约在269℃显示出熔化吸热单峰(singlethermal event)，随后药物分解[图1(a)]。无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐[称为甲磺酰基依普沙坦或其甲磺酸盐]约在251℃显示出熔化吸热单峰，随后药物分解[图1(b)]。在其热重量分析法中未见显著的熔化前的重量减少，提示所述化合物不含显著量的表面吸附水分和/或残留的溶剂。L-精氨酸(样品不是100％的L型异构体)在246℃出现熔化，随后此盐剧烈降解。还观察到约在223℃的少量吸热，其代表精氨酸异构体的熔化[图1(c)]。粉末的X-光衍射图谱[图2]表明两性离子特征性衍射线的对应的2θ值为6.5、7.25、16.6、21.8、22.7和27度[图2(a)]而其甲磺酸盐的对应2θ值为7、14、18.9、22.2和29度[图2(b)]。L-精氨酸的特征性X-光衍射峰(2θ值)在18、18.7、19.2、22.8和27.2°[图2(c)]。
1∶1摩尔或1∶2摩尔的精氨酸-两性离子电荷中和复合体和1∶1和1∶3摩尔的精氨酸-甲磺酸盐电荷中和复合体的DSC热分析图见图3。1∶1摩尔或1∶2摩尔的L精氨酸-两性离子电荷中和复合体在约213℃有少量吸热。1∶1和1∶3摩尔的精氨酸-甲磺酸盐电荷中和复合体在213和252℃显示出两个吸热峰。见于图4的精氨酸电荷中和复合体的XRD谱图与其1∶1摩尔的物理混合物[见图5]显著不同。
图6描述的图示代表具最低能量的依普沙坦精氨酸电荷中和复合体的分子模型。
图7描绘依普沙坦及其精氨酸电荷中和复合体的溶解分布图。
图8描绘200mg的依普沙坦：精氨酸颗粒在pH4和pH5的环境下的溶解对比数据。
                       本发明祥述
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐已知以无水形式存在。该化合物具有下列结构：
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐，即依普沙坦甲磺酸盐的专利保护权属于美国专利号5185351。所述专利的全部公开内容，包括制备和使用该化合物的方法，被列为参考文献。’351专利公开的全部内容作为参考文献并入本文中。
人类临床研究表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐是安全的，并能很好地耐受甚至高达每天800mg的剂量。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐显示出低而不稳定的生物利用度，其平均的绝对生物利用度约为13％。所观察到的低而不稳定的生物利用度可能归因于十二指肠和空肠的吸收部位。
依普沙坦是含有两个酸性(烯丙基羧酸，AH；和苯基羧酸，PH)和一个碱性(咪唑，I)功能基的两性分子。该药物的离子化行为可图示如下：
在低pH值(低于2)时咪唑中的氮原子将质子化(i)。随着pH值升高，烯丙基羧基将去质子化(iii)。测得的烯丙基羧基的pKa为2.9。随着pH值进一步升高，苯基羧基将去质子化(iv)，其后质子化的咪唑基去质子化(v)。测得的苯基羧基的pKa为5.9而咪唑基的pKa为6.8。根据吸收的pH-分配理论，仅未电离类型(ii)或中性离子(iii)可经被动扩散而吸收。因此，通过离子配对或与具有和该药物离子特性的相反的两亲化合物形成电荷中和复合体，则未电离的或电中性离子类型的浓度可达最多，由此吸收增加。碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸具有这种需要的特性。评价选择精氨酸为生物促进剂是因为它在多数生物学相关的pH值下是与药物离子特征相反的两性物质，因此增加了配对离子或电荷中和复合体强烈结合的可能性。
根据本发明，已经发现在L-精氨酸存在下以无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸与水湿制法粒的过程中原位形成所述化合物的稳定的电荷中和复合体。依普沙坦的精氨酸电荷中和复合体由此被用于制备药物的固体剂型(例如，胶囊和片剂)。含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的颗粒的制备是将无水形式的该化合物和精氨酸或任何这样类似的两性物质及一种或一种以上的药学上可接受的载体混合，接着以水制粒。
在湿粒制备过程中原位形成的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐的精氨酸电荷中和复合体的制备，是在精氨酸存在下以旋转式(planetary)/高剪切制粒机将无水形式的所述化合物和水制备成固体剂型。当采用挤压或滚压式制粒机制备的干粒或采用流化床制粒机制备的颗粒合用于固体制剂时，精氨酸/依普沙坦电荷中和复合体仅在接触水或流体时形成，且电荷中和复合体溶解于介质中。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐与精氨酸的摩尔比的变化范围为1∶1-1∶5，最优选的摩尔比变化范围为1∶1-1∶3。
精氨酸和依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐的复合体(真复合体或真盐)性质不完全清楚。例如，可以想象精氨酸和依普沙坦甲磺酸盐间形成真盐或复合体，而过量的游离精氨酸，如果存在的话，帮助预先形成的或在与水或流体接触时原位形成的电荷中和复合体快速溶解，并在稀释过程中使之保留在溶液中。过量存在的精氨酸在任何剂型中均可进一步促进溶液在胃肠道变化的pH环境中的稳定性，并且，由此促进生物活性物质的生物利用度。
本发明通过不同摩尔比的依普沙坦两性离子或依普沙坦甲磺酸盐和L-精氨酸混合而制备的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的鉴定数据见图3和4。
此外，通过分子模型和紫外光谱进一步鉴定了该电荷中和复合体形成。图6描述的图示表示以能量最低原理导出的分子模型(1∶1摩尔的两性离子-精氨酸复合体)。该模型表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸和L-精氨酸通过药物的两个羧基和精氨酸的胍基之间的氢键以及药物的咪唑氮原子和精氨酸羧基之间的强烈的静电作用而紧密结合。与单独的药物紫外光谱比较，发现药物精氨酸电荷中和复合体光谱的λmax从274移至306。还发现该电荷中和复合体的亲油性比无水药物大，这点为辛醇中的溶解度增加证实；电荷中和复合体为1.023mg/ml而对比的无水药物为0.494mg/ml。
评价实验表明，与(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐颗粒相比，以本发明方法制备的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体颗粒改善了体外溶解特性。采用在8ml/min流速、37℃和下列pH梯度
 pH         时间          组成
1.2         45分钟        SGF
3.0         45分钟        0.05M磷酸缓冲液
4.0         30分钟        0.05M磷酸缓冲液
5.0         30分钟        0.05M磷酸缓冲液
6.0         30分钟        0.05M磷酸缓冲液
7.5         45分钟        0.05M磷酸缓冲液通过溶解仪的流量作为溶解流量的研究结果，该结果总结于下表中。
        表1：依普沙坦及其精氨酰电荷中和复合体
                 的溶解流量数据总结时间     从颗粒中溶出的依普沙坦百分率(min)    依普沙坦颗粒       精氨酰电荷中和复合体0            0.00                 0.0045           17.77                32.8190           19.43                35.82120          19.64                36.24150          20.16                37.44180          24.05                46.70225          58.52                100.63
图7是依普沙坦甲磺酸盐及其精氨酰电荷中和复合体的溶解分布图。
与单独的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐相比，在L-精氨酸存在时(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐的溶液对兔结肠浆膜的渗透率增加50％，说明溶液中的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的亲油性和被动扩散增加了。
按照本发明，在采用高剪切湿法制粒加工方法制备无水(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐的固体剂型中，电荷中和复合体的形成通常在2-10分钟完成。以此制备的含有以精氨酰电荷中和复合体形式存在的药物的颗粒剂，在干燥时，药物可以继续以精氨酰电荷中和复合体形式存在。
制备含有该化合物的固体剂型的过程包括：(i)在水、精氨酸和/或一个或一个以上的药学上可接受的载体存在下制备含有以其精氨酰电荷中和复合体形式存在的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸颗粒，和(ii)所述颗粒与其它药学上可接受的载体混合而被填充到胶囊或压制成片剂使之具有迅速释放(在适当的溶解介质中于短时间内100％释放)或改进的释放(缓释或延释)特性。含(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的固体剂型制备过程包括在湿粒制粒过程中原位形成稳定的精氨酰电荷中和复合体，所述原位形成任选赋形剂进行易化或稳定化。电荷中和复合体约在2分钟-1小时、优选在约2-10分钟内形成。
为制备以其精氨酰电荷中和复合体形式存在的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的颗粒，应在有或无药学上可接受的载体，如填充剂、稀释剂、崩解剂和粘合剂时，使无水形式的该化合物和L-精氨酸充分混合，以水制粒并干燥至预定的水含量(干燥失重)。按照本发明，精氨酸的存在量约为依普沙坦的1％至约2倍。根据本发明的湿粒制粒方法，可采用所需比例的任何药学上可接受的载体，如，稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂的任何组合。制药工业中常用载体在文献中有详细的叙述[参见Handbook Pharmaceutical Carrier(药用载体手册)，A.Wade和P.J.Weller(编辑)，American Pharmaceutical Association(美国药学会)(1994)]。药学上可接受的填充剂和稀释剂包括，但不限于下列物质：乳糖(含水或无水)、淀粉[未修饰(玉米淀粉)或修饰的(例如，可得自Colorcon的淀粉1500)]、甘露醇、山梨醇、纤维素、无机硫酸盐和磷酸盐。崩解剂包括，但不限于下列物质：羟乙酸淀粉钠、羧甲醚纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，而粘合剂包括，但不限于下列物质：明胶、玉米淀粉、修饰淀粉(淀粉1551、预凝胶淀粉)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠。适用于调整释放的载体实例包括，但不限于下列物质：高分子量的HPMCs、名为Eudragits的聚甲基丙烯酸酯聚合物、氧化聚乙烯，Polyox(UnionCarbide Corporation)、修饰的乙基纤维素，Surelease(Colorcon)、交联丙烯酸聚合物，Carbopol(BF Goodrich Speciality Chemicals)和蜡质，例如二十二酸甘油酯(Compritol)、棕榈酸硬酯酸甘油酯(Precirol)和Gelucires[均产自法国的Gattefosse S.a.]和巴西棕榈蜡。
在本发明湿粒制粒过程中用作粘合剂、稀释剂和填充剂的药学上可接受的载体优选乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(玉米淀粉、可溶淀粉、或淀粉1551)、明胶、黄原胶、藻酸钠、聚乙烯吡啶酮(PVP)、和微晶或粉末纤维素，它们中的每一种都是形成稳定的依普沙坦的精氨酰电荷中和复合体的促进剂。更优选的载体是乳糖、淀粉1551、纤维素、和聚乙烯吡啶酮(PVP)。最优选的是乳糖、纤维素和淀粉1551。
对于取决于所需依普沙坦的单位剂量的基础重量，湿法制粒过程中采用的载体的重量百分比优选0-70％。在湿法制粒过程中采用的载体的重量对于基础重量的最优选的百分比低至0-7％，以使制备的湿粒中药物含量较高。
在制备根据本发明的固体剂型的过程中可以采用行星式混合器、V型混合筒、高剪切制粒机、流化床制粒机或压片机。任选采用常规制粒设备首先将无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体与适当的赋形剂制粒，所述赋形剂能稳定约在约2-10分钟(高剪切制粒的时间)里形成的电荷中和复合体。颗粒干燥任选避免采用在制粒过程中失水，而由此制备的颗粒适用于直接压片的制剂或改进释放的剂型。干粒或湿粒可填充硬胶囊或压制成片剂。即刻释放的片芯可以任选用聚合物膜进行包衣以获得缓释或延释的性质。例如，胶囊剂或片剂可用一组缓制/调整释放或肠溶聚合物进行包衣以产生靶向释放剂型。
由此，本发明提供由(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体和药学上可接受的载体组成的药用组合物。以单位剂量形式存在的药用组合物含有约50mg-约1.0g的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体，优选约200-400mg。这样的组合物每天通常用药1-4次，优选每天1-2次。优选单位剂型包括片剂和胶囊剂。本发明组合物的制剂可用常规混合方法如搅拌、填充和压片配制。用于本发明的适当的药学上可接受的载体包括稀释剂、填充剂、贴合剂和崩解剂。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体可以与其它药学上的活性化合物联用，如物理结合或顺次用药。将本发明化合物与其它活性化合物制备成药用组合物较为方便。因此，本发明还涉及由(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体、药学上可接受的载体、及选自一组包括利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、肾素抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的第二种药学活性化合物组成的药用组合物。可以与(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体联合组成药用组合物的化合物的实例包括利尿剂，尤其是噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪，或袢性(Loop)利尿剂，如呋喃苯胺酸，钙通道阻断剂，尤其是二氢吡啶拮抗剂类，如硝苯地平，β-肾上腺素能受体阻断剂，如普萘洛尔，肾素抑制剂，如enalkinen，和血管紧张素转化酶抑制剂，如甲巯丙脯酸或苯酯丙脯酸。药用组合物优选含有200-400mg的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体和6.25-25mg的氢氯噻嗪。
根据本发明给予(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体预期没有不可接受的毒性作用。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体有利于治疗那些阻断血管紧张素II受体有益的疾病。该化合物优选单独或与所述第二种药用活性化合物联合治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。此外，(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体有益于治疗左心室肥大性功能衰退、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肌肉退化、失血性休克，初级或二级预防梗塞，预防进行性动脉粥样化或减轻动脉粥样化，预防血管成形术后或旁路循环手术中的再狭窄，改善认知功能、心绞痛、青光眼、和中枢神经系统疾病，如焦虑。
下列实施例说明本发明。这些实施例不限制此前定义的和此后权利要求中的本发明的范围。
下列实施例1-13中，术语“内含物(internals)”是指制粒组分而术语“外加物(externals)”是指与颗粒混合的配料。
                        实施例
                       实施例1-2(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的制备和制剂
         表II
       制剂概述
                 实施例1 实施例2(％)    (％)内含物化合物A*        30-75   30-75**L-精氨酸         10-25   10-25纯水             ***     ***外加物微晶纤维素PH102  10-20   10-20硬脂酸镁         0.5-1.5 0.5-1.5
*(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐，无水形式**(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸(两性离子)***组合物没有计算在制粒过程中形成的电荷中和复合体。
上述表II概括了化合物A和载体在下列实施例1-2中详述的所用制剂的总重中的重量比。
                        实施例1
在Collette高剪切制粒机中，用无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐和L-精氨酸装料，加水(部分水)于低速和低切设置下制粒10分钟再于高速和高剪切设置下混合2分钟。而后将此颗粒碾磨通过适当的药筛并干燥至LOD为1.5至3.0％。将该干粒碾磨过筛。该过筛颗粒被证明含有精氨酰电荷中和复合体。此过筛颗粒或者与或不与外加物混合而填充到硬胶囊中或者压制成片。片剂和胶囊内物质被证明含有为精氨酰电荷中和复合体的药物。
                    实施例2
将无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸(两性离子)和L-精氨酸在研钵中混合并制粒，加水(部分水)研磨并持续混合直至获得适当湿度的颗粒团。将此颗粒碾磨通过适当的药筛并干燥至LOD为1.5至3.0％。将该干粒碾磨过筛。过筛的颗粒被证明含有精氨酰电荷中和复合体。
                    实施例3-7(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体制备和制剂
                             表III
                            制剂概述
                     实施例3      实施例4       实施例5     实施例6     实施例7(％)          (％)         (％)       (％)         (％)颗粒内含物化合物A*              50           49            48        47.5         47.5L-精氨酸              50           49            48        47.5         47.5淀粉1551               0            2             2         0            0微晶纤维素PH102        0            0             2         5            5纯水                   **           **            **        **           **片剂片芯颗粒内含物            80-96         80-96         80-96     80-96        80-96微晶纤维素PH102       0-10          0-10          0-10      0-10         0-10Ac-Di-Sol             0-4           0-4           0-4       0-4          0-4硬脂酸镁              0-1           0-1           0-1       0-1          0-1包衣片剂片芯                 每片芯         每片芯        每片芯    每片芯       每片芯Opdry包衣            2-3            2-3           2-3       2-3          2-3Sureteric            2.5-1.5        2.5-1.5       2.5-1.5   2.5-1.5      2.5-1.5Eudragit L30D        2.5-1.5        2.5-1.5       2.5-1.5   2.5-1.5      2.5-1.5
*(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐，无水形式**组合物没有计算在制粒过程中形成的电荷中和复合体。
比率为1∶1(w/w)的依普沙坦和精氨酸的相应摩尔比约为1∶3。
上述表III概括了化合物A和载体在下列实施例3-8中详述的所用制剂的总重中的重量比。
                     实施例3
将无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐和精氨酸在研钵中混合制粒，加水(部分水)研磨并持续混合直至获得适当湿度的颗粒团。然后将此颗粒碾磨通过适当的药筛并干燥至LOD为1.5至3.0％。将此干粒碾磨过筛。将此过筛颗粒填充到硬明胶胶囊中使其含有剂量相当于每粒胶囊含依普沙坦200mg。体外溶解作用采用100rpm下的USP(美国药典)搅拌浆式释放仪(paddle apparatus)或8mL/min流速的循环式溶解仪并采用pH4或pH5的磷酸缓冲液。溶解作用的结果概括于表8。狗生物利用度的比较研究表明，与甲磺酸盐的十二指肠或口服给药相比，依普沙坦三精氨酰制剂合体十二指肠给药的生物利用度提高。
                   实施例4-6
使用Strea-1 Niro-aeromatric流化床干燥机或Glatt 5/9流化床制粒机。加工条件是：
加工参数     Strea-1      Glatt 5/9喷嘴直径     1.2mm        18mm喷速         8mL/min      50mL/min入口气温     60℃         60℃出口气温     45℃         45℃雾化压力     1.2bar       1.2bar
药物和精氨酸过20目筛。流化床干燥器/制粒机转鼓中填充药物、精氨酸和其它内含的制粒载体。喷水，适当控制流体化速率。加水完成后，将颗粒干燥至最终含潮量为1.5-3％。颗粒碾磨通过适当的药筛，与外加物混合并采用适当的冲头在旋转式压片机上压片。采用Vector mini-hi包衣机将该片剂包衣。此加工条件为：
转速                         20rpm
自动化压力                   1.1bar
喷速                         3mL/min
入口气温                     70℃
出口气温                     40℃
喷洒液                       10％w/v Opadry Clear或
                             20％w/v Sureteric或
                             20％w/v Eudragit L30D
喷枪数                       1
包衣盘盛有片芯，床体预热10分钟并喷以包衣溶液而包衣。包衣片剂完全包衣后在转鼓中干燥2分钟。其典型的溶解特性表明在模拟胃液(pH1.2和pH2.0)中2小时有足够的肠溶保护作用而在pH5.0的0.05M磷酸缓冲液中30分钟则完全释放。
                      实施例7
无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐和L-精氨酸、以及微晶纤维素PH102装入Collette高剪切制粒机，于推进器和切刀片的高速设置下缓慢加水制粒直至形成颗粒团中间体。然后将颗粒碾磨通过适当的药筛并干燥至LOD为0.5-3％。将该干粒碾磨过筛。该过筛颗粒被证明含有依普沙坦精氨酰电荷中和复合体药物。过筛颗粒被压制成片。该片剂用Opadry clear做密封包衣而用Sureteric做肠溶包衣。采用USP溶解实验进行肠溶包衣片剂的溶解实验。典型的溶解特性表明在模拟胃液中有2小时的足够的肠溶保护而在模拟肠液中30分钟则完全释放。
                    实施例8-13(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的制备和制剂
                           表IV
                          制剂概述
                  例8      例9     例10    例11    例12   例13(％)     (％)    (％)    (％)    (％)   (％)颗粒内含物化合物A*         71.2     71.2    54.9    54.9   52.18   53.55L-精氨酸          28.8     28.8    45.1    45.1   42.82   43.95微晶纤维素PH102   0        0       0       0      5.0     2.5纯水                       **      **      **     **      **片剂片芯颗粒内含物        95.25   50-97    99.75   50-97  90-99.5 90-99.5微晶纤维素PH102   0       0-40     0       0-40   0       0Ac-Di-Sol         4       0-4      0       0-4    0-4     0-4Polyplasdone XL10 4       0-4      0       0-4    0-4     0-4Carbopol 971 NF   0       0-5              0      0       0硬脂酸镁          0.75    0-1      0.75    0-1    0-1     0-1
*(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸两性离子，无水形式**组合物没有计算在制粒过程中形成的电荷中和复合体。
依普沙坦(两性离子)对精氨酸的比率(53.55/43.95w/w)对应的摩尔比为1∶3。
上述表IV概括了化合物A和载体与下列实施例8-13中详述的所用制剂的总重量的重量比。
将无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸(两性离子)和L-精氨酸、以及微晶纤维素PH201(实施例12和13中)装入Key高剪切制粒机，于推进器和切刀片的高速设置下缓慢加水制粒直至形成颗粒团中间体。然后将颗粒碾磨通过适当的药筛并干燥至LOD为0.5-3％。将该干粒碾磨过筛。该过筛颗粒被证明含有精氨酰电荷中和复合体。过筛颗粒被压制成片。
应当理解本发明不受上述实例的限制且保留描述实例的权利而全部修正均在下述权利要求书的范围内。

Claims (58)

1.化合物为(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体。
2.制备根据权利要求1的化合物的方法，其包括在水存在时将(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐与L-精氨酸混合。
3.根据权利要求2的方法，其中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐与L-精氨酸以1∶1-1∶5的摩尔比混合。
4.根据权利要求3的方法，其中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐与L-精氨酸以1∶1-1∶3的摩尔比混合。
5.由根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体组成的药用组合物。
6.制备根据权利要求5的药用组合物的方法，其包括：
(i)将(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐和精氨酸与一个或一个以上的药学上可接受的载体混合；
(ii)与水混合制粒；并
(iii)将颗粒干燥至预定的含水量。
7.制备含有根据权利要求1的化合物固体剂型的方法，其包括：
(i)制备含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的颗粒；并
(ii)将所述颗粒剂与其它药学上可接受的载体混合后填充到胶囊中或压制成片剂。
8.药用组合物，其包含根据权利要求1的化合物、药学上可接受的载体和第二种选自一组包括利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、肾素抑制剂、及血管紧张素转化酶抑制剂的药用活性化合物。
9.根据权利要求8的药用组合物，其中所述第二种药用活性化合物是利尿剂。
10.根据权利要求9的药用组合物，其中所述利尿剂是氢氯噻嗪。
11.根据权利要求9的药用组合物，其中所述利尿剂是袢性利尿剂。
12.根据权利要求11的药用组合物，其中所述袢性利尿剂是速尿。
13.根据权利要求8的药用组合物，其中所述第二种药用活性化合物是钙通道阻断剂。
14.根据权利要求13的药用组合物，其中所述钙通道阻断剂是硝苯地平。
15.根据权利要求8的药用组合物，其中所述第二种药学活性化合物是β-肾上腺素能受体阻断剂。
16.根据权利要求15的药用组合物，其中所述β-肾上腺素能受体阻断剂是普萘洛尔。
17.根据权利要求8的药用组合物，其中所述第二种药用活性化合物是血管紧张素转化酶抑制剂。
18.根据权利要求17的药用组合物，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂是甲巯丙脯酸或苯酯丙脯酸。
19.根据权利要求8的药用组合物。其中所述第二种药用活性化合物是肾素抑制剂。
20.根据权利要求19的药用组合物，其中所述肾素抑制剂是enalkinen。
21.阻断血管紧张素II受体的方法，其包括给予有此需要的患者有效量的根据权利要求1的化合物。
22.治疗高血压的方法，其包括给予有此需要的患者有效量的根据权利要求1的化合物。
23.治疗高血压的方法，其包括顺次或以物理结合的方式给予根据权利要求1的化合物和第二种选自一组包括利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、肾素抑制剂、及血管紧张素转化酶抑制剂的药用活性化合物。
24.根据权利要求23的方法，其中所述第二种药用活性化合物是利尿剂。
25.根据权利要求24的方法，其中所述利尿剂是氢氯噻嗪。
26.根据权利要求24的方法，其中所述利尿剂是袢性利尿剂。
27.根据权利要求26的方法，其中所述袢性利尿剂是速尿。
28.根据权利要求23的方法，其中所述第二种药用活性化合物是钙通道阻断剂。
29.根据权利要求28的方法，其中所述钙通道阻断剂是硝苯地平。
30.根据权利要求23的方法，其中所述第二种药用活性化合物是β-肾上腺素能受体阻断剂。
31.根据权利要求30的方法，其中所述β-肾上腺素能受体阻断剂是普萘洛尔。
32.根据权利要求23的方法，其中所述第二种药用活性化合物是血管紧张素转化酶抑制剂。
33.根据权利要求32的方法，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂是甲巯丙脯酸或苯酯丙脯酸。
34.根据权利要求23的方法，其中所述第二种药用活性化合物是肾素抑制剂。
35.根据权利要求34的方法，其中所述肾素抑制剂是enalkinen。
36.治疗充血性心力衰竭的方法，其包括给予有此需要的患者有效量的根据权利要求1的化合物。
37.治疗肾衰竭的方法，其包括给予有此需要的患者有效量的根据权利要求1的化合物。
38.根据权利要求1的化合物用作药物。
39.根据权利要求1的化合物在制备用以治疗那些以阻断血管紧张素II受体为适应症的疾病的药物中的用途。
40.根据权利要求1的化合物在制备用以治疗高血压的药物中的用途。
41.根据权利要求1的化合物在制备用以治疗充血性心力衰竭的药物中的用途。
42.根据权利要求1的化合物在制备用以治疗肾衰竭的药物中的用途。
43.根据权利要求1的化合物和利尿剂在制备用以治疗高血压的药物中的用途。
44.根据权利要求43的用途，其中所述利尿剂是氢氯噻嗪。
45.根据权利要求43的用途，其中所述利尿剂是速尿。
46.根据权利要求1的化合物和钙通道阻断剂在制备用以治疗高血压的药物中的用途。
47.根据权利要求46的用途，其中所述钙通道阻断剂为硝苯地平。
48.根据权利要求1的化合物和β-肾上腺素能受体阻断剂在制备用以治疗高血压的药物中的用途。
49.根据权利要求48的用途，其中所述β-肾上腺素能受体阻断剂是普萘洛尔。
50.根据权利要求1的化合物和肾素抑制剂在制备用以治疗高血压的药物中的用途。
51.根据权利要求50的用途，其中肾素抑制剂是enalkinen。
52.根据权利要求1的化合物和血管紧张素转化酶抑制剂在制备用以治疗高血压的药物中的用途。
53.根据权利要求52的用途，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂是甲巯丙脯酸或苯酯丙脯酸。
54.含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐、电荷中和复合剂和药学上可接受的载体的药用组合物。
55.权利要求54的药用组合物，其中所述电荷中和复合剂是精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。
56.权利要求54的药用组合物，其中所述电荷中和复合剂是L-精氨酸。
57.权利要求56的药用组合物，其中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐与L-精氨酸的摩尔比为1∶1-1∶5。
58.权利要求56的药用组合物，其中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐与L-精氨酸的摩尔比为1∶1-1∶3。
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