CN110711197B - 阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因,其制备,活性及应用 - Google Patents

阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因,其制备,活性及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种摩尔比为1比1的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因的组合物,公开了它的制备方法,公开了它的镇痛作用,公开了它的抗炎作用,因而本发明公开了它在制备镇痛药物和抗炎药物中的应用。

Description

阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因,其制备,活 性及应用
技术领域
本发明涉及阿司匹林-对乙酰氨基酚分子复合物加咖啡因的组合物,涉及它的制备方法,涉及它的镇痛作用,涉及它的抗炎作用,因而本发明涉及它在制备镇痛药物和抗炎药物中的应用。本发明属于生物医学领域。
背景技术
阿司匹林是老镇痛药,缺点是可引发胃肠道出血及耐药。非那西丁是老镇痛药,缺点是可损伤肾。咖啡因可增强镇痛药的镇痛作用,缺点是可引发中枢神经系统疾病。为增强老镇痛药的镇痛作用,出现了复方阿司匹林片或复方乙酰水杨酸片。复方乙酰水杨酸片中每片含220mg 阿司匹林,150mg非那西丁及35mg咖啡因。在研究复方乙酰水杨酸片的过程中发明人发现,阿司匹林与对乙酰氨基酚可形成摩尔比为1比1的分子复合物。在研究复方乙酰水杨酸片的过程中发明人还发现,阿司匹林与对乙酰氨基酚可形成摩尔比为1比1的分子复合物的镇痛作用和抗炎作用均比复方乙酰水杨酸片强。在研究复方乙酰水杨酸片的过程中发明人进一步发现, 摩尔比为1比1的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因的组合物的镇痛作用和抗炎作用均比复方乙酰水杨酸片强。根据这些发现,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供阿司匹林和对乙酰氨基酚的摩尔比为1比1的分子复合物加咖啡因的组合物。
本发明的第二个内容是提供制备阿司匹林和对乙酰氨基酚的摩尔比为1比1的分子复合物加咖啡因的组合物的方法。
本发明的第三个内容是提供阿司匹林和对乙酰氨基酚的摩尔比为1比1的分子复合物的 ESI(-)-FT-MS及qCID谱。
本发明的第四个内容是提供阿司匹林和对乙酰氨基酚的摩尔比为1比1的分子复合物的 NOESY谱。
本发明的第五个内容是评价阿司匹林和对乙酰氨基酚的摩尔比为1比1的分子复合物加咖啡因的组合物的镇痛活性。
本发明的第六个内容是评价阿司匹林和对乙酰氨基酚的摩尔比为1比1的分子复合物加咖啡因的组合物的抗炎活性。
附图说明
图1.阿司匹林和对乙酰氨基酚摩尔比为1/1的分子复合物的ESI(-)-FT-MS及qCID谱.
图2.阿司匹林和对乙酰氨基酚摩尔比为1/1的分子复合物的NOESY谱。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备阿司匹林和对乙酰氨基酚分子复合物加咖啡因的组合物
将230mg阿司匹林与193mg对乙酰氨基酚溶于20mL浓度为30%-50%的乙醇水溶液使形成澄清的溶液。将得到的澄清溶液冷冻干燥,得到423mg冻干粉。这样制备的冻干粉就是本发明的组合物中的摩尔比为1比1的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物(后面简称复合物)。之后,将所述423mg冻干粉与35mg咖啡因物理混合得到458mg组合物。
实施例2测定复合物的FT-MS谱
为确认实施例1制备的冻干粉是摩尔比为1比1的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物, 本发明首先测定了冻干粉的ESI(-)-FT-MS谱。图1表明,冻干粉的ESI(-)-FT-MS谱给出质量数为330.09771的分子离子峰,该质量数等于1分子阿司匹林的质量数与1分子对乙酰氨基酚的质量数的和减H。图1还表明,冻干粉的qCID谱中的质量数为330.09771的分子离子在 ESI(-)-FT-MS条件下裂解为质量数为179.003450的阿司匹林负离子和质量数为137.0242的负离子。质量数为137.0242的负离子来自对乙酰氨基酚失甲基。可见,在实施例1制备的冻干粉是摩尔比为1比1的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物。也就是说,实施例1的组合物中的阿司匹林和对乙酰氨基酚是摩尔比为1比1的分子复合物。
实施例3测定复合物的NOESY谱
为揭示实施例1制备的冻干粉的1分子阿司匹林与1分子对乙酰氨基酚如何生成分子复合物,本发明进一步测定了冻干粉的NOESY谱。图2表明,在测定条件下复合物给出四个相关峰。相关峰A来自阿司匹林的CO2H质子与对乙酰氨基酚的苯环2-位质子的相互作用,相关峰B来自阿司匹林的CO2H质子与对乙酰氨基酚的酚羟基质子的相互作用,相关峰C来自阿司匹林的乙酰基的甲基质子与对乙酰氨基酚的酚羟基质子的相互作用,相关峰D来自阿司匹林的乙酰基的甲基质子与对乙酰氨基酚的乙酰基的甲基质子的相互作用。出现这四种相互作用的前提是所述质子间的距离小于也就是说,当实施例1的组合物中的1分子阿司匹林与1分子对乙酰氨基酚相互靠近生成分子复合物时必须保证所述质子间的距离小于
实施例4评价复合物加咖啡因的组合物的镇痛作用
为确认阿司匹林和对乙酰氨基酚的摩尔比为1比1的分子复合物加咖啡因的组合物在镇痛治疗中的优越性,本发明用小鼠光辐射热甩尾实验比较了分子复合物加咖啡因的组合物与复方乙酰水杨酸片的镇痛活性。雄性ICR小鼠(体重20-22g)在温度为22±2℃的洁净环境中静息一天,之后随机分为CMC-Na组,西安利君制药厂的复方乙酰水杨酸片(后面简称复方片) 组及阿司匹林-对乙酰氨基酚分子复合物加咖啡因的组合物(后面简称复合物加咖啡因)组,每组10只小鼠。
复方片每片含220mg阿司匹林,150mg非那西丁及35mg咖啡因,按人用剂量换算为小鼠剂量并分为0.3片/kg(简称低剂量),0.45片/kg(简称中剂量)和0.9片/kg(简称高剂量)三个剂量组。复合物按230mg阿司匹林与193mg对乙酰氨基酚计算,并分为相当于0.3片/kg的剂量 (简称低剂量,以阿司匹林为对照换算为0.29μmol/kg)加35mg咖啡因,相当于0.45片/kg的剂量(简称中剂量,以阿司匹林为对照换算为0.44μmol/kg)加35mg咖啡因和相当于0.9片/kg的剂量(简称高剂量,以阿司匹林为对照换算为0.87μmol/kg)加35mg咖啡因三个剂量组。本发明的复合物的剂量中阿司匹林的量与复方片中阿司匹林相等。按照所述剂量,小鼠或口服 CMCNa水溶液,或口服复方片,或口服复合物加35mg咖啡因。
将小鼠固定在鼠盒中,每盒一只。尾巴从小孔中穿出,暴露在盒外。静息7分钟待小鼠安静后测定基础痛阈。测定时用固定焦距的照射灯照射小鼠尾巴的1/3处,小鼠为躲避照射导致的灼痛而甩尾。从接受照射到甩尾所需要的时间定义为痛阈。7分钟后再重复测定。共重复测定4次,取平均值。基础痛阈是小鼠口服CMCNa或复方片或复合物前的痛阈,即口服药物0分钟时的痛阈。之后,小鼠口服CMCNa或复方片或复合物,每30分钟测定一次痛阈,持续测定 180分钟。表1的说明,低剂量和中剂量的复合物加咖啡因的组合物在给药60分钟显示确切的镇痛作用,高剂量的复合物加咖啡因的组合物在给药60分钟和90分钟显示确切的镇痛作用,复方片只在高剂量时及给药60分钟显示确切的镇痛作用。本实施例揭示,作为口服镇痛剂复合物加咖啡因的组合物明显优于复方片。也就是说,本发明有明显的技术效果。
表1小鼠一次口服复合物加咖啡因的组合物0-180分钟甩尾时间(均值±SD秒)
a)与CMC-Na比p<0.05;n=12;t检验.
实施例5评价复合物加咖啡因的组合物的抗炎作用
因为二甲苯引起的小鼠耳肿胀被公认为急性炎症模型,所以本发明在二甲苯引起的小鼠耳肿胀模型上测定阿司匹林-对乙酰氨基酚分子复合物加咖啡因的组合物的治疗作用。本发明选西安利君制药的复方乙酰水杨酸片为阳性对照药。ICR雄性小鼠(体重42±3g)在温度为22℃的环境静息2天,自由饮水和进食。之后,随机分为CMC-Na组,西安利君制药厂的复方乙酰水杨酸片(后面简称复方片)组及阿司匹林-对乙酰氨基酚分子复合物加咖啡因的组合物(后面简称复合物加咖啡因)组,每组10只小鼠。
复方片每片含220mg阿司匹林,150mg非那西丁及35mg咖啡因,按人用剂量换算为小鼠剂量并分为2片/kg(简称低剂量),3片/kg(简称中剂量)和6片/kg(简称高剂量)三个剂量组。复合物加咖啡因按每个剂量单元含230mg阿司匹林与193mg对乙酰氨基酚的分子复合物加 35mg咖啡因,并分为相当于2片/kg的剂量(简称低剂量),相当于3片/kg的剂量(简称中剂量)和相当于6片/kg的剂量(简称高剂量)三个剂量组。本发明的复合物加咖啡因的组合物的剂量中阿司匹林的量与复方片中阿司匹林相等。按照所述剂量,小鼠或口服CMCNa水溶液, 或口服复方片,或口服复合物加30mg咖啡因的组合物。
按照所述剂量,小鼠或口服CMCNa水溶液,或口服复方片,或口服复合物加咖啡因的组合物。给药30min后,往小鼠的左耳廓均匀涂抹30μL二甲苯,2h后小鼠接受乙醚麻醉,断颈处死,剪下左右两耳,用7mm的打孔器在两耳的相同位置取圆形耳片,称重,求出两耳肿胀差值作为肿胀度。即肿胀度=左耳圆片重量–右耳圆片重量。
表2说明,三个剂量的复合物加咖啡因的组合物都有确切的强度相同的抗炎作用,复方片只在高剂量和中剂量显示确切的抗炎作用。表2还表明,三个剂量的复合物加咖啡因的组合物的抗炎作用与高剂量的复方片抗炎作用无显著性差异。此外,相当于2片/kg的剂量的复合物加咖啡因的组合物的低剂量已经是平台剂量,复合物加咖啡因的组合物的的最低有效剂量应当远低于这个剂量。本发明有显著的技术效果。
表2复合物加咖啡因的组合物的抗炎活性
a)与CMC-Na比P<0.01;b)与CMC-Na比P<0.05;c)与CMC-Na比P>0.05;d)与6片复方片比P>0.05;n=10
综合表1和表2的数据,可以得出五点明确的结论。第一点结论是,复合物加咖啡因的组合物在三种剂量下都显示镇痛及抗炎两种活性。第二点结论是,复方片在三种剂量下均无镇痛活性。第三点结论是,复方片在中剂量和高剂量时显示抗炎活性。第四点结论是,复合物加咖啡因的组合物的剂量为复方片的高剂量的1/3时可显示镇痛及抗炎两种活性。第五点结论是, 复合物加咖啡因的组合物的剂量降至复方片的高剂量的1/3时镇痛及抗炎两种活性仍然优秀, 从而为降低用药剂量提供了实验依据。可见,本案有突出的技术效果。

Claims (7)

1.一种阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因的组合物,其特征在于,所述的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物由230mg阿司匹林与193mg对乙酰氨基酚构成,即阿司匹林与对乙酰氨基酚的分子复合物的毫摩尔比为1比1;所述的分子复合物在ESI(-)-FT-MS测定中的质量数为330.09771,该质量数等于1分子阿司匹林的分子量与1分子对乙酰氨基酚的分子量之和减1个质子;
制备所述的组合物的方法,包括:在45%-50%乙醇溶液中230mg阿司匹林与193mg对乙酰氨基酚形成的透明溶液经冷冻干燥成为分子复合物的冻干粉,之后再与35mg咖啡因物理混合形成组合物。
2.权利要求1所述的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因的组合物,其特征在于,所述的分子复合物在qCID谱中质量数为330.09771的负离子裂解为质量数为179.003450的阿司匹林负离子和质量数为150.05574的对乙酰氨基酚负离子,组合物中的阿司匹林和对乙酰氨基酚以摩尔比为1比1的分子复合物。
3.权利要求2所述的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因的组合物,其特征在于,所述的分子复合物的800兆核磁共振的NOESY谱显示阿司匹林的CO2H质子与对乙酰氨基酚的苯环2-位质子存在相互作用,阿司匹林的CO2H质子与对乙酰氨基酚的酚羟基质子存在相互作用,阿司匹林的乙酰基的甲基质子与对乙酰氨基酚的酚羟基质子存在相互作用,阿司匹林的乙酰基的甲基质子与对乙酰氨基酚的乙酰基的甲基质子存在相互作用,组合物中的阿司匹林和对乙酰氨基酚形成摩尔比为1比1的分子复合物时这些质子间的距离小于
4.权利要求1-3任一项所述的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因的组合物在制备镇痛药物中的应用。
5.权利要求1-3任一项所述的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因的组合物加药物制剂可接受的赋型剂形成的固体剂型在制备镇痛药物中的应用。
6.权利要求1-3任一项所述的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因的组合物在制备抗炎药物中的应用。
7.权利要求1-3任一项所述的阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因的组合物加药物制剂可接受的赋型剂形成的固体剂型在制备抗炎药物中的应用。
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