BE1011837A5

BE1011837A5 - Nouvelle composition de balsalazide.

Info

Publication number: BE1011837A5
Application number: BE9800201A
Authority: BE
Inventors: Stefan Friess; Harald Heckenmueller; Olivier Szambien
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2000-02-01
Also published as: NO994431D0; WO1998041212A1; FR2760638A1; US6197341B1; CA2283297A1; SE9700934D0; GR980100096A; JP2001519782A; HUP0000850A3; AU6430198A; HUP0000850A2; NL1008575A1; NL1008575C2; BR9808140A; EP1003524A1; PL335700A1; NO994431L

Abstract

L'invention concerne une composition unitaire qui comprend un dérivé de l'acide 2-hydroxy-5-phénylazobenzoïque qui est, plus particulièrement, le balsalazide sodique dihyraté, laquelle composition possède une masse spécifique d'au moins 0,9 mg/mm³ et convient au traitement de maladies gastro-intestinales.

Description


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   Nouvelle composition de   balsalazide   Domaine de l'invention
La présente invention concerne une nouvelle composition de balsalazide. 



  Arrière-plan de l'invention
Le balsalazide est un dérivé du type aminosalicylate anti-inflamma-   toire,   non   stéroïdien,   spécifique du colon, qui est utile pour le traitement de maladies    gastro-intestinaies, par exemple,   une colite ulcérante active et le cancer du colon (voir WO 95/18622). 



   Le balsalazide souffre du désavantage qu'une dose relativement élevée est nécessaire, ce qui le rend difficile à administrer sous la forme d'une dose unique. Ce produit est extrêmement coloré et, par conséquent, son administration sous forme d'une solution est désavantageuse parce qu'il pourrait tacher ou maculer la bouche. Pour des raisons de commodité, le nombre de gélules à avaler par un patient par jour doit être aussi faible que possible. Lorsque le balsalazide est présenté sous forme d'une gélule, la gélule doit être de dimensions suffisamment importantes, si bien qu'elle est difficile, voir impossible dans certains cas, à avaler en entier. 



   On a présent découvert une nouvelle composition de balsalazide qui apporte une solution à ces problèmes ou qui les assouplit. 

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  Résumé de l'invention
En conséquence, la présente invention a pour objet une composition unitaire, qui comprend un composé répondant à la formule 
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 dans laquelle X   représente 802   ou CO,   Ru représente   un radical phényle, carboxyméthylphényle   ou-RY,   R2 représente un groupe (CH2) n ou   benzyl- (CH2)   n dans lequel un ou plusieurs des atomes d'hydrogène du groupement alkylène peuvent être 
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 remplacés par un groupe alkyle en Cf à C6, NH2, NH (alkyle en C, à C6) ou N (alkyle en C à C6) 2' Y représente un groupe COOH, SOgH. OH, NH2, NHR3 ou N (R.

   R3 représente un groupe alkyle en C, à C6, éventuellement substitué par un radical acide carboxylique ou sulfonique et n est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 6, ou un ester d'un tel composé, ou un métabolite actif de celui-ci, ou un sel atoxique et pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec un ou plusieurs agents de liaison ou liants et/ou un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, laquelle composition possède une masse spécifique d'au moins 0, 9 mg/ 
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 3 mm3. 



   La masse spécifique de la composition conforme à la présente invention atteint au moins, de préférence, 1,   0   mg/mm3, de préférence, au moins 1,1 mg/mm3, plus avantageusement encore, au moins 1,2 mg/mm3 et, bien mieux encore, au plus 1, 7 mg/mm3, de préférence, au plus 1,4 mg/mm3. L'avantage de la composition possédant une densité supérieure réside dans le fait que l'unité, par exemple, le comprimé, peut être d'un calibre plus faible, ou bien que, pour une dose quotidienne donnée, le patient doit avaler moins de comprimés. 

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   Le composé de la formule (1) est, de préférence, le balsalazide sodique dihydraté. La composition unitaire est, de préférence, une composition solide, plus avantageusement, c'est un comprimé. 



   La présente invention a également pour objet un procédé de fabrication de la composition unitaire conforme à la présente invention, caractérisé en ce que l'on granule le composé de   la formule (1), éventuell-   ement, en même temps qu'un agent de liaison ou liant, on comprime le granulé, éventuellement, avec d'autres excipients et, éventuellement, on enrobe les compositions unitaires ainsi obtenues. L'étape de granulation utilise, de préférence, uniquement de l'eau et, de préférence, cette étape est suivie de l'addition d'un agent de liaison, par exemple, la crospovidone (de préférence, la crospovidone sèche). 



   La composition unitaire conforme à la présente invention est sensiblement plus dense que, par exemple, une gélule de 750 mg de balsalazide sodique dihydraté qui est généralement de calibre 00, c'est-àdire qu'elle possède un volume de remplissage de 950 mm3 (volume total de 1022 mm3) et une masse volumique de 0,81   g/ml   sans son enveloppe et une masse volumique de 0,88   mg/ml   avec son enveloppe. 



   La composition unitaire conforme à la présente invention est, de préférence, un comprimé et comprend, de préférence, le composé de la formule (1) sous la forme granulaire, éventuellement, granulée avec un agent de liaison et/ou de désagrégation qui est présent, de préférence, en une quantité inférieure à 10%, plus avantageusement, inférieure à 5%, en poids, par rapport au poids total du granulé. Des agents appropriés comprennent des agents de liaison hydrosolubles, la crospovidone, la croscarmellose sodique, ou l'amidon de maïs.

   Des exemples d'agents de liaison hydrosolubles comprennent la polyvinylpyrrolidone (en particulier en une proportion de 3% à 5% en poids), la gélatine (en particulier en une proportion de 1% à 5% en poids), l'hydroxypropylcellulose (en particulier en une proportion de 2% à 6% en poids),   l'hydroxypropylméthylcellulose   (en particulier en une proportion de 2% à 5% en poids), la méthylcellulose (en particulier en une proportion de 2% à 6% en poids), l'amidon prégélatinisé (en particulier en une proportion de 5% à 10% en poids). 

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   La composition unitaire conforme à la présente invention comprend en outre éventuellement un ou plusieurs autres excipients, comme des agents lubrifiants, des diluants et/ou des agents aromatisants. Des lubrifiants, comme le dioxyde de silicium, le stéarylfumarate de sodium, le talc, ou le stéarate de magnésium, s'utilisent, de préférence, en proportions inférieures à environ 10% en poids, plus avantageusement, inférieures à environ 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. 



   Des diluants, comme, par exemple, du phosphate de calcium s'utilisent, de préférence, en proportions inférieures à environ 30%, plus avantageusement, inférieures à environ 10%, en poids, par rapport au poids total de la composition. Des agents aromatisants, tels que, par exemple, du menthol ou des édulcorants, s'utilisent, de préférence, en proportions inférieures à environ 2%, plus avantageusement, inférieures à environ 0,5%, en poids, par rapport au poids total de la composition. La quantité totale d'excipients dans la composition unitaire conforme à la présente invention fluctue, de préférence, de 0 à 70% en poids, plus avantageusement, de 1 à 30% en poids et, bien mieux encore, de 1 à 10% en poids. 



   La composition unitaire conforme à la présente invention est, de préférence, pourvue d'un enrobage, de préférence, un enrobage qui résiste à la salive, éventuellement, d'un enrobage entérique. L'enrobage constitue, de préférence, de 4 à 8% en poids de la composition unitaire, plus avantageusement, environ 6% de cette composition unitaire. L'enrobage est, de préférence, un enrobage constitué par un film, qui comprend un polymère (par exemple l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, un polyméthacrylate (par exemple Eudragit E, Eudragit L ou Eudragit S) ou   l'éthylcellulose),   un plastifiant (par exemple le PEG, le propylèneglycol, le glycérol et ses esters, ou un ester du type phtalate) et/ou un colorant, par exemple, des pigments insolubles dans l'eau. 



   Il existe plusieurs calibres possibles pour la composition unitaire ; ceux-ci dépendent de la quantité de substance active à inclure dans la composition, qui dépend du régime de dosage. Pour une dose quoti- 
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 dienne préférée de 6, 75 g de balsalazide sodique dihydraté, il existe, par exemple, les régimes de dosage préférés qui suivent : 

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 (i) 3 unités, chacune d'environ 750 mg de balsalazide, prises trois par jour, (ii) 2 unités, chacune d'environ 1125 mg de balsalazide, prises trois fois par jour ou (iii) 1 unité d'environ 2250 mg de balsalazide, prise trois par jour. 



   La présente invention a aussi pour objet la composition unitaire conforme à la présente invention à utiliser dans le domaine thérapeutique, en particulier, en vue de l'utilisation dans le traitement de maladies gastrointestinales, par exemple, une colite ulcérante active et le cancer du colon. La présente invention a encore pour objet un procédé de traitement d'un patient souffrant d'une maladie gastro-intestinale, lequel procédé se caractérise en ce que l'on administre une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition selon la présente invention. L'invention a finalement pour objet l'utilisation de la composition conforme à la présente invention, en vue de la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une maladie gastro-intestinale. 



   La présente invention sera illustrée ci-dessous à l'aide de l'exemple suivant qui ne doit nullement être considéré comme limitant la portée de la présente invention. 
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  Exemple 1 On a préparé des comprimés en mélangeant 6 parties en poids de balsalazide sodique et 0, 32 partie en poids de crospovidone et on a pro- cédé à la granulation à l'état humide du mélange avec environ 1,12 partie en poids d'eau purifiée. On a séché le granulé et on l'a ensuite mélangé dans un mélangeur à sec avec 0,012 partie en poids de dioxyde de   sili-   cium et 0,032 partie en poids de stéarate de magnésium. On a ensuite comprimé le mélange en utilisant une presse rotative pour donner des comprimés non enrobés de 795,5 mg, possédant une masse volumique de 1,12   mg/mm3   et un volume de 709 mm3.

   On a enrobé ces comprimés d'une dispersion d'enrobage de 0,256 partie en poids d'hydroxypropylméthylcellulose (6 cps), de 0,0768 partie en poids de talc et de polyéthylèneglycol 6000 et de 0,0192 partie en poids d'un oxyde de fer de teinte 

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 jaune et d'un oxyde de fer de teinte brun-rougeâtre dans environ 2,816 parties en poids d'eau purifiée. 



   Les comprimés enrobés possédaient une masse volumique moyenne de 1,19   mg/mm3 et   un volume de 713 mm3 et on a constaté qu'ils étaient dissous, à raison d'au moins 75% après 30 minutes dans de l'eau (en utilisant l'appareil d'essai 2 (à palette) de la méthode d'essai USP XXIII, 100 tpm et 900 mi d'eau distillée à   37 C).

Claims

Revendications 1. Composition unitaire, qui comprend un composé répondant à la formule suivante EMI7.1 dans laquelle X représente S02 ou CO, R1 représente un radical phényle, carboxyméthylphényle ou-R2Y, R2 représente un groupe (CH2) n ou benzyl- (CH2) n dans lequel un ou plusieurs des atomes d'hydrogène du groupement alkylène peuvent être remplacés par un groupe alkyle en C1 à C6, NH2, NH (alkyle en C1 à C6) ou N (alkyle en C1 à C6) 2, Y représente un groupe COOH, 503H, OH, NH2, NHR3 ou N (R3) 2, R3 représente un groupe alkyle en C 1 à C6, éventuellement substitué par un radical acide carboxylique ou sutfonique et n est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 6, ou un ester d'un tel composé,

ou un métabolite actif de celui-ci, ou un sel atoxique et pharmaceutiquement ac ptable de celui-ci, en association avec un ou plusieurs agents de liaison ou liants et/ou un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, présents, de préférence, en une quantité inférieure à environ 10%, laquelle composition possède une masse spécifique d'au moins 0,9 mg/ mm3.
2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de la formule (1) est le balsalazide sodique dihydraté.
3. Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la masse spécifique de la composition varie de 1,1 à 1, 7 mg/mm3.
4. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1,2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'un comprimé. <Desc/Clms Page number 8>
5. Procédé de fabrication d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1,2, 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on granule le composé de la formule (1), éventuellement avec un agent de liaison, on comprime le granulé, éventuellement, avec d'autres excipients et on enrobe éventuellement les compositions unitaires obtenues.
6. Composition suivant l'une quelconque des revendications 1,2 ou 3, à utiliser dans le domaine thérapeutique.
7. Composition suivant la revendication 6, à utiliser pour le traitement d'une maladie gastro-intestinale.
8. Procédé de traitement d'un patient souffrant d'une maladie gastrointestinale, caractérisé en ce que l'on administre une quantité thérapeutiquement efficace d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1,2 ou 3.
9. Utilisation d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 1,2 ou 3, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une maladie gastro-intestinale.