SA98190592B1 - مركب معقد لمعادلة شحنة ابروسارتان ارجينيل eprosartan arginyl وعملية لتحضيره وصياغته - Google Patents
مركب معقد لمعادلة شحنة ابروسارتان ارجينيل eprosartan arginyl وعملية لتحضيره وصياغته Download PDFInfo
- Publication number
- SA98190592B1 SA98190592B1 SA98190592A SA98190592A SA98190592B1 SA 98190592 B1 SA98190592 B1 SA 98190592B1 SA 98190592 A SA98190592 A SA 98190592A SA 98190592 A SA98190592 A SA 98190592A SA 98190592 B1 SA98190592 B1 SA 98190592B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methyl
- butyl
- imidazol
- carboxyphenyl
- arginine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 15
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 title description 26
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 title description 26
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 title description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 63
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 4-carboxyphenyl) moiety Chemical group 0.000 claims description 64
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 39
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 21
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 21
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 18
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 claims description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- MJPVYTKZYZPIQA-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CS1 MJPVYTKZYZPIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 claims 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 7
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 229960000573 eprosartan mesylate Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 5
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- UANOJLOYSTZABR-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.CS(O)(=O)=O UANOJLOYSTZABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical class CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FSDGNAWXVDJFPV-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N FSDGNAWXVDJFPV-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241001061264 Astragalus Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 101000800735 Mycolicibacterium fortuitum Putative 3-methyladenine DNA glycosylase Proteins 0.000 description 1
- FBOAYHMFXUDNJO-UHFFFAOYSA-N N1C(CCC1)=O.C(CO)(=O)O Chemical compound N1C(CCC1)=O.C(CO)(=O)O FBOAYHMFXUDNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 101150033538 Rala gene Proteins 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052920 inorganic sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000004677 mucosal permeability Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LDKRAXXVBWHMRH-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetohydroxamic acid Chemical compound ONC(=O)CP(O)(O)=O LDKRAXXVBWHMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- ZJTIWHPJLWKXCT-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;thiophene Chemical compound CCC(O)=O.C=1C=CSC=1 ZJTIWHPJLWKXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالى بمعقد لمعادلةشحنة :-4)]-E)-α-[2-n-butyl-l) -5-carboxohenyl)methyl]-lH-imidaol yl]methylene-2-thiophene propionic acid arginyl كما يتعلق بعملية لتحضيره، وبالتركيبات المحتوية على المركب وعلى طرق استخدام المركب لإعاقة مستقبلات أنجيوتنسين angiotensin II ولعلاج ارتفاع ضغط الدم hypertension وقصور القلب الاحتقاني congestive heart failure و الفشل الكلوي renal failure،
Description
الا مركب معقد لمعادلة شحنة ابروسارتان ارجيثيل eprosartan arginyl وعملية لتحضيره وصياغته الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركب فعال Liana وبعملية لتحضيره؛ وبالتركيبات المحتوية على المركب؛ وبطرق استخدام المركب فى علاج حالات مرضية معينة فى الثدييات وبصفة dala فى الإنسان. وبصورة ذات نوعية خاصة؛ يتعلق الاختراع الحالى بمعقد لمعادلة شحنة حمض: (E)-o-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene ٠ propionic acid أو صورة لملح من أملاحه؛ وبالتحديد methanesulfonate و عمتمتعته-]1. وبصفة خاصة أكثر تحديداً؛ يتعلق هذا الاختراع بما يتراوح من )١:١( إلى (F1) مولار لمعقد معادالة 5 (E)-0-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]- : dia methylene-2-thiophene propionic acid أو monomethanesulfonate 4—alal و L-arginine ٠ (سيشار إليه هنا على أنه معقد لمعادلة شحنة : (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)- methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene propionic acid arginyl أو معقد لمعادلة شحنة eprosartan arginyl ¢ كما يتعلق بعملية تحبيب رطبة لتحضير معقد معادلة الشحنة سالف «SA وبالتركيبات المحتوية على هذا المعقد الخاص بمعادلة الشحنة؛ وبطرق لاستخدام معقد معادلة شحنة (E)-o.-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yljmethylene- 2-thiophene propionic acid arginyl ٠ لإعاقة مستقبلات انجيوتنسين 1 ولعلاج ارتفاع ضغط الدم ؛ و قصور القلب الإحتقاني ؛ والفشل الكلوي.
د - لقد عُرف المركب الخاص بحمض : (E)-o. -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H- imidazol-5-yljmethylene-2-thiophene propionic acid بإسم إيروسارتان eprosartan كما غرف ملحه methanesulfonate على أنه .eprosartan mesylate لقد كان JS من eprosartan و eprosartan mesylate هما موضوع البراءة الأمريكية رقم ١0185751؛ الصادرة في 4 فبراير م 1949م. تكشف هذه البراءة فى مثال رقم )£1( التقاب عن عملية لتصنيع الصورة اللا مائية لملح : (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl Jmethylene-2- thiophene propionic acid monomethanesulfonate وبصورة ddl) تكشف البراءة رقم "oY AoYo النقاب عن تقنيات تقليدية للصياغة: (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)- methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophenepropionic acid monomerthanesulfonate كما تكشف الأمثلة من رقم (V0 A) إلى رقم )١١١( النقاب بصورة نوعية وبالتفصيل عن تحضير صياغات معينة. لقد تمت حماية هذا المركب لكى يكون له فائدة فى إعاقة مستقبلات انجيوتنسين؟ وليكون مفيداً فى علاج ارتفاع ضغط الدم وفى قصور القلب الاحتقاني والقصور الكلوي. توضح الدراسات الإكلينيكية البشرية أن إستخدام : (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxy phenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene |. ٠١ propionic acid monomethanesulfonate يكون آمناً ومحتملاً تماماً بدرجة جيدة إلى جرعات تصل (Ae) مجم/ يوم. وتتراوح الفترة الزمنية بالنسبة للتركيز الأقصى ما بين )1( ساعة إلى )0 (Y ساعة فى حالة الصيام؛ وما بين (Y,0) ساعة إلى (؛) ساعات فى حالة التغذية وتتاول الطعام. يقوم ملح : (B)-o-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl) methyl]-1H-imidazol-5-
_ _
yl] methylene-2- thiophene propionic acid monomethanesulfonate بتثبيط الإتاحة الحيوية
المطلقة المتوسطة بنسبة )717( تقريباً.
ومن المدهش»؛ أنه وُجد أن معقد معادلة شحنة الأر جينين :
(E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl Jmethylene-2-thiophene
propionic acid ٠ أو ملحه monomethanesulfonate’ يكون ذا ألفة متزايدة للدهونء وشكل ذوبان
أفضلء وزيادة فى النفاذية عند قياسها فى المعمل من خلال قولون أرنب؛ عند إجراء المقارنة مع
ملح ال monomethanesulfonate’ ". إن هذا يكون هاماً بصفة خاصة عندما تتم صياغة حمض
(E)- a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl] methylene-2-thioph- :
. لأغراض الاستخدام العلاجي monomethanesulfonate ملحه ene propionic acid وصف عام للاختراع ٠
يقوم الاختراع الحالى بتوفير معقد جديد لمعادلة شحنة L-arginine و :
(E)-o-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl Jmethylene-2-thiophene
propionic acid أو ملحه monomethanesulfonate فى تركيبات صيدلانية لعلاج الأمراض التى
تتضح فيها إعاقة مستقبلات أنجيوتنسين (IT) كأن يكون ذلك على سبيل dla علاج ارتفاع ٠ ١ ضغط الدم وقصور القلب الاحتقاني والفشل الكلوي .
كما يقوم الاختراع الحالى أيضاً بتوفير عملية لتحضير معقد لمعادلة شحنة :
(E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene
propionic acid arginyl أثناء إجراء التحبيب الرطب للصورة اللامائية لملح
(E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene ارجنين. L باستخدام الماء وفى وجود propionic acid monomethanesulfonate ٠
اج
شرح مختصر للرسومات يوضح الشكلان رقما (١)؛ )١( على الترتيب المخطط الحراري للفحص التفاضلي الكالوريمتري differential scanning calorimetric (DSC) ونمط حيود أشعة X— للمسحوق (XRD) للصورة اللامائية ل : (B)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethyl ene-2-thiophene propionic acid ٠ ولملحه monomethane sulfonate و L-arginine تقوم الصورة اللأمائية ل (E)- a.-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-: yljmethylene-2-thiophene propionic acid [المشار إليها هنا على أنها " eprosartan ["zwitterion بعرض حدث حراري واحد ed jie ومخطط لامتصاص الحرارة للمصهور عند درجة حرارة (769 م) تقريباً؛ أستتبع بحدوث تحلل sald العقار شكل رقم ١أ. كما تعرض ٠ الصورة اللامائية — : (E)- a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5- yljmethylene-2-thiophene propionic acid monomethanesulfonate [المشار إليها هنا على أنها eprosartan mesylate’ " أو ملحه ال " methanesulfonate "| حدث حراري واحد مفرد؛ ومخطط لامتصاص الحرارة للمصهور عند درجة حرارة (p YO1) تقريباء أستتبع بحدوث تحلل لمادة العقار شكل رقم ١ ب. لم يلاحظ حدوث مقادير فقد فى الأوزان لها أهميتها قبل حدوث yo الانصهار وذلك عند إجراء التحليل الوزنى الحراري لهاء بافتراض أن هذه المركبات لا تحتوى على كميات هامة لها قيمتها من الماء الممتص سطحياً ff المذيبات المتبقية. يبدو أن -1 arginine (العينة ليست (L isomer 7٠٠١ ينصهر عند درجة حرارة )£1 y م ) ؛ ييستتبع بحدوث إنحلال شديد للملح. لقد لوحظ أن هناك أيضاً مخططاً صغيراً لامتصاص الحرارة عند درجة حرارة ( yyy م تقريباً وهو المخطط الذى (Jia انصهار isomer ال " arginine " © شكل رقم ١ ج. تعرض أنماط حيود أشعة X= للمسحوق شكل رقم ١ خطوط الحيود المميزة
المتوافقة مع قيم (07) بالدرجات التالية 61,0 18,/اء OTT 8ر1 17,7 TY درجة بالنسبة لملح Zwitterion شكل رقم 7أ؛ VAR ٠4 VAD cla yall 77,7 79 درجة بالنسبة لملح mesylate ' " شكل رقم ¥ ب. ويقوم L-arginine بعرض قمم حيود أشعة X— المميزة عند قيم (07) بالدرجات التالية CVA 9ر14 » ١7,8 CNY + 77,1 شكل رقم 7 ج.
0 لقد تم توضيح المخططات الحرارية لل (DSC) لنسبة )١ :١( مولار لمعقد معادلة شحنة " "zwitterion - arginine شكل رقم iv » ولنسبة )١ :١( مولار لمعقد معادلة شحنة '- arginine " شكل رقم ¥ ب؛ ولنسبة )٠:١( مولار لمعقد " arginine-mesylate salt " شكل رقم ؟ a ولنسبة :١( ¥( مولار لمعقد معادلة شحنة " arginine-mesylate salt " وذلك كله فى الأشكال من شكل رقم TY إلى رقم ¥ ب. توضح النسبتين (١:1)؛ (YY) مولار لمعقدى معادلة
٠ شحنة L-arginine-zwitterion” ' مخططين صغيرين لإمتصاص الحرارة عند درجة حرارة تبلغ حوالى ( 777 م ). كما تعرض النسبتين (1:1)؛ (TY) مولار لمعقد معادلة شحنة "
"arginine-methanesulfonate salt مخططين حراريين عند درجة حرارة )¥ 71 م تقريباً
(7©7 م) تقريباً. لقد تم توضيح أنماط ال "XRD" لمعقدات معادلة شحنة ال arginine’ '
وذلك فى كل من شكل رقم (4)أ١ شكل رقم )£( ب شكل رقم (؛) ج؛ء شكل رقم (4) 3 حيث
¢ zwitterion-arginine’ مولار )1:١( عبارة عن مخطط للنسبة i )4( يكون فيها الشكل رقم ve " zwitterion-arginine’ مولار (¥ :١( ويكون فيها الشكل رقم (؛) ب عبارة عن مخطط للنسبة 101651866" مولار )١ :١( ويكون فيها الشكل رقم (؛) جب عبارة عن مخطط للنسبة 0016571816" ؟) مولار :١( ويكون فيها الشكل رقم )€( د عبارة عن مخطط للنسبة "arginine عن تلك التى لمخاليطها tinal وهى أشكال لأنماط تختلف بدرجة كبيرة لها "arginine
© الفيزيائية بنسبة )١ :١( مولار والموضحة فى كل من شكل رقم © أ؛ [شكل رقم co حيث
يكون شكل رقم jo عبارة عن النسبة )١ :١( مولار " zwitterion-arginine " شكل رقم )©( عبارة عن النسبة )١ :١( مولار " mesylate-arginine ". يوضح شكل رقم ) 0( التمثيل التصويري للنموذج الجزيئى لمعقد معادلة شحنة ال eprosartan’ arginyl " المتولد بواسطة تخفيض الطاقة إلى حدها الأدنى. © شكل رقم ١ عبارة عن توضيح لشكل الذوبان لل eprosartan” ' للمعقد الخاص به لمعادلة شحنة ال " arginine [شكل رقم A يوضح بيانات الذوبان المقارنية ل )٠٠١( مجم من حبيبات eprosartan’ : "arginine فى وسطين بأس هيدروجينى of = (PH) وبأس هيدروجينى (pH) =0 -- (B)-0-[2-n-Butyl-1 -[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl] : لقد غرف أن ملح gy. يكون موجوداً فى صورة لا methylene-2-thiophene propionic acid monomethanesulfonate مائية. ويكون لهذا المركب الصيغة البنائية التالية:
COOH
« CH,SO,H
COOH
N
AX / ~N
N 5 2 أ / ولقد تمت حماية ملح : (E)-o-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl] eprosartan mesylate و methylene-2-thioph- enepropionic acid monomethanesulfonate \o ava
فى البراءة الأمريكية رقم L0VAOYOY لقد تمت الإشارة إلى البراءة سالفة الذكر فيما يتعلق بمحتواها بالكامل؛ شاملاً ذلك طرق تحضير هذا المركب واستخدامه. لقد تم هنا دمج محتوى البراءة بالكامل بالإشارة إليها والاستعانة بها. توضح الدراسات الإكلينيكية البشرية أن إستخدام ملح monomethanesulfonate’ " ل (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxy phenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph- © enepropionic acid يكون آمناً ومحتملاً تماماً بدرجة جيدة إلى جرعات تصل إلى (Ave) مجم فى اليوم. يقوم ملح " monomethanesulfonate " ل : (E)- a -[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yljmethyl ene-2-thioph- enepropionic 4 بعرض وتوضيح إتاحة حيوية منخفضة ومتغيرة بإتاحة حيوية مطلقة ٠ متوسطة بنسبة YF) )4( تقريباً. إنه لمن الممكن إدراك وفهم أنه من المحتمل أن تتعزى الإتاحة الحيوية المنخفضة والمتغيرة إلى وجود نافذة امتصاص بين BY عشر duodenum والمعى الصائم jejunum ال " eprosartan عبارة عن جزيئ مزدوج الألفة يحتوى على مجموعتين وظيفيتين إحداهما حمضية <AH » allylic carboxylic acid) و (PH » phenylic carboxylic acid والأخرى قاعدة imidazole) ١ ؛ 1). يمكن أن يتم توضيح سلوك تأين العقار على النحو التالي:
و - AH-PH-IH* .HSO3" ® (Eprosartan mesylate salt) [OH,+] A“PHAH* (i) (Eprosartan Zwitterion) [OH-] A~-P-IH* a) [OH-] API 0 Laie يكون الأس الهيدروجينى (PH) منخفضاً (أقل من »)'١" فإن imidazole " — nitrogen " يكتسب protonated (i) وبمجرد أن تزداد قيمة ال (pH) فإن مجموعة "حمض" allylic catboxylic ستفقد (iii) protonated لقد كانت pKa dad المقدرة لمجموعة "حمض" allylic catboxylic ٠ مساوية ٠ (Y,4) وبمجرد أن تزداد قيمة الأس الهيدروجينى (pH) بصورة أكثر ¢ فإن المجموعة phenylic carboxylic ستفقد بروتونات (iv) تستتبع بفقدان بروتونات de gana ال imidazole” " التى تمت معالجتها بالبروتونات واكتسبث بروتونات (0). لقد كانت pKa dad المقدرة للمجموعة phenylic carboxylic مساوية )0,4( وتلك التى لمجموعة ال " "imidazole مساوية (VA) . ووفقاً pol الهيدروجينى (pH) - نظرية توزيع الامتصاص؛ فإن ٠ الأصناف أو الأنواع غير المتأينة فقط (ii) أو الأيون - المتعادل ion-neutral هى التى ستمتص بواسطة الانتشار السلبى. ومن ثم فبواسطة إزدواج الأيون 108 أو تركيب معقد معادلة الشحنة باستخدام مزدوجات A لها خواص أيونية تقابل تلك التى للعقار؛ فإنه يمكن زيادة تركيز الأنواع غير المتأينة أو أنواع الأيون - المتعادل وذلك إلى الحد الأقصىء وبالتالى يتم تحسين الامتصاص. إن للأحماض الأمينية القاعدية basic amino acids مقثل arginine « و lysine ¢ و Oomithine ٠ مثل هذه الخواص المميزة المطلوبة والمرغوب فيها. لقد تم اختيار arginine من بين ٠
- ١. aN لكى يتم تقييمه كمعزز حيوى نظراً basic amino acids هذه الأحماض الأمينية القاعدية تقابل العقار فى jonic ثنائية الشحنة) بخواص أيونية jonic (ذات أيونات amphoteric مادة الوثيقة الصلة بصورة حيوية؛ وبالتالى يزداد احتمال حدوث التآلف والترابط (pH) معظم قيم ال القوى سواء كان ذلك فى صورة زوج - أيون 100 أو فى صورة معقد معادلة شحنة.
: ووفقاً للاختراع الحالى؛ فقد وُجد أنه يمكن فى الموقع إنتاج معقد ثابت لمعادلة شحنة oo (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yllmethyl ene-2-thioph- وذلك أثناء إجراء المعالجة بالتحبيب الرطب للصورة اللأمائية للمركب enepropionic acid ' يتم استخدام معقد معادلة شحنة ال (Mus (L-arginine سالف الذكر باستخدام الماء فى وجود
ض arginine لل "eprosartan وذلك فى تحضير صور لجرعات من مواد صلبة من العقار (على ٠ سبيل (JB كبسولات؛ وأقراص). وقد يتم إنتاج الحبيبات المحتوية على معقد معادلة arginyl ول (B)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yllmethylene-2- thioph-enepropionic acid بواسطة خلط الصورة اللأمائية للمركب بال arginine’ " أو بأية مادة amphiphilic مماثلة وبمادة حاملة واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً. ثم يُستتبع ذلك بواسطة إجراء التحبيب باستخدام الماء. ١ ويتم فى الموقع تحضير معقد معادلة شحنة ال arginine” ' ل (E)- a. -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph- @llig enepropionic acid أثناء إجراء عملية التحبيب الرطب باستخدام جهاز تحبيب 'تكوين حبيبات" سيَّار/ عالى القص لتحضير صور لجرعات من مواد صلبة للصورة اللأمائية للمركب المذكور باستخدام الماء فى وجود arginine وعندما يتم استخدام مكبس ضخ متتابع أو مدماج ٠ إسطوانى دوار لتحضير حبيبات جافة أو عندما يتم استخدام جهاز تحبيب مزود بطبقة مائع
١١ = - لتحضير الحبيبات المراد دمجها فى صور جرعات المواد الصبة؛ فإن معقد معادلة شحنة ال " "eprosartan | arginine يتكون فقط عند حدوث الملامسة مع الماء أو مع جسم مائع؛ ثم يذوب معقد معادلة الشحنة Ys فى الوسط. تتغير النسبة المولارية ل (E)- ao -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5- م yljmethylene-2-thioph-enepropionic acid أو ملحة " "methanesulfone إلى ال arginine’ "
وذلك من )١ :١( إلى )0 والأكثر تفضيلاً أن تتغير من )١:١( إلى AF :١( إن طبيعة معقد ال arginine’ " وال " eprosartan " أو mesylate ال eprosartan’ " (سواء كان معقداً حقيقياً أو ملحاً حقيقياً) لم تفهم فهماً جيداً. على سبيل المثال؛ فمن الممكن تصور أن الملح الحقيقي أو المعقد يتكون فيما بين arginine ر eprosartan methanesulfate « و arginine
٠ إضافي إن cans والذى يكون حراً؛ وهذا يساعد على سرعة ذوبان معقد معادلة الشحنة المتكون من قبل Lad سبق؛ أو المتكون في الموقع عند حدوث الملامسة مع الماء أو مع جسم مائع؛ ويحافظ على بقائه فى المحلول عند إجراء التخفيف. قد يقوم arginine إضافى موجود فى أية صورة من صور الجرعة يتحقق تعزيز إضافى لثبات المحلول فى وسط ال (pH) المتغير للجهاز الهضمي؛ وبالتالى؛ يقوم بتعزيز الإتاحة الحيوية للمادة الفعالة حيوياً.
: ل arginyl تتميز المركبات المعقدة لمعادلة شحنة ١ (E)- a. -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yllmethylene-2-thioph- أو zwitterion eprosartan Ja 13 لهذا الاختراع والمحضرة بواسطة enepropionic acid بنسب مولارية مختلفة وذلك بواسطة البيانات الموضحة L-arginine a eprosartan mesylate .)4( فى الشكلين رقمى (7)؛
- ١7 بالإضافة إلى ذلك؛ يتميز تكوين معقد معادلة الشحنة بالإضافة لما تقدم بواسطة القولبة الجزئية وبمطيافية الأشعة فوق البنفسجية. يوضح [شكل رقم (1)] التمثيل التصويرى للنموذج الجزيشى المتولد بواسطة تخفيف الطاقة إلى ))٠:١( بنسبة مولارية " arginine - zwitterion " (لمعقد قوياً ل : ض Ud ip Wl حدها الأدنى. يوضح النموذج (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph- ©
enepropionic acid مع L-arginine من خلال رابطة هيدرجين hydrogen bonding موجودة بين المجموعتين carboxylic للعقار مع مجموعة ال " "guanidino لل arginine’ " ووجود تفاعل إلكتروستاتيكى قوى 'تفاعل كهربية ساكنة "Saad بين nitrogen ال " imidazole " للعقار وبين المجموعة carboxylic لل arginine’ ". لقد لوحظ وجود إزاحة طيفية فى طيف dail فوق
٠ البنفسجية لمعقد معادلة شحنة arginine العقار مقارنة بالعقار بمفرده حيث تمت الإزاحة من طول موجى أقصى ..م< يتراوح من (774) إلى (P01) أنجستروم. لقد وُجد أن معقد معادلة الشحنة يكون WT للدهون أكثر من مادة العقار اللامائية حسبما تم الاستدلال على ذلك بواسطة قابلية الذوبان المتزايدة فى ال " octanol "؛ حيث بلغت )٠.١77( مجم/ مل بالنسبة لمعقد معادلة الشحنة مقارنة ب )٠,494( مجم/ مل بالنسبة لمادة العقار اللامائية.
١ لقد وضح معقد معادلة شحنة arginyl ل (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph- enepropionic acid المحضر بواسطة طرق الاختراع الحالى حدوث Guat فى شكل الذوبان الذى تم إجراؤه فى المعمل مقارنة بحبيبات ملح مونو ل : (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yljmethylene-2-thioph-
enepropionic acid ٠ لقد تم استخدام تدفق عبر جهاز الإذابة بمعدل تدفق (A) مل/ دقيقة؛
وفى درجة حرارة fp YY) وبمكون الأس الهيدروجينى (PH) التالي: لاس a * pH i ii محلول منظم من phosphate بتركيز (0.06) مولار Boor | en | معليل متم ين S65 pote (ه...) بوار rt re حيث أعطى ذلك نتائج التدفق من خلال دراسة الذوبان التى تم تلخيصها فى الجدول رقم )١( التالى. جدول رقم ١ ملخص التدفق من خلال بيانات ذوبان eprosartan والمعقد الخاص به لمعادلة شحنة ال '[1بمنويه " النسبة المثوية لل eprosartan” " المذاب من الحبيبات الزمن (بالدقائق) حبيبات eprosartan معقد معادلة شحنة ال arginyl" " £0 ا فم ب Yo,AY ١7 Y4,1¢ ١٠١١ 885 ٠١ Yo. ل YA م £1,V ١ oA,0Y YYo
ys — - شكل رقم (V) عبارة عن توضيح لشكل ذوبان eprosartan mesylate والمعقد الخاص به لمعادلة شحنة ال "ل[وصتقتة ". لقد زادت نسبة نفاذية الغشاء المخاطي إلى نفاذية المشيمة لملح (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]- 1 H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph- enepropionic acid monomethanesulfonate © من خلال قولون أرنب وذلك بنسبة (Lo) فى وجود Loarginine فى صورة محلول مُقارنةٌ بما هى لملح: (E)- a. -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl) methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph- enepropionic acid monomethanesulfonate بمفرده las يدلل على الألفة المتزايدة للدهون والانتشار السلبى لمعقد معادلة شحنة (E)- » -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl) methyl]-1H- imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph-enepropionic acid arginyl ٠٠ أو زوج الموجود فى المحلول. ووفقاً للاختراع edad فمن المعتاد أن يُستكمل تكوين معقد معادلة الشحنة فى خلال فترة زمنية تتراوح من حوالى (Y) دقيقة إلى )٠١( دقائق تقريباً باستخدام عملية تحبيب بالترطيب ays Je وذلك فى تحضير صور لجرعات من مواد صلبة من ملح ال monomethanesulfonate’ ١ اللأمائي ل (E)- » -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]] م «Mua methylene-2-thioph-enepropionic acid يمكن أن يتم تجفيف ناتج التحبيب الذى تم تحضيره وتجهيزه؛ والذى يحتوى على مادة العقار الموجود فى صورة معقد معادلة شحنة ال " arginyl "© مع المحافظة على أن تظل مادة العقار فى صورة معقد معادلة الشحنة. عملية لتحضير جرعة علاجية في الحالة الصلبة تحتوي على المركب تشتمل : .١ إنتاج حبيبات تحتوى على
Vo — - (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2- thiophene propionic acid وذلك فى صورة المعقد الخاص به لمعادلة شحنة الارجينين ؛ وفى وجود الماء؛ و/أو أرجنين ؛ و/أو مادة حاملة واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانياًء o ". مزج الحبيبات سالفة الذكر بمواد حاملة أخرى مقبولة صيدلانياً لثتم تعبئتها فى كبسولات أو لضغطها فى صورة أقراص تعرض صوراً وأشكالاً لإطلاق (تحرر) فورى مباشر (إطلاق بنسبة "7٠٠" خلال فترة زمنية قصيرة وفى وسط إذابة مناسب) أو إطلاق معدل (إطلاق متخلف 'متبقي " أوإطلاق متأخر). هذه العملية لتحضير Jd جرع علاجية في الحالة الصلبة تحتوي على المركب معقد معادلة شحنة: (E)-o-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene ٠ propionic acid arginyl وذلك على التكوين الموقعي لمعقد ثابت لمعادلة الشحنة أثتاء el ya) التحبيب الرطب؛ ويمكن أن يتم بصورة اختيارية تسهيل إجراء التكوين سالف الذكر وتثبيتقه بواسطة سواخ. يتم تحقيق إستكمال التكوين المعقد لمعقد معادلة الشحنة بصورة تامة وذلك خلال فترة زمنية تتراوح من حوالى (") دقيقة إلى )١( ساعة تقريباًء ومن المفضل؛ أن يتم ذلك خلال ve _فترة زمنية تتراوح تتراوح من حوالي (Y) دقيقة إلى )٠١( دقائق تقريباً. لكى يتم تحضير حبيبات تحتوى على : (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl Jmethylene-2-thiophene propionic 408 فى صورة معقده الخاص به لمعادلة شحنة الارجينين؛ فإنه يتم جيداً خلط الصورة اللآّمائية للمركب مع Learginine ؛ ومع مواد حاملة مقبولة صيدلانياً أو بدونهاء Ota -_ مواد الحشوء مواد مخففة؛ مواد (Aa مواد رابطة؛ ثم يتم تحبيبها بالترطيب باستخدام الماء؛ ثم
١١ = - يتم تجفيفها إلى حيث بلوغ مستوى محتوى الماء السابق تحديده (إذ أنه يكون هناك فقداً فى الماء عند إجراء التجفيف). ووفقاً للاختراع الحالى؛ يجب أن يكون ال arginine’ " موجوداً بنسبة تتراوح من حوالى (71) إلى حوالى ضعف وزن ال eprosartan’ ". إن أى إتحاد of gall الحاملة Jia المواد المخففة؛ ومواد الحشوء والمواد الرابطة والمواد المفتتة بالنسب المطلوبة والمرغوب م فيهاء فقد يتم استخدامه وفقاً لعملية التحبيب الرطب للاختراع الحالى. لقد تم وصف المواد الحاملة المستخدمة بصورة عادية فى مجال الصناعة الدوائية (الصيدلانية) وصفاً جيداً فى الكثير من المراجع والمطبوعات [يمكن الرجوع في هذا المجال إلى :
The Handbook of Pharmaceutical Carriers, A.
Wade and 2.1. Weller (Editors), [American Pharmaceutical Association (1994)]
٠ وتشتمل مواد الحشو والمواد المخففة المقبولة صيدلانياً على سبيل المثال لا على سبيل الحصرء على مايلي: لاكتوز Tactose (مائى وكذلك لا مائي أيضاً)؛ نشا [غير معدل (نشا الذرة) أو معدل (على سبيل المثال؛ نشا "١5٠١" المتوفر cellulose « sorbitol « mannitol «[(Colorcon) sal phosphates ٠ و sulfates غير العضوية. وتشتمل of gall المجزأة أو المفتتة على سبيل المثال لا على سبيل الحصر؛ على ما يلي: polyvinyl ¢sodium carmellose ¢ sodium starch glycolate pyrrolidone ١ المتقاطع أو المتشابك الروابط؛ وتشتمل المواد الرابطة على سبيل المثال لا على سبيل الحصر؛ على ما يأتي: «gelatin نشا الذرة؛ النشا المعدل (نشا "١٠51" النشا المجلتن مسببقاً)؛ <hydroxypropyl cellulose (HPC) <hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) sodium carboxy methyl cellulose (SCMC) وتشتمل أمثلة المواد الحاملة المناسبة لتتنفيذ تطبيقات إطلاق (تحرر) معدلة وذلك على سبيل المثال لا على سبيل enn على ما يلي:
" المعروفة ب (HPMCs) ذات الأوزان الجزيئية العالية polymethacrylate polymers Y.
١١ - - polyethylene oxide " Eudragits ؛ الذى يحمل العلامة التجارية Polyox") ) (متوفر لدى ethyl cellulose «("Union Carbide Corporation’ معدل؛ ويحمل العلامة التجارية (Surelease”) (متوفر لدى acrylic acid polymers ¢("Colorcon" المتقاطعة أو المتشابكة الروابط» وتحمل العلامة التجارية (Carbopol®) (متوفر لدى ¢("BF Goodrich Speciality Chemicals") والمواد © الشمعية (Compritol®) glyceryl behenate Jie » بالل (Precirol® glyceryl palmitostearate LIS Gelucires™ متوفرة لدى ([Gattefosse S.a., France] والشمع الكوبرنيكي carnauba wax ومن المفضل؛ أن تكون المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً والمستخدمة فى صورة مواد رابطة؛ ومواد مخففة ومواد حشو أثناء إجراء عملية التحبيب الرطب لهذا الاختراع أن تكون عبارة عن sorbitol « mannitol ¢ lactose ٠ » نشا (نشا الذرة؛ أو تشا قابل للذوبان؛ أو نشا gelatin «(") 00)" ¢ صمغ القتاد "الصمغ الزانقيني sodium alginate ¢" xanthan gum ¢ Povidone (PVP) » و cellulose الدقيق التبلر cmicrocrystalline أو السليولوز المسحوق powdered cellulose ¢ وقد يعمل كل منهما كمسهل فى تكوين معقد ثابت لمعادلة شحنة الل " arginyl " لل eprosartan” ". ومن المفضل أكثر؛ أن تكون المواد الحاملة عبارة عن lactose ¢ ٠ وشا (Voor) و cellulose » و .Povidone (PVP) والأكثر تفضيلاً أن تكون المواد الحاملة عبارة عن lactose » و cellulose « ونشا (Yoo) ومن المفضلء أن تكون المواد الحاملة المستخدمة فى عملية التحبيب الرطب موجودة بنسبة تتراوح من (Fins) بالوزن إلى (770) بالوزن بالنسبة لإجمالى الوزن الكلي وهذا يتوقف على قوة de ya الوحدة المطلوبة من ال eprosartan” ". والأكثر تفضيلاً أن تكون المواد الحاملة
- ١ نسبة Led بالوزن على أساس (ZY) بالوزن إلى (7 sha) موجودة بنسبة منخفضة تتراوح من وزنية بالنسبة لإجمالى الوزن الكلي وذلك لكى يتم إنتاج حبيبات تكون ذات حمل مرتفع للعقار. قد يتم إجراء عملية تحضير صور جرعات المواد الصلبة وفقاً للاختراع الحالى باستخدام خليط سيار؛ ومادة رابطة -77؛ وجهاز تحبيب ذو قص عالى؛ وجهاز تحبيب مزود بطبقة مائع أو ماكينة تشكيل فى صورة أقراص. وبصورة إختيارية؛ فقد يتم أولاً تحبيب معقد معادلة شحنة ٠ : ل 1 (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene بهيئة مناسبة باستخدام معدة تحبيب تقليدية؛ ويقوم السواغ المذكور بتثبيت معقد propionic acid دقيقة إلى )١( معادلة الشحنة الذى يكون قد تكون فى غضون فترة زمنية تتراوح من حوالى دقائق (وفقاً للفترة الزَّمنية اللازمة لإجراء التحبيب بقص عالي). وبصورة إختيارية؛ فقد )٠١( ٠ يتم تجنب إجراء تجفيف الحبيبات باستخدام ماء أقل أثناء إجراء مرحلة التحبيب؛ وبالتالى» يكون التحبيب الذى يتم إنتاجه والحصول عليه حينئذ مناسباً لتحضير صور لجرعات بانضغاط مباشر ذات إطلاق (تحرر) فورى مباشر أو معدل. قد تتم تعبئة الحبيبات الرطبة والجافة فى كبسولات
Clad متينة من الجيلاتين أو قد يتم إنضغاطها فى صورة أقراص. وبصورة إختيارية؛ قد يتم قلوب أقراص الإطلاق الفورى المباشر بغشاء من بوليمر من البوليمرات التي تّضفى خواص 1 إطلاق تأخيرى أو مستبقى. على سبيل المثال؛ قد يتم تغليف الكبسولات أو الأقراص بمجموعة من بوليمرات الإطلاق المستبقى/ المعدل أو بوليمرات معوية لإنتاج صور جرعات الإطلاق المستهدفة. arginyl يقوم الاختراع الحالى بتوفير تركيبة صيدلانية تشتمل على معقد معادلة شحنة of ومن ال ٠
١١ - - (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph- enepropionic acid ومادة حاملة مقبولة صيدلائياً. وتتم تهيئة التركيبة الصيدلانية للتناول عن طريق الفم. ويتم تقديم التركيبة فى صورة تركيبة صيدلانية لجرعة وحدة تشتمل على ما يتراوح من حوالى )00( مجم oe إلى )٠٠١( جم تقريباً من معقد معادلة شحنة arginyl : ْ (B)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl|methylene-2- thiophenepropionic acid ومن المفضل»؛ أن تتراوح من حوالى (Yor) مجم إلى (fre) مجم. ومن المعتاد؛ أن يتم تناول مثل هذه التركيبة بمعدل يتراوح من مرة واحدة إلى (؛) مرات ass ومن المفضل أن يتم تناولها بمعدل يتراوح من مرة واحدة إلى مرتين يومياً. Jat tg صورة جرعة الوحدة المفضلة على أقراص أو كبسولات. وقد تتم صياغة وتشكيل تركيبات هذا الاختراع بواسطة استخدام طرق تقليدية من عمليات الخلط oz dell Jie والتعبئة؛ والانضغاط. وتشتمل المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً والمناسبة للاستخدام فى هذا الاختراع وذلك على مواد مخففة؛ ومواد حشو؛ ومواد رابطة؛ ومواد مجزأة أو مُفتتة. قد يتم Joli معقد معادلة شحنة arginy]l ل : (E)- » -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl}-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph- ٠١ enepropionic acid بصورة مشتركة مع مركبات أخرى فعالة صيدلانياًء كأن يتم ذلك فى صورة اتحاد فيزيائى أو بواسطة التتاول على التتابع أو على التعاقب الفورى بصورة مباشرة. وبصورة تقليدية؛ تتم صياغة وتشكيل مركب هذا الاختراع والمركب الفعال الآخر فى صورة تركيبة صيدلانية. ولذلك؛ فإن الاختراع الحالى يتعلق أيضاً بتركيبات صيدلانية تشتمل على معقد معادلة ٠ | شحنة Jarginyl :
ءا (E)-a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylimethylene-2-thiophene propionic acid ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛. ومركب ثانى فعال صيدلانياً يتم اختياره من المجموعة المكونة من مركب مدر للبول diuretic ؛ ومُغلق لقناة الكالسيوم «calcium channel ومُغلق للمستقبل الكظري of ومثبط بروتين الكلية؛ ومثبط إنزيم مُحول ال * angiotensin ". ٠ ومن أمثلة المركبات التى قد يتم تضمينها فى تركيبات صيدلانية فى Alla اتحاد مع معقد معادلة شحنة arginyl ل : (BE) -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylene-2- | thiophene propionic acid تكون عبارة عن المركبات المدرّة للبول؛ وبالتحديد مركب ال " "thiazide المدر للبول hydrochlorothiazide J » diuretic » أو المركب المدر للبول الحلقي ٠ مثل furosemide ؛ ومغلقات قناة الكالسيوم channel صدذعلهه؛ وبالتحديد العوامل المضادة لل " nifedipine J "dihydropyridine » ومغلقات المستقبل الكظطرى «f= مثل propranolol ¢ ومثطبات بروتين الكلية؛ enalkinen Jie ؛ ومثبطات إنزيم محول ال " angiotensin "¢ مثل .enalapril Jconverting ومن المفضل» أن تحتوى التركيبة الصيدلانية على ما يتراوح من )٠٠١( إلى (E00) مجم من معقد معادلة شحنة arginyl ل : (E)-o-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene ٠١ propionic acid وفى اتحاد مع ما يتراوح من )1,70( إلى (Y0) مجم من hydrochlorothiazide ليس من المتوقع أن تكون هناك تأثيرات سامة بيولوجياً غير مقبولة يمكن حدوثها عندما يتم تناول مُعقد معادلة شحنة أرجينيل ل : (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl Jmethylene-2-thiophene propionic acid Y.
A - - : Ga للاختراع الحالى. يكون معقد معادلة شحنة أرجينيل ل : (E)-o-[2-n-butyl-1-[ (4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene propionic acid مفيداً فى علاج الأمراض التى تكون فيها إعاقة أو تعطيل عمل مستقبل ٠ انجيوتنسين 7 مفيداً. ومن المفضلء أن يتم استخدام هذا المركب بمفرده أو بالاتحاد مع المركبات الأخرى الثانية الفعالة صيدلانياً وذلك فى علاج ارتفاع ضغط الدم؛ وقصور القلب الاحتقاني والفشل الكلوي بالإضافة إلى ذلك؛ فإن معقد معادلة شحنة أرجينيل ل (E)- a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene propionic acid يكون ذا قيمة فى علاج ارتجاع البطين الأيسر الناتج عن فرط )323( الضمور left ventricular hypertrophy regression ٠ ¢ والاعتلال العصبى الناتج عن مرض السكر diabetic nephropathy ؛ واعتلال شبكية العين الناتج عن مرض السكر diabetic retinopathy « والضمور العضلي mascular degeneration ¢ والسكتة الدموية الناتجبة عن نزيف دموي haemorrhagic stroke « ويكون ذا قيمة فى توفير الوقاية الأولية والثانوية من الاحتشاء infarction ¢ وفى الوقاية من استشراء تعصد الشرايين atheroma progression وتراجع تعصد ١٠ الشرايين regression of atheroma ؛ وفى الوقاية من معاودة التضييق بعد ترقيع الشرايين restinosis after angioplasty أو بعد إجراء dal ja تحويلية bypass surgery ¢ وذا قيمة فى تحسين الوظائف الإدراكية cognitive function ¢ والذبحة الصدرية angina « رو glaucoma ¢ واضطرابات الجهاز العصبى المركزي CNS disorders ¢ مثل القلق .anxiety AR) التالية عبارة عن أمثلة توضيحية للاختراع الحالى. ولا يقصد من طرح هذه الأمثلة أن © تكون تحديداً لمجال هذا الاختراع؛ بل تم طرحها لأغراض التوضيح على سبيل المثال لا على 9Y4
سبيل الحصر حسبما تم تعريف ذلك هنا من قبل وحسبما تم توضيحه فى عناصر الحماية فيما بعد. فى الأمثلة التالية من رقم )١( إلى رقم (VY) الموضحة Lag بعد؛ يعنى مصطلح مكونات داخلية حسبما يتم استخدامه هنا بأنه عبارة عن المكونات التى تم تحبيبهاء ويعنى مصطلح مكونات © خارجية حسبما يتم استخدامه هنا بأنه عبارة عن المكونات التى تم مزجها وخلطها مع المواد التي ثم تحبيبها. J » - المثالان رقما (١)؛ (3): تحضير وصياغة معقد معادلة شحنة أرجينيل ل : (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2- ٠١ thiophenepropionic acid جدول رقم Y ملخص الصياغة di رقم Jie (1) )١( رقم (؟) )1( مكونات داخلية المركب ٠ Yo — ٠ A* — ¥0** Yo — ٠٠ Yo — Yo L-arginine ماء ‘ads * هه * * د #* مكونات خارجية ٠6 Avicel 2 — ل“ ٠ ١ — 4,0 Mag.
Stearate م — 1,0 * الصورة اللأمائية لملح monomethanesulfonate ل : aya
(E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph-- enepropionic acid **(E)-.alpha.-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yljmethylene-2- thiophenepropionic acid (zwitterion) م *** تركيبة لا تؤخذ فى الاعتبار فى تكوين معقد معادلة الشحنة أثناء إجراء التحبيب. جدول رقم ؟ الموضح بعاليه كمية المركب "م" وكمية المواد الحاملة بالنسبة المثوية ail بالوزن على أساس أنها نسبة وزنية بالنسبة لإجمالى الوزن الكلي المستخدم فى الصياغات (Y ) 1 ١ ) الموضحة بالتفصيل فى المثالين التاليين رقمى )١( مثال رقم تمت تعبئة جهاز تحبيب تجميعي ذو قص عالى بالصورة اللإمائية لملح ٠ ل monomethanesulfonate (B)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene دقائق بواسطة إضافة الماء )٠١( ؛ ثم تم إجراء التحبيب لمدة L-arginine propionic acid (تمت الإضافة فى صورة أجزاء) وبسرعة منخفضة مع تضبيط المفرمة على قدرة منخفضة؛ ثم دقيقة بسرعة عالية مع تضبيط المفرمة على قدرة ( Y ) أستتبع ذلك بواسطة إجراء الخلط لمدة \o
LOD التجفيف إلى of jaf عالية. بعد ذلك؛ تم طحن ناتج التحبيب من خلال منخل مناسب؛ ثم تم بنسبة تتراوح من (771,5) إلى (77). ثم تم طحن ناتج التحبيب المجفف أو تم نخله. لقد تم توضيح أن الحبيبات المنخولة تكون محتوية على معقد معادلة شحنة ال وإماً أن تتم تعبثة الحبيبات المنخولة فى كبسولات جيلاتينية متينة بمكونات ممزوجة بالخلط أو بدونها أو أن يتم إجراء انضغاطها فى صورة أقراص. لقد تم توضيح أن الأقراص ومحتويات الكبسولات تكون Yo محتوية على مادة العقار فى صورة معقد معادلة شحنة الارجينيل
Y $ _ _ ض مثال رقم (؟) تم خلط الصورة اللأمائية ل zwitterion" "ل (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yljmethylene-2-thioph- enepropionic acid مع L-arginine ؛ ثم تم إجراء الطحن فى هاون باستعمال يد الهاون © بواسطة إضافة الماء (تمت الإضافة فى صورة أجزاء) مع إجراء الخلط بصورة ثابتة إلى أن تم الحصول على كتلة رطبة مناسبة. بعدهاء تم طحن ناتج التحبيب من خلال منخل مناسب؛ ثم تم إجراء التجفيف إلى LOD بنسبة تتراوح من )7),0( إلى (77). ثم تم طحن ناتج التحبيب المجفف أو أن يتم نخله. لقد وضحت الحبيبات المنخولة أنها تكون محتوية على معقد معادلة شحنة ال " أ جيني[ ّ. ٠ الأمثلة من رقم (©) إلى رقم )¥( تحضير وصياغة معقد معادلة شحنة أرجينيل (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl|methylene-2-thioph enepropionic acid جدول Vad, ملخص الصياغة Ado مثال رقم ._مثال رقم (5) odie ._مثال رقم (V) © 0 0)40) 2 00 0 حبيبات داخلية المركب $A £4 On A* ما ما L-arginine .0 $9 ب ما ما Las )1551( صفر Y Y صفر صفر Avicel PH 102 صفر صفر Y ° ° ماء ad ? * * *% * % * * * % *
م Y _ قلوب الأقراص حبيبات داخلية حك اللمفسكهوه لمكو لمكو علي ةو أفيسيل Avicel PH صفر - ia - | صفر - ٠١ صفر- صفر - ٠١ ١١ ١ 102 و Ac - Di - Sol صفر - ¢ صفر - ¢ صفر = ¢ صفر - 2 صفر - 3 Mag. Stearate في - ١ في - ١ في - ١ في - ١ في - ١ Coated al لكل قلب لكل قلب لكل قلب لكل قلب li قلوب القرص لكل ١ - ١ 2-١ 2-١7 ؟ - ١ تغليف مانع التسرب "Opadry"
Yo-Yo Yo-Yo Yo-Yo Yo-Yo ١5 - م Sureteric ye —-Y,e Ye-Yeo Yo-Yo Yo-Yo Yo-Yo Eudragit L30D : ل monomethanesulfonate الصورة اللامائية لملح * (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl}methylene-2- thiophenepropionic acid تركيبة لا تؤخذ فى الاعتبار فى تكوين معقد معادلة الشحنة أثناء إجراء التحبيب. ** oo تتاظر النسبة )11( 'وزن/ وزن" من إبروسارتان إلى الارجينيل تقريباً النسبة على أساس أنها نسبة مولارية. (YY) والمواد الحاملة على TAT يقوم جدول رقم © السابق توضيحه بتلخيص كميات كل من المركب بالنسبة المثوية بالوزن من إجمالى الوزن الكلي المستخدم فى الصياغات الموضحة Led أساس بالتفصيل فى الأمثلة من رقم (©) إلى رقم (7) التالية. ٠ )*( مثال رقم يتم خلط الصورة اللامائية لملح:
EV
(E)-o. -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene ؛ ثم تم إجراء الطحن فى هاون L-arginine مع propionic acid monomethanesulfonic باستعمال يد الهاون بواسطة إضافة الماء (تمت الإضافة فى صورة أجزاء) مع إجراء الخلط بصورة ثابتة إلى أن تم الحصول على كتلة رطبة مناسبة. بعدهاء تم طحن ناتج التحبيب من بنسبة تتراوح من (7271.9) إلى (77). ثم تم LOD خلال منخل مناسب؛ ثم تم إجراء التجفيف إلى ٠ طحن ناتج التحبيب المجفف أو أن يتم نخله. ثم تمت تعبئة الحبيبات التى تم نخلها فى كبسولات مجم من ابروسارتان لكل كبسولة. لقد تم تنفيذ )٠٠١( جيلاتينية متينة لتحتوى على جرعة تكافئ بسرعة (USP) الإذابة فى أنابيب الاختبار المعملية إماً باستخدام جهاز تدوير بدال من نوع دقيقة باستخدام [Ue (A) لفة/ دقيقة أو بتدفق من خلال جهاز الإذابة بمعدل تدفق )٠٠١( دورانية )4 = pH) هيدروجينى of مولار من محلول منظم من الفوسفات سواء كان ذلك عند (+500) ٠ لقد تم تلخيص وتوضيح نتائج الإذابة التى تم الحصول عليها فى .)* = pH) هيدروجينى of أو لقد وضحت الدراسة التى أجريت على الإتاحة الحيوية المقارنية فى الكلاب L(A) شكل رقم عندما يتم تناوله بالحقن " triarginyl " وجود إتاحة حيوية متزايدة فى تكوين الارجينيل الثلاثي عندما يتم الحقن به فى الى عشر أو ' mesylate’ فى الإثنى عشر مُقارنة بتناول ملح ال تتاوله عن طريق الفم. ١ )6( الأمثلة من رقم )8( إلى رقم أو جهاز تحبيب بطبقة مائع (Strea -1 Nitro - aeromatic) مجفف بطبقة مائع Lal لقد تم استخدام لقد كانت ظروف المعالجة على النحو التالي: (Glatt 5/9)
_ Y VY —_
Glatt 5/9 Strea - 1 بارامتر العملية قطر فوهة الرش )٠١( ملم (YA) ملم معدل الرش 4( مل/ دقيقة )*٠( مل/ دقيقة درجة حرارة هواء فتحة الدخول ١ Te مم ١ Te م درجة حرارة هواء فتحة الخروج ١ ¢o مم A fo bar بار (Y ) bar بار ( \,Y ) ضغط التذرية قم بنخل العقار وال arginine” " من خلال شبكة بفتحات ) ١ ( مش. قم بتعبثة الوعاء الاسطوانى المجفف (الطاسة [(bowl لجهاز التحبيب المزود كل منهما بطبقة المائع وذلك JS من العقار وال arginine” ' والمواد الحاملة الأخرى للتحبيب الداخلي . قم برش الماء؛ مع السيطرة على معدل إجراء التميع بصورة مناسبة. وبعد استكمال إضافة الماء؛ قم بتجفيف ٠ الحبيبات إلى حيث بلوغ محتوى رطوبة نهائى يتراوح من )71,0( إلى (77,0). قم بطحن الحبيبات من خلال شبكة مناسبة؛ ثم مزج المكونات الخارجية؛ ثم إجراء انضغاط فوق مكبس لمنضدة دوارة باستخدام مكبس قوي مناسب. لقد تم تغليف الأقراص باستخدام غلاف من نوع (Vector mini-hi) لقد كانت ظروف المعالجة على النحو التالي: سرعة دوران الطاسة )٠١( دورة/ دقيقة ضغط التذرية )٠١١( بار معدل الرش [da (V) دقيقة درجة حرارة فتحة الدخول Veo م درجة حرارة فتحة الخروج م 7 لس £ 1 «nf 2 او (Opadry Clear) ws وزن/ حجم اوبادرى (% ٠١ ) محلول الرش
Sureteric "aaa 'وزن/ )77١(
Eudragit L30 D "aaa 'وزن/ )77١( ١ عدد مسدسات الرش
YA - - لقد تم تحميل طاسة التغليف بقلوب أقراص»؛ وتسخين طبقة المائع تسخيناً مسبقاً لمدة )٠١( دقائق؛ ثم تم إجراء التغليف بواسطة رش محلول التغليف. بعدهاء تم تجفيف الأقراص المغلفة بتقليبها وتدويرها لمدة (7) دقيقة بعد أن تم استكمال التغليف. لقد وضحت أشكال الإذابة النمطية وجود وقاية معوية كافية فى الموائع المعدّية المقلدة التى تمت محاكاتها [أس هيدروجينى (PH) = ods (VY) ٠ هيدروجينى (11 = ])١( وذلك لمدة ساعتين وإطلاق كامل وتام فى محلول )500+( مولار من محلول فوسفات منظم بأس هيدروجينى (PH) = )0,0( وذلك فى غضون )٠١( دقيقة. مثال رقم (V) تمت تعبئة جهاز تحبيب تجميعي ذو قص عالى بالصورة اللأمائية لملح ل (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophene | ٠ L-arginine 5 propionic acid monomethanesulfonate و أفيسيل cAvicel PH102 ثم تم إجراء التحبيب بواسطة إضافة الماء بالتدريج وببطء عند سرعة عالية يتم عندها تضبيط سرعة شفرات الدفاعة المروحية والمفرمة إلى أن يتم تكوين كتلة محببة متوسطة. بعدهاء تم طحن ناتج التحبيب من خلال منخل مناسب أو شبكة مناسبة؛ ثم تم إجراء التجفيف إلى 101 بنسبة تتراوح من (F000) ve إلى (77.0). ثم تم طحن ناتج التحبيب المجفف أو أن يتم نخله. لقد تم توضيح أن الحبيبات المنخولة تكون محتوية على مادة العقار وذلك فى صورة معقد معادلة شحنة إبروسارتان أرجينيل. بعد ذلك تم إجراء انضغاط للحبيبات المنخولة إلى حيث يتم تشكيلها فى صورة أقراص. بعدهاء تم تغليف قلوب بمانعة للتسرب باستخدام أوبادرى نقى (Opadry clear) وتغليف معوى باستخدام (Sureteric) لقد تم تنفيذ اختبار الذوبان بواسطة إجراء اختبار الذوبان Yq
Y a — — باستخدام جهاز USP للأقراص المغلفة معويا. لقد وضح شكل الذوبان النمطى توفير وقاية معوية كافية فى المائع المعدى المقلد الذى تمت محاكاته وذلك لمدة ساعتين مع إطلاق تام وكامل فى المائع المعوي المقلد الذى تمت محاكاته فى غضون ) ٠ 0 دقيقة. الأمثلة من رقم (A) إلى رقم (VF) © تحضير وصياغة معقد معادلة شحنة أرجينيل ل (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph- enepropionic acid جدول رقم ؛ ملخص الصياغة مثال رقم - مثال رقم > مثال رقم مثال رقم مثال رقم > مثال رقم (A) OY) (HOY) (He) HO) AE) (HM داخلية المركب A* رالا 7 0,4 04 oyY,00 oY, VA £Y,AY £0, £0, YAA YA,A L-arginine م Y,0 0, i 8 8 ; Avicel PH102 صر صر صر صر ما LE (sii * * * * *% * ب * % * قلوب القرص حبيبات داخليةة | 97,79 72-8420 د 6 47 44.0 حصيكة .9 — 44,0 Avicel on صفر صفر - 6 صفر صفر - .6 صفر صفر محلول - Ac 34 صفر - ؛ صفر صفر -؛ صفر -؛ صفر — ؛ Di - Sol Polyplasdone : في — § : في — § في — § في — § XL 10) صفر صفر صفر صفر صفر صفر Carbopol : في - ; : : : صفر صفر 2 a Ja صفر صفر NF 971 a,Y0 Mag. صفر-١ صفر ١- sha ١-رفص ١- صفر ١- Stearate
.سم * الصورة اللامائية لملح (zwitterion) ل : (E)- a -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thioph- enepropionic acid تركيبة لا تؤخذ فى الاعتبار فى تكوين معقد معادلة الشحنة أثناء إجراء التحبيب. ** إلى ال" " eprosartan’ ال ) zwitterion ل (زويتريون (£¥,30 [o¥,00) تناظر النسبة ٠
AF :١( النسبة المولارية " arginine السابق توضيحه بتلخيص كميات كل من المركب "م" والمواد الحاملة على (IV) يقوم جدول رقم أساس أنها بالنسبة المثوية بالوزن من إجمالى الوزن الكلي المستخدم فى الصياغات الموضحة التالية. (VF) رقم (A) بالتفصيل فى الأمثلة من رقم ٠ تمت تعبئة جهاز تحبيب رئيسى ذو قص عالى بالصورة اللأمائية لملح (E)- » -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yljmethylene-2-thioph- L-arginine enepropionic acid (zwitterions) و "102 "Avicel PH المثالين رقمي (VY) (VY) ثم تم إجراء التحبيب بواسطة إضافة الماء بالتدريج وببطء عند سرعة عالية يتم عندها تضبيط سرعة شفرات الدفاعة المروحية والمفرمة إلى أن يتم تكوين كتلة محببة متوسطة. بعدهاء ٠ تم طحن ناتج التحبيب من خلال منخل مناسب أو شبكة مناسبة؛ ثم تم إجراء التجفيف إلى LOD بنسبة تتراوح من )70,0( (77.0). ثم تم طحن ناتج التحبيب المجفف أو أن يتم نخله. لقد تم توضيح أن الحبيبات المنخولة تكون محتوية على معقد معادلة شحنة ابروسارتان ارجينيل. بعد ذلك؛ تم إجراء انضغاط للحبيبات المنخولة إلى حيث تم تشكيلها فى صورة أقراص. إنه يجب أن يُفهم أن الاختراع الحالى ليس Dae بالنماذج التى تم توضيحها هنا فيما سبق؛ كما © أن جميع الحقوق محفوظة بالنسبة للنماذج (All تم طرح وتوضيحها على سبيل المثال لا على
سبيل الحصر؛ كما يجب أن ped أن جميع التعديلات التى يتم إجراؤها يجب أن تكون فى إطار مجال الاختراع وعناصر الحماية المرفقة فيما بعد.
Claims (1)
- _ Y Y — عناصر_الحماية(BE)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl) مركب عبارة عن معقد لمعادلة شضحنة -١ ١ methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophenepropionic acid arginyl Y وهي العملية التي تشتمل على )١( ؟- عملية لتحضير المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ (E)- » -[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene- خلط ¥ في وجود الماء. L-arginine مع methanesulfonate أو ملحه 2-thiophenepropionic acid ٠ : حيث يتم فيها خلط oY) العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم —F ١ (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thio- v بنسبة مولارية تتراوح L-arginine مع methanesulfonate أو ملحه phenepropionic acid ~~ Y 0) إلى )١ :١( ؛ من : العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم (3)؛ حيث يتم فيها خلط -+ ١ (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]- 111-1110201-5-1[7 -منط2-1-عده الإطاء v بنسبة مولارية تتراوح L-arginineas methanesulfonate أو ملحه phenepropionic acid ٠ FN) إلى )١ :١( ؛ من١ : *©- تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم )١( ومادة حاملة ١ مقبولة صيدلانياً . Adee -+ ١ لتحضير التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم )0 وهي العملية التي تشتمل علىavavy — _ " الخطوات التالية:ز .١ خلط:؛ (E)- ©» - [2-n-butyl-1-[(4-carboxy-phenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]- methylene-2-thiophenepropionic acid ¢ أو ملحه 16008 مع ها arginine ° ومادة حاملة واحدة أو أكثر مقبولة صيدلانياً؛1 ". تحبيب granulating الخليط الناتج بالماء و LY 7 تجفيف التحبيب الناتج إلى أن يتم الحصول على محتوى الماء السابق تحديده. ١ 7- عملية لتحضير صورة لجرعة من مادة صلبة تحتوي على المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ وهي العملية التي تشتمل على الخطوات التالية:ز .١ إنتاج حبيبات تحتوي على معقد لمعادلة (E)- » -[ 2-n-butyl-1-[(4-carboxy-diad phenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thiophenepropionic acid arginyl ¢". مزج الحبيبات المذكورة مع مواد حاملة أخرى مقبولة صيدلانياً لتتم تعبئتما في 1 كبسولة أو ضغطها في صورة قرص. ١ +- تركيبة صيدلائية تشتمل على المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ ومادة حاملة X مقبولة صيدلانياً؛ ومركب ثان آخر فعال صيدلانياً يتم اختياره من المجموعة المكونة من ¥ مدر للبول ؛ ومغلق قناة الكالسيوم ¢ ومغلق بيتا ادرينوسيبتور (B-adrenoceptor ومثبط ؛ الرتين renin ومثبط إنزيم الأنجيوتنسين angiotensin المتحول . ١ 4- التركيبة الصيدلائية وفقاً لعنصر الحماية رقم (A) حيث يكون فيها مدر البول عبارة " عن chydrochlorothiazide و المركب المدر للبول الحلقي عبارة عن «furosemide و v مغلق قناة الكالسيوم عبارة عن nifedipine ومغلق بيتا أدرينوسيبتور B-adrenoceptor ؛ عبارة عن propranolol ؛ ومثبط إنزيم الأنجيوثنسين angiotensin المتحول عبارة عنenalapril § captopril © ؛ ومثبط الرنين renin عبارة عن .enalkinen -٠١ ١ طريقة لإعاقة وتعطيل عمل مستقبلات الأنجيوتتسين angiotensin (II) ¢ وهي الطريقة التي تشتمل على تناول المريض الذي يكون في حاجة لمثل هذا العلاج لكمية فعالة »من المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم .)١( -١١ ١ طريقة لصناعة دواء لعلاج ارتفاع ضغط الدم hypertension وذلك بإعطاء Y المريض الذي يكون في حاجة لمثل هذا العلاج كمية فعالة من المركب وفقاً لعخنصر ¥ الحماية رقم ) ١ ( . —VY ١ طريقة لصناعة دواء لعلاج قصور القلب الاحثقاني congestive heart failure « " _وذلك باعطاء المريض الذي يكون في حاجة لمثل هذا العلاج كمية فعالة من المركب وققاً ¥ لعنصر الحماية رقم .)١( -١١ ١ طريقة لصناعة دواء لعلاج الفشل الكلوي renal failure ؛ وذلك باعطاء المريض "الذي يكون في حاجة لمثل هذا العلاج كمية فعالة من المركب وفقاً لعنصر الحماية رقم.)١( ¥ -١4 ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على : v -2-110-عدمه 1نبتاء ص1 [1ب7- 0201-5 ت111]10 (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl}- phenepropionic acid ¥ أو ملحه methanesulfonate ¢ وعامل لتكوين معقد معادلة الشحنة؛ ؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً.y o — _ V0 ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم o(V€) حيث يكون فيها عامل تكوين ¥ معقد معادلة الشحنة عبارة عن أرجينين arginine أو ليزين lysine أو أورنيتين .ornithine -١٠١ ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (١٠)؛ حيث يكون فيها كل من: (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylene-2-thio- v phenepropionic acid ~~ ¥ أو L-arginine Jina _smethanesulfonate 4ale موجودين £ بنسبة مولارية تتراوح من )١ :١( إلى :١( #). -١١7 ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية رقم (١٠)؛ حيث يكون فيها كل من: (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yljmethylene-2-thio- Y phenepropionic acid ~~ ¥ أو ملحه smethanesulfonate الأرجينيل L-arginine’ " موجودين ؛ - بنسبة مولارية تتراوح من )١ :١( إلى TURAN
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5499097P | 1997-08-06 | 1997-08-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98190592B1 true SA98190592B1 (ar) | 2006-06-20 |
Family
ID=21994861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98190592A SA98190592B1 (ar) | 1997-08-06 | 1998-09-27 | مركب معقد لمعادلة شحنة ابروسارتان ارجينيل eprosartan arginyl وعملية لتحضيره وصياغته |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1027047B1 (ar) |
| JP (1) | JP4463975B2 (ar) |
| KR (1) | KR100508044B1 (ar) |
| CN (1) | CN1276724A (ar) |
| AR (1) | AR015930A1 (ar) |
| AT (1) | ATE341325T1 (ar) |
| AU (1) | AU739295B2 (ar) |
| BR (1) | BR9811926A (ar) |
| CA (1) | CA2299470C (ar) |
| CO (1) | CO4960666A1 (ar) |
| CY (1) | CY1105851T1 (ar) |
| CZ (1) | CZ296274B6 (ar) |
| DE (1) | DE69836095T2 (ar) |
| DK (1) | DK1027047T3 (ar) |
| ES (1) | ES2273433T3 (ar) |
| HK (1) | HK1031688A1 (ar) |
| HU (1) | HUP0201624A3 (ar) |
| IL (1) | IL134378A (ar) |
| NO (1) | NO317771B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ502644A (ar) |
| PL (1) | PL198875B1 (ar) |
| PT (1) | PT1027047E (ar) |
| SA (1) | SA98190592B1 (ar) |
| TR (1) | TR200000350T2 (ar) |
| TW (1) | TW570921B (ar) |
| WO (1) | WO1999007365A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA987018B (ar) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA991922B (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions of eprosartan. |
| EP1197223B1 (en) * | 1999-04-28 | 2005-02-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventives / remedies / progression inhibitors for simplex retinopathy or preproliferating retinopathy |
| BRPI0406987A (pt) | 2003-01-31 | 2006-01-10 | Sankyo Co | Medicamento para a prevenção e/ou tratamento de arteriosclerose, medicamentos para a inibição de proliferação de células do músculo liso vascular, de formação de neoìntima dos vasos sanguìneos e de remodelação vascular, medicamento para a prevenção de restenose que segue intervenção coronária percutânea, e, medicamentos para a profilaxia e/ou tratamento de hipertensão ou doenças causadas por hipertensão ou doenças causadas por hipertensão, de doenças cardìacas, de angina do peito, de infarto miocárdico, de arritmia, de morte súbita, de insuficiência cardìaca, de hipertrofia cardìaca, de doenças renais, de nefropatia diabética, de glomerulonefrite, de nefrosclerose, de doenças cerebrovasculares, de infarto cerebral, e de hemorragia cerebral |
| NO323391B1 (no) | 2005-09-28 | 2007-04-23 | Hts Hans Torgersen & Sonn As | Barnepose |
| EP2167047A2 (en) * | 2007-06-06 | 2010-03-31 | Dexcel Ltd. | Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists |
| JP5476782B2 (ja) * | 2009-04-21 | 2014-04-23 | 大正製薬株式会社 | アルギニン含有錠剤の製造方法 |
| JP5446716B2 (ja) * | 2009-10-21 | 2014-03-19 | 大正製薬株式会社 | アルギニン及びカルニチン含有錠剤の製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
| DE69131021T2 (de) * | 1990-12-14 | 1999-08-12 | Smithkline Beecham Corp | Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen |
| JP3214856B2 (ja) * | 1990-12-14 | 2001-10-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | イミダゾリル−アルケン酸 |
| US5187159A (en) * | 1991-10-07 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole |
| DE4208052A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide |
| FR2688781B1 (fr) * | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sanofi Elf | Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| DE4210787A1 (de) * | 1992-04-01 | 1993-10-07 | Bayer Ag | Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate |
| JPH0841053A (ja) * | 1994-07-28 | 1996-02-13 | Nkk Corp | ヘテロアリールアルキル基を有するピリミジン誘導体及 び該誘導体を有効成分として含有するアンジオテンシン ｉｉ拮抗剤 |
| US5645839A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-08 | Trustees Of Boston University | Combined use of angiotensin inhibitors and nitric oxide stimulators to treat fibrosis |
| WO1997021707A1 (en) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
-
1998
- 1998-08-04 CZ CZ20000406A patent/CZ296274B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 HU HU0201624A patent/HUP0201624A3/hu unknown
- 1998-08-04 AT AT98939213T patent/ATE341325T1/de active
- 1998-08-04 DE DE69836095T patent/DE69836095T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 ES ES98939213T patent/ES2273433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 EP EP98939213A patent/EP1027047B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 DK DK98939213T patent/DK1027047T3/da active
- 1998-08-04 JP JP2000506956A patent/JP4463975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 CN CN98809802A patent/CN1276724A/zh active Pending
- 1998-08-04 NZ NZ502644A patent/NZ502644A/en unknown
- 1998-08-04 PL PL341562A patent/PL198875B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 WO PCT/US1998/016245 patent/WO1999007365A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-04 KR KR10-2000-7001173A patent/KR100508044B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 BR BR9811926-5A patent/BR9811926A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-04 TR TR2000/00350T patent/TR200000350T2/xx unknown
- 1998-08-04 AU AU87688/98A patent/AU739295B2/en not_active Ceased
- 1998-08-04 IL IL13437898A patent/IL134378A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 PT PT98939213T patent/PT1027047E/pt unknown
- 1998-08-04 CA CA2299470A patent/CA2299470C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-05 ZA ZA987018A patent/ZA987018B/xx unknown
- 1998-08-05 AR ARP980103871A patent/AR015930A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-10 CO CO98045455A patent/CO4960666A1/es unknown
- 1998-08-26 TW TW087112928A patent/TW570921B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190592A patent/SA98190592B1/ar unknown
-
2000
- 2000-02-04 NO NO20000577A patent/NO317771B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-31 HK HK01100711A patent/HK1031688A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-13 CY CY20061101797T patent/CY1105851T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100634953B1 (ko) | 에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제 | |
| US6630498B2 (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation | |
| KR100421347B1 (ko) | 약학 혼합 제제 | |
| US20230240994A1 (en) | Medicament-containing hollow particle | |
| WO1998001114A1 (en) | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug | |
| JP2001512451A (ja) | アモキシシリンおよびクラブラン酸塩を含む医薬処方 | |
| BE1011837A5 (fr) | Nouvelle composition de balsalazide. | |
| JP4880118B2 (ja) | 薬物高充填性の即時放出性または放出を修飾した経口用投与処方およびその製法 | |
| SA98190592B1 (ar) | مركب معقد لمعادلة شحنة ابروسارتان ارجينيل eprosartan arginyl وعملية لتحضيره وصياغته | |
| MXPA00001385A (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation | |
| RU2070034C1 (ru) | Противовоспалительный состав пролонгированного действия на основе диклофенака натрия и способ его получения | |
| MXPA00004791A (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| JPH01172320A (ja) | 球形顆粒剤 |