KR20010022582A - 에프로사르탄 아르기닌 전하-중화-복합체와 그의 제조 및 제형화 방법 - Google Patents

에프로사르탄 아르기닌 전하-중화-복합체와 그의 제조 및 제형화 방법 Download PDF

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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체, 그의 제조 방법, 그 화합물을 함유하는 조성물 및 그 화합물을 이용한 안지오텐신 II 수용체의 차단 및 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

에프로사르탄 아르기닌 전하-중화-복합체와 그의 제조 및 제형화 방법 {Eprosartan Arginyl Charge-neutralization-complex and a Process for its Production and Formulation}
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 화합물은 에프로사르탄이라는 이름으로 알려져 있으며, 그의 메탄술폰산염은 에프로사르탄 메실레이트로 알려져 있다. 에프로사르탄 및 에프로사르탄 메실레이트는 1993년 2월 9일에 발행된 미국 특허 제 5,185,351호('351 특허)의 주제이다. 이 특허는 실시예 41에서 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염의 무수 형태 제조 방법을 기재하고 있다. 또한, '351 특허는 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염의 제형화를 위한 통상적인 기술을 개시하고 있으며, 실시예 108 내지 111에서는 일부 제형의 조제를 구체적으로 상술하고 있다. 이 화합물의 안지오텐신 II 수용체의 차단 및 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전 치료에 대한 유용성이 청구되어 있다.
인간에 대한 임상 연구는 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염이 안전하며, 일일 800 mg의 투약량까지도 문제없이 수용됨을 보여준다. 최고 농도까지 걸리는 시간은 공복 상태에서는 1 내지 2.5 시간이며, 음식을 먹은 상태에서는 2.5 내지 4 시간이다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염은 대략 13%의 평균 절대 생체이용율을 보인다.
놀랍게도, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 및 그의 일메탄술폰산염의 아르기닌 전하-중화-복합체는 일메탄술폰산염과 비교했을 때, 지방 친화성이 증가하고 용해 프로파일이 향상되며 시험관 내에서 토끼의 결장에 대한 투과성이 증가함을 발견하였다. 이것은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 일메탄술폰산염을 치료용으로 제형화할 경우 특히 중요하다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 안지오텐신 II 수용체의 차단을 요하는 질병 치료, 예를 들어 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전의 치료에 쓰이는 제약 조성물에서 L-아르기닌과 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 일메탄술폰산염의 새로운 전하-중화-복합체를 제공한다.
본 발명은 또한 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염의 무수 형태를 L-아르기닌과 함께 물로 습식 과립화하는 동안 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체를 제조하는 방법을 제공한다.
＜도면의 간단한 설명＞
도 1 및 도 2는 각각 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산의 무수 형태, 그의 일메탄술폰산염 및 L-아르기닌의 시차주사열량법(DSC) 열분석도 및 분말 X-선 회절(XRD) 패턴이다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산의 무수 형태(에프로사르탄 쯔비터이온이라 칭함)는 하나의 피크, 즉 약 269℃에서의 용융 흡열을 보이며, 이후에 약물의 분해가 일어난다[도 1(a)]. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염(에프로사르탄 메실레이트 또는 그의 메탄술폰산염이라 칭함)은 약 251℃에서 용융 흡열 피크, 이후 약물의 분해를 보인다[도 1(b)]. 열무게측정에서 용융 전의 주목할 만한 중량 감소는 관찰되지 않았으며, 이는 이 화합물이 표면에 흡착된 물 및/또는 잔존 용매를 다량 함유하지 않음을 의미한다. L-아르기닌은(이 샘플은, 100% L 이성질체는 아님) 246℃에서 녹는 것으로 보이고, 이후에 이 염의 심각한 감성이 일어난다. 약 223℃에서 아르기닌 이성질체의 용융을 의미하는 소량의 흡열 또한 관찰된다[도 1(c)]. 분말 X-선 회절 패턴[도 2]은 쯔비터이온의 경우[도 2(a)] 6.5, 7.25, 16.6, 21.8, 22.7 및 27도, 메실레이트염의 경우[도 2(b)] 7, 14, 18.9, 22.2 및 29도의 2θ값에서 특징적인 회절 선을 나타낸다. L-아르기닌은 18, 18.7, 19.2, 22.8 및 27.2°의 2θ값에서 특징적인 X-선 회절 피크를 나타냈다.[도 2(c)]
1:1 몰비 및 1:2 몰비의 아르기닌-쯔비터이온 전하-중화-복합체의 DSC 열분석도 및 1:1 및 1:3 몰비의 아르기닌-메실레이트염 전하-중화-복합체의 DSC 열분석도를 도 3에 나타내었다. 1:1 및 1:2 몰비의 아르기닌-쯔비터이온의 전하-중화-복합체는 약 213℃에서 소량의 흡열을 보인다. 1:1 및 1:3 몰비의 아르기닌-메탄술폰산 염 전하-중화-복합체는 약 213 및 252℃에서 두 개의 흡열 피크를 보인다. 도 4의 아르기닌 전하-중화-복합체의 XRD 패턴은 1:1 몰비의 물리적인 블렌드[도 5]의 경우와 상당히 다르다.
도 6은 최소 에너지 상태의 에프로사르탄 아르기닌 전하-중화-복합체의 분자 모델을 그림으로 나타낸 대표도이다.
도 7은 에프로사르탄 및 그의 아르기닌 전하-중화-복합체의 용해 프로파일이다.
도 8은 pH 4 및 pH 5 환경에서 200 mg의 에프로사르탄:아르기닌 과립의 용해 데이터를 비교한 것이다.
본 발명은 약학적 활성 화합물, 그의 제조 방법, 그 화합물을 함유한 조성물 및 그 화합물을 포유 동물, 특히 인간의 특정 질환 상태의 치료에 이용하는 방법에 관한 것이다. 좀 더 명확하게, 본 발명은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 염 형태, 특히 메탄술폰산염과 L-아르기닌의 전하-중화-복합체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 일메탄술폰산염과 L-아르기닌이 1:1 내지 1:3 몰비인 전하-중화-복합체(이하 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체 또는 에프로사르탄 아르기닌 전하-중화-복합체로 칭함), 상기 전하-중화-복합체 제조를 위한 습식 과립화 공정, 이런 전하-중화-복합체를 함유한 조성물 및 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸] -1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체를 안지오텐신 II (AII) 수용체의 차단 및 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염은 무수 형태로 존재하는 것으로 알려져 있다. 이 화합물의 구조는 다음과 같다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염, 즉 에프로사르탄 메실레이트는 미국 특허 제 5,185,351호에서 청구한 것이다. 이 화합물의 용도 및 제법을 포함하여, 상기 특허의 모든 기재 내용을 참조해야 한다. '351 특허의 모든 기재 내용은 거명을 통해 본 명세서에 포함시킨다.
인간에 대한 임상 연구는 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염이 안전하며 일이 800 mg의 투약량까지도 문제없이 수용됨을 보여준다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염은 평균 절대 생체이용율이 약 13%로 낮고 가변적인 생체이용율을 보인다. 낮고 가변적인 생체이용율은 십이지장과 공장(空腸) 사이의 흡수창 때문일 것이라고 여겨진다.
에프로사르탄은 두 개의 산성 관능기(알릴릭카르복실산, AH; 및 페닐릭 카르복실산, PH) 및 한 개의 염기성 관능기(이미다졸, I)를 함유한 친양쪽성 분자이다. 이 약물의 이온화 행태는 하기와 같이 도시될 수 있다.
낮은 pH(2 이하)에서는 이미다졸의 질소가 수소화될 것이다(i). pH가 증가함에 따라, 알릴릭 카르복시기가 탈수소화될 것이다(ii). 알릴릭 카르복시기의 추정 pKa는 2.9이다. pH가 더욱 증가하면, 페닐릭 카르복시기가 탈수소화(iii)되고, 뒤이어 수소화된 이미다졸기(iv)가 탈수소화할 것이다. 페닐릭 카르복시기의 추정 pKa는 5.9이고 이미다졸의 경우는 6.8이다. 흡수의 pH-분배 이론에 따르면, 이온화하지 않은 종(種)(i) 또는 이온-중성의 종(ii)만이 수동 확산에 의해 흡수될 것이다. 그러므로, 약물과는 반대의 이온 특성을 가진 친양쪽성 물질과 이온-쌍 또는 전하-중화-복합체를 형성시킴으로써 이온화되지 않거나 이온-중성종의 농도를 최대화할 수 있고, 그에 따라 흡수가 향상된다. 아르기닌, 리신, 오르니틴과 같은 염기성 아미노산은 그와 같은 바람직한 특성을 갖는다. 아르기닌은 대부분의 생물학적으로 관련된 pH에서 상기 약물과 반대의 이온 특성을 보이는 양쪽성 물질이고, 따라서 이온-쌍으로, 또는 전하-중화-복합체로 강한 결합을 이룰 가능성이 증가되므로 생활성증진제로서의 평가를 위해 아르기닌을 선택하였다.
본 발명에 따르면, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸 -5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산의 안정한 전하-중화-복합체는 상기 화합물의 무수 형태를 L-아르기닌 존재하에 물을 사용하여 습식 과립화 방법을 행하는 동안 계 내에서(in situ) 얻을 수 있음을 발견하였다. 에프로사르탄의 아르기닌 전하-중화-복합체는 약물의 고상 제형(예를 들어, 캡슐 및 정제)의 제조에 이용된다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체를 함유하는 과립은 이 화합물의 무수 형태를 아르기닌 또는 이와 비슷한 친양쪽성 물질 및 1종 이상의 약학상 허용되는 담체와 혼합하고, 물을 사용하여 과립화함으로써 제조할 수 있다.
습식 과립화 방법 동안 계 내에서 형성되는 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 일메탄술폰산염의 아르기닌 전하-중화-복합체는 상기 화합물의 무수 형태의 고상 제형를 제조하는 플래니터리/고전단 과립기를 아르기닌 존재하에 물과 함께 사용하여 제조된다. 슬러깅 프레스 또는 롤러 컴팩터를 건조 과립의 제조에 사용하는 경우 또는 유동층 과립기(fluid bed granulator)를 고상 제형에 포함시킬 과립의 제조에 사용하는 경우, 아르기닌/에프로사르탄 전하-중화-복합체는 물 또는 체액과 접촉할 때 비로소 형성되고, 이 전하-중화-복합체는 매질에 용해된다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 메탄술폰산염과 아르기닌의 몰비는 1:1 내지 1:5 범위에서 달라질 수 있으며, 가장 바람직하게는 몰비가 1:1 내지 1:3 범위인 것이다.
아르기닌과 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트의 복합체(진성 복합체 또는 진성 염)의 특성은 잘 이해되지 않고 있다. 예를 들어, 진성 염 또는 복합체가 아르기닌과 에프로사르탄 메탄술폰산염 사이에서 형성되고, 존재한다면, 결합하지 않은 부가적인 아르기닌이 미리 형성되었거나 물 또는 체액과 접촉함으로써 계 내에서 형성된 전하-중화-복합체를 급속하게 용해시키고, 희석하는 동안에 용액 상태를 유지하도록 돕는 것은 상상할 수 있는 일이다. 임의의 제형에서 존재하는 부가적인 아르기닌은 위장관의 다양한 pH 환경에서 용액의 안정도를 훨씬 증진시킬 수 있으며, 따라서 생체활성 재료의 생체이용율도 증진될 수 있다.
에프로사르탄 쯔비터이온 또는 에프로사르탄 메실레이트와 L-아르기닌을 여러가지 몰비로 혼합함으로써 제조된, 본 발명의 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체는 도 3 및 도 4에서 나타난 데이타로부터 특성화된다.
또한, 전하-중화-복합체 형성은 분자 모델링 및 자외선 분광 분석에 의해서 더 특성화된다. 도 6은 최소 에너지 상태의 분자 모델(1:1 몰비의 쯔비터이온 아르기닌 복합체)을 그림으로 표시한 것이다. 이 모델은 아르기닌의 구아니디노기에 대한 약물의 두 카르복시기의 수소 결합에 의한 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산과 L-아르기닌 간의 강한 회합 및 약물의 이미다졸 내 질소와 아르기닌의 카르복시기 사이의 강한 정전기적 상호작용을 보여준다. 약물과 아르기닌 전하-중화-복합체의 자외선 스펙트럼을 약물 단독의 것과 비교하였을 때 λmax가 274에서 306으로 이동하는 것이 관찰된다. 옥탄올에서 용해도가 증가한 것(무수 약물질이 0.494 mg/mL인 것에 비해 전하-중화-복합체의 경우는 1.023 mg/mL임)으로 전하-중화-복합체는 무수 약물질보다 더 친지방성임이 밝혀졌다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염의 과립과 비교했을 때, 본 발명의 방법으로 제조된 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체 과립은 평가 결과 향상된 시험관 내 용해 프로파일을 보였다. 37℃에서 8 mL/분의 유속으로 병류(flow through) 용해 장치를 사용하고, 하기와 같이 pH 변화시켜 병류 용해를 조사하였으며, 그 결과는 표 1에 요약되어 있다.
pH 시간 조성
1.2 45분 SGF
3.0 45분 0.05M 인산염 완충용액
4.0 30분 0.05M 인산염 완충용액
5.0 30분 0.05M 인산염 완충용액
6.0 30분 0.05M 인산염 완충용액
7.5 45분 0.05M 인산염 완충용액
에프로사르탄 및 그의 아르기닌 전하-중화-복합체의 병류 용해 데이타 요약
시간 (분) 과립으로부터 용해된 에프로사르탄의 %
에프로사르탄 과립 아르기닌 전하-중화-복합체
0 0.00 0.00
45 17.77 32.81
90 19.43 35.82
120 19.64 36.24
150 20.16 37.44
180 24.05 46.70
225 58.52 100.63
도 7은 에프로사르탄 메실레이트 및 그의 아르기닌 전하-중하-복합체의 용해 프로파일이다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염 단독으로 사용한 경우보다 용액으로 L-아르기닌이 존재하는 경우에, 토끼 결장을 통한 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염의 점막에서 장막내로의 투과율이 50% 증가하였으며, 이는 용액 상태의 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체 또는 이온-쌍의 증가한 친지방성 및 수동 확산을 시사한다.
본 발명에 따르면, 전하-중화-복합체의 형성은, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염 무수물의 고상 제형의 제조 과정 중 고전단 습식 과립화 공정을 통해서 통상 약 2 내지 10분이면 완료된다. 이렇게 제조한, 아르기닌 전하-중화-복합체 형태의 약물질을 함유한 과립은 약물질을 아르기닌 전하-중화-복합체 형태로 유지한 채 건조될 수 있다.
이 화합물을 함유한 고상 제형를 제조하는 방법은
(i) 물, 아르기닌 및/또는 1종 이상의 약학상 허용되는 담체의 존재하에 아르기닌 전하-중화-복합체 형태의 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산을 함유하는 과립을 제조하는 단계 및
(ii) 상기 과립을 다른 약학상 허용되는 담체와 블렌딩하여 속방형(적절한 용해 매질에서 짧은 시간 동안 100% 방출) 또는 서방형(지속 방출 또는 지연 방출) 프로파일을 나타내는 캡슐 또는 정제가 되도록 충전 또는 압축하는 단계
를 포함하는 것이 특징이다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체를 함유하는 고상 제형를 제조하는 이 방법은 습식 과립화 동안 안정한 전하-중화-복합체의 계 내 형성을 포함하며, 이 복합체 형성은 경우에 따라 부형제에 의해 촉진되고 안정화될 수 있다. 완전한 전하-중화-복합체 형성은 약 2분 내지 1시간 내에, 바람직하게는 약 2분 내지 10분 내에 이루어진다.
아르기닌 전하-중화-복합체 형태의 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산을 함유하는 과립을 제조하기 위해서는, 이 화합물의 무수 형태와 L-아르기닌을 충전제, 희석제, 붕해제 및 결합제와 같은 약학상 허용되는 담체와 함께, 또는 이것들 없이 잘 혼합하고, 물로 과립화한 다음 소정의 수분함량이 될 때까지 건조시킨다(건조 감량). 본 발명에 따르면, 아르기닌은 에포르사르탄 중량의 약 1% 내지 약 2배가 있어야 한다. 약학상 허용되는 담체, 예를 들어 희석제, 충전제, 결합제 및 붕해제의 원하는 비율로의 배합은 본 발명의 습식 과립화 공정에 따라 이루어질 수 있다. 약학계에서 통상 사용되는 담체는 문헌[A. Wade and P. J. Weller, The Handbook of Pharmaceutical Carriers, American Pharmaceutical Association (1994)]에 잘 기재되어 있다. 약학상 허용되는 충전제 및 희석제는 비제한적으로 락토스(무수물 뿐 아니라 수화물 포함), 전분[변성되지 않은 것(옥수수 전분) 또는 변성된 것(예를 들어, 콜로콘[Colorcon]사에서 시판하는 스타치 1500], 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 무기 황산염 및 인산염을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카멜로스 및 가교된 폴리비닐 피롤리돈을 포함하고, 결합제는 비제한적으로 젤라틴, 옥수수 전분, 변성된 전분(스타치 1551, 젤라틴화 전분), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC) 및 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스를 포함한다. 서방형 제제용으로 적절한 담체의 일례는 비제한적으로 고분자량 HPMC, 유드라지트(Eudragit)로 알려진 폴리메타크릴레이트 중합체, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥스(Polyox:등록상표)(유니온 카바이드 코포레이션(Union Carbide Corporation)사 제품), 변성된 에틸 셀룰로스, 수렐리스(Surelease:등록상표)(콜로콘(Colorcon)사 제품), 가교된 아크릴산 중합체, 카르보폴(Carbopol:등록상표)(BF 굳리치 스페샬리티 케미칼스(BF Goodrich Speciality Chemicals)사 제품) 및 글리세릴 베헤네이트(콤프리톨(Compritol:등록상표)), 글리세릴 팔미토스테아레이트(프레시롤(Precirol:등록상표)) 및 젤루시레스(Gelucires:등록상표)[이들 모두 프랑스 가테포세 S.a.(Gattefosse S.a.)사 제품]와 같은 왁스성 재료 및 카르노바 왁스를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 습식 과립화 공정에서 결합제, 희석제 및 충전제로 사용되는 약학상 허용되는 담체는 락토스, 만니톨, 소르비톨, 전분(옥수수 전분, 가용성 전분, 스타치 1551), 젤라틴, 크산탄 검, 알긴산나트륨, 포비돈(PVP) 및 미세결정 또는 분말 셀룰로스이며, 각각의 것은 안정한 에포르사르탄의 아르기닌 전하-중화-복합체의 형성에서 촉진제 역할을 할 수 있다. 좀 더 바람직한 담체는 락토스, 스타치 1551, 셀룰로스 및 포비돈 (PVP)이다. 가장 바람직한 담체는 락토스, 셀룰로스 및 스타치 1551이다.
바람직하게, 습식 과립화 공정에서 사용되는 담체는 필요한 에프로사르탄의 단위 투약제의 강도에 따라 중량을 기준으로 0-70% 존재한다. 가장 바람직하게 담체는 고부하 약제로 과립화하기 위하여 중량을 기준으로 0-7%만큼 낮은 비율로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 고상 제형의 제조 방법은 플래니터리 혼합기, V-블렌더, 고전단 과립기, 유동층 과립기 또는 타정기를 사용하여 수행될 수 있다. 경우에 따라서 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오텐프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체의 무수 형태를 먼저 통상의 과립화 장치를 이용하여 적절한 부형제와 함께 과립화하며, 상기 부형제가 약 2-10분(고전단 과립화하는 시간) 내에 형성되는 전하-중화-복합체를 안정화시킬 수 있다. 경우에 따라서 과립화 단계에서 수분을 덜 사용함으로써 과립의 건조를 생략할 수 있으며, 그렇게 얻어진 과립은 곧바로 직접 압축식의 속방형 또는 서방형 제형의 제조에 적절하다. 습식 및 건식 과립은 경질 젤라틴 캡슐에 충전하거나 정제로 압축할 수 있다. 경우에 따라서는 속방형 핵정을 지연 또는 지속 방출 특성을 부여하는 고분자 피막으로 코팅할 수 있다. 예를 들어, 캡슐 또는 정제를 서방성 또는 장내용해성 고분자 계열로 코팅하여 표적 부위 방출 제형을 제조할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체 및 약학상 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물을 제공한다. 이 제약 조성물은 경구 투여에 적당하다. 이 조성물은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체 약 50 mg 내지 약 1.0 g, 바람직하게는 약 200 내지 400 mg을 함유하는 단위 투여량 제약 조성물로 제공된다. 이와 같은 조성물은 정상적으로는 하루에 1 내지 4회 복용되며, 바람직하게는 하루에 1-2회 복용된다. 바람직한 단위 제형는 정제 또는 캡슐을 포함한다. 본 발명의 조성물은 블렌딩, 충전 또는 압축과 같은 통상적인 혼합 방법으로 제형화할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 적절한 약학상 허용되는 담체는 희석제, 충전제, 결합제 및 붕해제를 포함한다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체는 다른 약학상 활성이 있는 화합물과, 예를 들어 물리적인 배합 또는 순차적인 투여에 의한 방법으로 함께 투여될 수 있다. 통상적으로 본 발명의 화합물 및 다른 활성 화합물은 제약 조성물로 제형화된다. 그러므로, 본 발명은 또한 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체, 약학상 허용되는 담체, 및 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린 수용체 차단제, 레닌 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제로 구성된 군에서 선택된 제2의 약학적 활성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물에 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체와 함께 포함될 수 있는 화합물의 일례로는 이뇨제, 특히 히드로클로로티아지드와 같은 티아지드 이뇨제, 또는 푸로세미드와 같은 루프 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, 특히, 니페디핀과 같은 디히드로피리딘 길항제, 프로프라노롤과 같은 β-아드레날린 수용체 차단제, 에날키넨과 같은 레닌 억제제 및 카프토프릴 또는 에날라프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 억제제가 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 6.25-25 mg의 히드로클로로티아지드와 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체 200 내지 400 mg을 함께 함유한다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체를 본 발명에 따라 투약하였을 때 과도한 독성 효과는 예상되지 않는다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체는 안지오텐신 II 수용체의 차단이 유익한 질환의 치료에 유용하다. 바람직하게, 이 화합물은 단독으로, 또는 상기 제2의 약학적 활성 화합물과 함께 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전의 치료에 사용된다. 또한 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체는 좌심실 비대 퇴행, 당뇨성 신증, 당뇨성 망막장애, 남성성 퇴행 변성, 출혈성 발작(stroke)의 치료, 경색의 일차 및 이차 예방, 죽종 진행 방지 및 죽종 퇴행, 혈관 성형술 또는 바이패스 수술 후 재발협착증 예방, 인지 기능 향상, 협심증, 녹내장 및 불안과 같은 CNS 장애의 치료에 효과가 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명한 것이다. 이들 실시예는 상기에 정의하고, 하기에 청구한 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
하기 실시예 1 내지 13에서 "내부 성분"은 과립화된 성분을 의미하며, "외부 성분"은 과립과 블렌딩한 성분을 의미한다.
＜실시예 1-2＞
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체의 제조 및 제형화
제형화 요약
실시예 1 (%) 실시예 2 (%)
내부 성분
화합물 A* 30-75 30-75**
L-아르기닌 10-25 10-25
정제한 물 *** ***
외부 성분
아비셀 PH102 10-20 10-20
마그네슘스테아레이트 0.5-1.5 0.5-1.5
* (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염, 무수 형태
** (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 (쯔비터이온)
*** 조성은 과립화 도중 전하-중화-복합체 형성을 고려하지 않음.
상기 표 2는 하기 실시예 1-2에 기재된 제형화에서 사용된 화합물 A 및 담체의 양을 중량 기준으로 요약한 것이다.
＜실시예 1＞
콜레트(Collette) 고전단 과립기에 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염의 무수 형태 및 L-아르기닌을 충전한 후, 저속에서 저속 촙퍼(chopper) 세팅으로 물을 첨가(분할 첨가)하여 10분간 과립화하고, 고속에서 고속 촙퍼(chopper) 세팅으로 2분간 혼합한다. 과립은 적절한 체를 통해 분쇄하고, 1.5 내지 3.0%의 LOD까지 건조시켰다. 건조된 과립은 분쇄 또는 체질하였다. 체질한 과립은 아르기닌 전하-중화-복합체를 함유한 것으로 나타났다. 이 체질한 과립은 블렌딩한 외부 성분과 혼합하거나 또는 혼합하지 않고 경질 젤라틴 캡슐에 충전하거나 정제로 압축하였다. 정제 및 캡슐의 내용물은 약물질을 아르기닌 전하-중화-복합체로 함유하고 있는 것으로 나타났다.
＜실시예2＞
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산(쯔비터이온)의 무수 형태 및 L-아르기닌을 막자와 막자사발에서 물을 첨가(분할 첨가)하고 적절히 젖은 덩어리가 얻어질 때까지 계속하여 혼합함으로써 혼합 및 과립화하였다. 과립은 적절한 체를 통하여 분쇄하고 1.5 내지 3.0%의 LOD로 건조시켰다. 건조시킨 과립은 분쇄하거나 체질하였다. 체질한 과립은 아르기닌 전하-중화-복합체를 함유하고 있는 것으로 나타났다.
＜실시예 3-7＞
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체의 제조 및 제형화
제형화 요약
실시예 3 (%) 실시예 4 (%) 실시예 5 (%) 실시예 6 (%) 실시예 7 (%)
내부 과립
화합물 A* 50 49 48 47.5 47.5
L-아르기닌 50 49 48 47.5 47.5
스타치 1551 0 2 2 0 0
아비셀 PH102 0 0 2 5 5
정제한 물 ** ** ** ** **
핵정
내부 과립 80-96 80-96 80-96 80-96 80-96
아비셀 PH102 0-10 0-10 0-10 0-10 0-10
Ac-Di-Sol 0-4 0-4 0-4 0-4 0-4
마그네슘 스테아레이트 0-1 0-1 0-1 0-1 0-1
코팅된 정제
핵정 핵 당 핵 당 핵 당 핵 당 핵 당
오파드리 밀봉 코팅 2-3 2-3 2-3 2-3 2-3
수레테릭 2.5-15 2.5-15 2.5-15 2.5-15 2.5-15
유드라지트 L30D 2.5-15 2.5-15 2.5-15 2.5-15 2.5-15
* (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염, 무수 형태
** 조성은 과립화 도중 전하-중화-복합체 형성을 고려하지 않음.
에프로사르탄 대 아르기닌의 중량 기준 1:1 비율은 몰 기준으로는 대략 1:3에 해당한다.
상기의 표 3은 하기 실시예 3-8에 기재된 제형화에 사용된 화합물 A 및 담체의 양을 중량 기준으로 요약한 것이다.
＜실시예 3＞
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염의 무수 형태 및 L-아르기닌을 막자와 막자사발에서 물을 첨가(분할로 첨가)하고 적절히 젖은 덩어리를 얻을 때까지 계속하여 혼합함으로써 혼합 및 과립화한다. 과립은 적절한 체로 분쇄하고, 1.5 내지 3.0%의 LOD로 건조한다. 건조시킨 과립은 분쇄하고 체질한다. 체질한 과립은 캡슐당 200 mg의 에프로사르탄을 함유하도록 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 시험관 내 용해는 pH 4 또는 pH 5의 0.05 M 인산염 완충용액을 써서 100 rpm의 미국 약전 패들 장치 또는 8 mL/분의 유속의 병류 용해 장치를 사용하여 확인하였다. 용해 결과는 도 8에 요약하였다. 개에 행한 비교 생체이용율 연구는 메실레이트 염의 십이지장 내 투여 또는 경구 투여와 비교하였을 때 십이지장 내 투여시 에프로사르탄 트리아르기닌 제제의 생체이용율이 증가하였음을 나타내었다.
＜실시예 4-6＞
스트레아(Strea)-1 니로(Niro)-기량 유동층 건조기 또는 글라트(Glatt) 5/9 유동층 과립기가 사용되었다. 공정 조건은 표 4와 같다.
공정 매개 변수 스트레아-1 글라트 5/9
분사 노즐 직경 1.2 mm 18 mm
분사 속도 8 mL/분 50 mL/분
주입 공기 온도 60℃ 60℃
방출 공기 온도 45℃ 45℃
분무 압력 1.2 바 2 바
20 메시 체로 약제 및 아르기닌을 체질한다. 유동층 건조기/과립기 볼(bowl)에 약제, 아르기닌 및 다른 내부 과립화 담체를 충전한다. 유동화 속도를 적절하게 조절하면서 물을 분사한다. 물의 첨가가 끝난 후 과립을 최종 수분 함유량이 1.5 내지 3%가 되도록 건조시킨다. 적절한 체를 통해 과립을 분쇄하고, 외부 성분을 블렌딩하고, 적절한 펀치를 써서 회전 타정기에서 압축한다. 정제는 벡터 미니히(Vector minihi) 코팅기를 사용하여 코팅하였다. 진행 조건은 하기와 같다.
팬 속도 20 rpm
분무 압력 1.1 바
분사 속도 3 mL/분
주입 공기 온도 70℃
방출 공기 온도 40℃
분사 용액 10% w/v 오파드리 클리어 또는
20% w/v 수레테릭 또는
20% w/v 유드라지트 L30D
분무기의 수 1
코팅 팬에 핵정을 놓고, 층을 미리 10분간 가열한 후 코팅 용액을 분사하여 코팅하였다. 코팅된 정제는 코팅이 끝난 후 2분 간 텀블(tumble) 건조하였다. 전형적인 용해 프로파일은 모의 위액(pH 1.2 및 pH 2.0)에서 2시간 동안 장용피에 의해 보호되고 pH 5.0의 0.05 M 인산염 완충용액에서는 30분 이내에 완전한 방출을 보였다.
＜실시예 7＞
콜레트(Collette) 고전단 과립기에 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 일메탄술폰산염의 무수 형태, L-아르기닌 및 아비셀 PH102(Avicel PH102)를 충전하고, 임펠러 및 촙퍼 블레이드의 고속 세팅에서 중간 입도의 과립으로 될 때까지 물을 천천히 첨가함으로써 과립화하였다. 과립은 적절한 체를 통하여 분쇄하고, 0.5 내지 3.0%의 LOD로 건조하였다. 건조시킨 과립은 분쇄하거나 체질하였다. 체질한 과립은 약물질을 에프로사르탄 아르기닌 전하-중화-복합체로 함유한 것으로 나타났다. 체질한 과립은 압축하여 정제로 제형하였다. 핵정은 오파드리 클리어로 밀봉 코팅 및 수레테릭으로 장용 코팅하였다. 용해 시험은, 장용 코팅된 정제에 대해 미국 약전 용해 시험으로 행하였다. 전형적인 용해 프로파일은 모의 위액에서 2시간 동안 장용피에 의해 보호되고, 모의 장액에서는 30분 이내에 완전한 방출을 보였다.
＜실시예 8-13＞
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체의 제조 및 제형화
제형화 요약
실시예 8 (%) 실시예 9 (%) 실시예 10 (%) 실시예 11 (%) 실시예 12 (%) 실시예 13 (%)
내부 과립
화합물 A* 71.2 71.2 54.9 54.9 52.18 53.55
L-아르기닌 28.8 28.8 45.1 45.1 42.82 43.95
아비셀 PH102 0 0 0 0 5.0 2.5
정제된 물 ** ** ** ** ** **
핵정
내부 과립 92.25 50-97 99.75 50-97 90-99.5 90-99.5
아비셀 PH102 0 0-40 0 0-40 0 0
Ac-Di-Sol 4 0-4 0 0-4 0-4 0-4
폴리플라스돈 XL10 0 0-4 0 0-4 0-4 0-4
카르보폴 971NF 0 0-5 0 0 0
마그네슘스테아레이트 0.75 0-1 0.75 0-1 0-1 0-1
* (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산(쯔비터이온), 무수 형태
** 조성은 과립화 도중 전하-중화-복합체 형성을 고려하지 않음.
에프로사르탄(쯔비터이온) 대 아르기닌의 중량 기준 53.55:43.95 비율은 몰비 1:3에 해당한다.
상기 표 5는 하기 실시예 8-13에 기재한 정형화에 사용된 화합물 A 및 담체의 양을 중량 기준으로 요약한 것이다.
키(Key) 고전단 과립기에 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산(쯔비터이온)의 무수 형태, L-아르기닌 및 아비셀 PH102(실시예 12 및 13에서)를 충전하고, 임펠러 및 촙퍼 블레이드 고속 세팅에서 중간 입도의 과립이 형성될 때까지 물을 천천히 가함으로써 과립화하였다. 과립은 적절한 체로 분쇄하고 0.5 내지 3.0%의 LOD로 건조하였다. 건조시킨 과립은 분쇄 또는 체질하였다. 체질한 과립은 아르기닌 전하-중화-복합체를 함유한 것으로 나타났다. 이 체질한 과립을 압축하여 정제화하였다.
본 발명은 본 명세서에 상기 기재된 실시태양에 제한되는 것은 아니며, 기재된 실시태양 및 하기 청구항의 범위에서 올 수 있는 모든 변형에 권리가 미침을 이해하여야 한다.

Claims (58)

  1. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체인 화합물.
  2. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 메탄술폰산염과 L-아르기닌을 물의 존재하에 혼합하는 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 메탄술폰산염과 L-아르기닌을 몰비 1:1 내지 1:5로 혼합하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 메탄술폰산염과 L-아르기닌을 몰비 1:1 내지 1:3으로 혼합하는 방법.
  5. 제1항에 따른 화합물 및 약학상 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  6. (i) (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 메탄술폰산염 및 L-아르기닌을 1종 이상의 약학상 허용되는 담체와 혼합하는 단계,
    (ii) 물을 사용하여 혼합물을 과립화하는 단계 ; 및
    (iii) 소정의 수분 함량이 될 때까지 과립을 건조시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제5항의 제약 조성물의 제조 방법.
  7. (i) (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 아르기닌 전하-중화-복합체를 함유하는 과립을 제조하는 단계, 및
    (ii) 상기 과립을 다른 약학상 허용되는 담체와 블렌딩하여 캡슐에 충전하거나 압축하여 정제화하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항의 화합물을 함유하는 고상 제형의 제조 방법.
  8. 제1항의 화합물, 약학상 허용되는 담체, 및 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린 수용체 차단제, 레닌 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제로 구성된 군에서 선택된 제2의 약학적 활성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 제2의 약학적 활성 화합물이 이뇨제인 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 이뇨제가 루프 이뇨제인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 루프 이뇨제가 푸로세미드인 제약 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 제2의 약학적 활성 화합물이 칼슘 채널 차단제인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 칼슘 채널 차단제가 니페디핀인 제약 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 제2의 약학적 활성 화합물이 β-아드레날린 수용체 차단제인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, β-아드레날린 수용체 차단제가 프로프라노롤인 제약 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 제2의 약학적 활성 화합물이 안지오텐신 전환 효소 억제제인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 카프토프릴 또는 에날라프릴인 제약 조성물.
  19. 제8항에 있어서, 제2의 약학적 활성 화합물이 레닌 억제제인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 레닌 억제제가 에날키넨인 제약 조성물.
  21. 제1항의 화합물의 유효량을 안지오텐신 II 수용체의 차단이 필요한 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는 안지오텐신 II 수용체의 차단 방법.
  22. 제1항의 화합물의 유효량을 고혈압 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는 고혈압 치료 방법.
  23. 제1항의 화합물 및 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린 수용체 차단제, 레닌 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제로 구성된 군에서 선택한 제2의 약학적 활성 화합물을 단계적으로, 또는 물리적으로 배합하여 투약하는 것을 특징으로 하는 고혈압 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 제2의 약학적 활성 화합물이 이뇨제인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 이뇨제가 루프 이뇨제인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 루프 이뇨제가 푸로세미드인 방법.
  28. 제23항에 있어서, 제2의 약학적 활성 화합물이 칼슘 채널 차단제인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 칼슘 채널 차단제가 니페디핀인 방법.
  30. 제23항에 있어서, 제2의 약학적 활성 화합물이 β-아드레날린 수용체 차단제인 방법.
  31. 제30항에 있어서, β-아드레날린 수용체 차단제가 프로프라노롤인 방법.
  32. 제23항에 있어서, 제2의 약학적 활성 화합물이 안지오텐신 전환 효소 억제제인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 카프토프릴 또는 에날라프릴인 방법.
  34. 제23항에 있어서, 제2의 약학적 활성 화합물이 레닌 억제제인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 레닌 억제제가 에날키넨인 방법.
  36. 제1항의 화합물의 유효량을 울혈성 심부전의 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는 울혈성 심부전의 치료 방법.
  37. 제1항의 화합물의 유효량을 신부전 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 특징으로 하는 신부전 치료 방법.
  38. 약제로 사용하기 위한 제1항의 화합물.
  39. 안지오텐신 II 수용체의 차단이 필요한 질병의 치료용 약제 제조에서, 제1항의 화합물의 용도.
  40. 고혈압 치료용 약제 제조에서, 제1항의 화합물의 용도.
  41. 울혈성 심부전 치료용 약제 제조에서, 제1항의 화합물의 용도.
  42. 신부전 치료용 약제 제조에서, 제1항의 화합물의 용도.
  43. 고혈압 치료용 약제 제조에서 제1항의 화합물 및 이뇨제의 용도.
  44. 제43항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 용도.
  45. 제43항에 있어서, 이뇨제가 푸로세미드인 용도.
  46. 고혈압 치료용 약제 제조에서 제1항의 화합물 및 칼슘 채널 차단제의 용도.
  47. 제46항에 있어서, 칼슘 채널 차단제가 니페디핀인 용도.
  48. 고혈압 치료용 약제 제조에서 제1항의 화합물 및 β-아드레날린 수용체 차단제의 용도.
  49. 제48항에 있어서, β-아드레날린 수용체 차단제가 프로프라노롤인 용도.
  50. 고혈압 치료용 약제 제조에서 제1항의 화합물 및 레닌 억제제의 용도.
  51. 제50항에 있어서, 레닌 억제제가 에날키넨인 용도.
  52. 고혈압 치료용 약제 제조에서 제1항의 화합물 및 안지오텐신 전환 효소 억제제의 용도.
  53. 제52항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 카프토프릴 또는 에날라프릴인 용도.
  54. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 메탄술폰산염, 전하-중화-복합체 형성제 및 약학상 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  55. 제54항에 있어서, 전하-중화-복합체 형성제가 아르기닌, 리신 또는 오르니틴인 제약 조성물.
  56. 제54항에 있어서, 전하-중화-복합체 형성제가 L-아르기닌인 제약 조성물.
  57. 제56항에 있어서, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 메탄술폰산염과 L-아르기닌이 몰비 1:1 내지 1:5로 존재하는 제약 조성물.
  58. 제56항에 있어서, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 메탄술폰산염과 L-아르기닌이 몰비 1:1 내지 1:3으로 존재하는 제약 조성물.
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