CH498084A - Verfahren zur Herstellung von (para-(Acylamino)-phenyl)-O-acylsalicylaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (para-(Acylamino)-phenyl)-O-acylsalicylatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von [para-(Acylamino)-phenyl]-O-acylsalicylaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von [para-(Acylamino)-phenyl] -O-acyl- salicylaten der Formel I
EMI1.1
In dieser Formel bedeuten R1 und R2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Geeignete Alkylgruppen für die Substituenten R1 und R2 sind beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl. Eine bevorzugte Verbindung, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden kann, ist diejenige, in der R1 und R2 eine Methylgruppe bedeutet, also der Acetylsalicylsäureester des N-Acetylpara-amino-phenols, der geschmacklos und chemisch sehr stabil ist.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen. Sie können daher zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, indem man sie beispielsweise auf einen dafür geeigneten nichttoxischen pharmazeutischen Trägerstoff aufbringt. Als geeignete Trägerstoffe kommen alle normalerweise in pharmazeutischen Präparationen verwendeten Stoffe, beispielsweise Stärke und Lactose und geeignete flüssige Medien, in Frage. Wenn gewünscht, können den Geschmack und die Farbe verbessernde Mittel zugesetzt werden.
Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen können in Form von Tabletten oder Kapseln oder verschiedenen flüssigen Präparationen, wie Elixiere, Suspensionen oder Lösungen, hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I zeichnet sich dadurch aus, dass man einen p-Aminophenylester der Salicylsäure oder ein an der Aminogruppe mit einer Alkylcarbonsäure, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, acyliertes Derivat dieses Esters mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Alkylcarbonsäure, die in der Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, acyliert.
Wenn man beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial den eine freie Aminogruppe aufweisenden p-Aminophenylester der Salicylsäure verwendet, dann wird bei der Umsetzung mit dem reaktiven Säurederivat sowohl die OH-Gruppe als auch die NH2.-Gruppe acyliert.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kann man ein reaktives Derivat der Alkylcarbonsäure zur Acylierung, beispielsweise ein entsprechendes Alkylcarbonsäurehalogenid, beispielsweise ein Chlorid, oder ein Alkylcarbonsäureanhydrid, heranziehen. Die Acylierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 600 C durchgeführt, und es kann dabei ein Acylierungskatalysator anwesend sein, beispielsweise eine heterocyclische stickstoffhaltige Verbindung. Als Beispiel hiefür seien Pyridin und Chinolin genannt.
Vorzugsweise werden nach dem erfindungsgemässen Verfahren solche Verbindungen der Formel I hergestellt, in denen beide Reste R1 und R2 Methylgruppen sind.
Das als Ausgangsmaterial verwendete para-Aminophenylsalicylat kann durch gegenseitige Einwirkung von Salicylsäure oder dem acylierten Derivat derselben und para-Nitrophenol, gefolgt von der Reduktion der Nitrogruppe durch Einwirkung von Wasserstoff, hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung eines inerten flüssigen Mediums durchgeführt. Geeignete flüssige Medien sind Wasser oder Benzol. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, zweckmässigerweise unter Rückfluss, durchgeführt werden.
Gegen Ende der Reaktion wird zweckmässig der pH Wert der Mischung geprüft und nötigenfalls, vorzugsweise auf einen Wert von 10 oder mehr, eingestellt.
Man kann das Endprodukt dann auskristallisieren lassen und es durch Umkristallisation, zweckmässigerweise aus Äthanol oder Isopropanol, reinigen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen zeigen eine befriedigende analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Wirksamkeit, wie durch den Randall- und Selitto-Test an Ratten, den UV-Erythem-Test an Meerschweinchen und den Milch-Hyperthermia-Test an Ratten gezeigt wurde. Das para-N-Acetylaminophenylacetylsalicylat (im folgenden der Einfachheit halber als Droge A bezeichnet) zeigte in allen drei Tests im wesentlichen die gleiche Wirksamkeit wie die gleiche Dosis Aspirin.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist zufriedenstellend niedrig, und aus der folgenden Tabelle gehen die Vorteile der Droge A im Vergleich mit einer äquimolaren Mischung von Aspirin und para-N-Acetylaminophenol, die in der folgenden Tabelle als M bezeichnet wird, hervor.
Die Tabelle gibt die Testergebnisse an Mäusen und Ratten bei sowohl oraler als auch intraperitonealer Verabreichung wieder (die Letztere wird in der Tabelle der Einfachheit halber als i. p.s bezeichnet).
Weg We6 der Prtiftiere Verabreichung Droge LD5o
Verabreichung Mäuse Oral A 2000 mg/kg Mäuse Oral M 1280 mg/kg Mäuse i. p. A 1255 mg/kg Mäuse i. p. M 762 mg/kg Ratten Oral A ungefähr 10000 mg/kg Ratten Oral M 2450 mg/kg Ratten i. p. A 1830 mg/kg Ratten i. p. M 600 mg/kg
Aus den in der Tabelle angegebenen Zahlen geht hervor, dass erst viel höhere Dosen der Droge A verglichen mit der Mischung M eine beachtliche Toxizität aufweisen.
Es ist bekannt, dass bei der Verabreichung von Salicylat-Drogen stets die Gefahr gastrischer Reizungen besteht, die in extremeren Fällen zu inneren Blutungen führen kann.
An Ratten angestellte Versuche ergaben, dass die Droge A kein Anzeichen einer gastrischen Schädigung der Kontrolltiere bei Dosierungsniveaus bis hinauf zu 1125 mg/kg zeigt, während Versuche, bei denen die Droge A durch äquivalente Dosen von Aspirin oder der oben genannten Mischung M ersetzt waren, eine beachtliche gastrische Schädigung der untersuchten Ratten ergaben.
Aus den vorstehend angeführten Versuchsergebnissen ist zu ersehen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen pharmakologische Wirksamkeiten zeigen, die denjenigen des Aspirins sehr ähnlich sind, jedoch den Vorteil einer starken Verminderung der Wahrscheinlichkeit gastrischer Schädigung aufweisen und überdies auf Grund der bedeutend niedrigeren Toxizität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ein äusserst günstiges therapeutisches Verhältnis zeigen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können leicht durch eine einfache Veresterung oder eine Esteraustauschreaktion zwischen der geeigneten Acylsalicylsäure, einem Ester oder einem Säureanhydrid und einem para-N-Acylaminophenol oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz davon, wobei die Acylgruppen natürlich wie oben beschrieben Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten müssen und vorzugsweise Acetylgruppen sind, hergestellt werden.
Besonders dann, wenn für die Umsetzung die Phenolverbindung oder der Salicylsäureester verwendet werden, wird man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungspromotors durchführen. Geeignete Veresterungspromotoren sind die Halogenide und Oxyhalogenide von nichtmetallischen Elementen, wie Phosphor.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man den Salicylsäureester des p-N-Acylaminophenols unter milden Bedingungen acylieren, wodurch die Hydroxylgruppe in dem Salicylsäureanteil des Moleküls zur Reaktion gebracht wird. Wenn die übliche Technik durch Umsetzung in der Wärme mit einem Säureanhydrid unter Rückfluss angewendet werden soll, erhält man jedoch im allgemeinen nicht das gewünschte Produkt, wie sich zeigte; es ist daher im allgemeinen notwendig, die Umsetzung bei Temperaturen, die ziemlich unterhalb der Rückflusstemperatur liegen, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 600 C, durchzuführen. Ganz bevorzugt wird die Reaktion bei Raumtemperatur ausgeführt.
Es zeigte sich, dass die Umsetzungsgeschwindigkeit in dem oben angegebenen Temperaturbereich niedrig ist, so dass es erwünscht ist, einen Katalysator zu verwenden, um befriedigende Reaktionsgeschwindigkeiten zu erhalten; geeignete Katalysatoren sind heterocyclische Stickstoffverbindungen, wie Pyridin oder Chinolin. Mit dem ersteren erhält man hohe Ausbeuten an dem acylierten Produkt in einer Reaktionszeit von 2 bis 6 Stunden.
Beispiel 1
5,4 g Phenetsal, 21,7 ml Essigsäureanhydrid und 1,0 ml Pyridin wurden bei Raumtemperatur verrührt, und die Mischung wurde in 400 ml Wasser gegossen.
Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden ohne Erhitzen oder Abkühlen gerührt und dann filtriert. Der Rückstand, rohes para - N Acetylaminophenylacetylsalicylat, wurde mit Wasser gewaschen und bei 600 C getrocknet.
Die Ausbeute des Produktes betrug 5,5 g (80 %, Schmelzpunkt 17P1750C). Das Produkt wurde aus Methanol-Aceton auskristallisiert und fiel dann als ein weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 1780 C an. Das Produkt wurde schliesslich nach der Methode der Dünnschichtchromatographie hinsichtlich seiner Reinheit geprüft.
In der Folge wird eine mögliche Arbeitsweise veranschaulicht, nach der man das in Beispiel 1 verwendete Ausgangsmaterial herstellen kann.
Wasserstoff wurde in eine Reaktionsmischung eingeleitet, die aus 41,8 g (0,2 Mol) para-Nitrophenylsalicylat, das in 600 ml Äthylacetat aufgelöst war und 10 g nassen Raney-Nickel-Hydrierungskatalysator dispergiert enthielt, hergestellt worden war; die Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur im Bereich von 50-55 C gehalten. Nachdem die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen, und die Waschwasser wurden dem Filtrat zugesetzt, aus dem dann 33,5 g (91 %ige Ausbeute) para-Aminophenylsalicylat (Schmelzpunkt 150-1520 C) beim Verdampfen des Äthylacetats isoliert wurden.
10 g des Produktes wurden dann mit 5,5 ml Essigsäureanhydrid und 25 ml Wasser acetyliert. Die Reaktanten wurden verrührt. Es setzte eine exotherme Reaktion ein, nach deren Beendigung die Reaktionsmischung abgekühlt wurde, das feste Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde.
Das Phenetsal wurde in einer Ausbeute von 12 g erhalten (100 %ige Ausbeute). Der Schmelzpunkt (1880 C) erhöhte sich nach dem Umkristallisieren des Produktes auf 1890 C, und es wurde eine Endausbeute von 87,5 % gereinigten Produktes erhalten.
Es wurde gefunden, dass es möglich ist, die Acylierung der Hydroxylgruppe des Salicylsäureanteils des Moleküls und der Aminogruppe in einer einzigen Reak tionsstufe durchzuführen. Diese doppelte Acylierung wird in dem folgenden Beispiel veranschaulicht.
Beispiel 2
5 g para-Aminophenylsalicylat (0,021 Mol) wurden mit 25 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin vermischt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktion durch Zugabe von 200 ml Wasser abgebrochen.
Das feste Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und ergab 6,5 g (97 %ige Ausbeute) para-N-Acetylaminophenylacetylsalicylat, das einen Schmelzpunkt von 175-1760C aufwies. Die Umkristallisation aus Methanol ergab 5,9 g des gereinigten Produktes (90,8 % Ausbeute), das, mit dem gereinigten Produkt aus Beispiel 1 vermischt, einen Mischschmelzpunkt von 1750 C aufwies, was beweist, dass die gewünschte doppelte Acylierung in befriedigender Weise durchgeführt worden war.
Durch gegenseitige Einwirkung von Salicylsäure und para-Nitrophenol ist para-Nitrophenylsalicylat in guter Ausbeute erhältlich, und wenn an Stelle der Salicylsäure Acetylsalicylsäure verwendet wird, wird das entsprechende acetylierte para-Nitrophenylsalicylat erhalten, das, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch katalytische Hydrierung reduziert werden kann. Die Reduktion der Nitrogruppe kann anderseits auch durch Verwendung von Zink und Essigsäure durchgeführt werden, und man erhält in guten Ausbeuten die entsprechende Aminoverbindung.
In der Folge sind Präparate beschrieben, in denen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren bevorzugt hergestellte Verbindung, nämlich das para-N-Acetylaminophenylacetylsalicylat (Droge A) Verwendung findet.
Tabletten wurden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Gramm
Droge A 0,500
Dicalciumphosphat 0,045
Lactose B. P. 0,045
Maisstärke B. P. 0,120
Talkum B. P. C. 0,015
Magnesiumstearat rein B. P. 0,005
0,730
Die ersten vier Bestandteile werden vermischt und in üblicher Weise mit einer zeigen Stärkepaste nass granuliert. Das Granulat wird getrocknet, bis zum Durchtritt durch ein 1 6-Maschensieb zerkleinert und mit dem Talkum und dem Magnesiumstearat vermischt.
Die Tablettenpressung erfolgt in einer 1,2 cm normalen konkaven oder flachabgeschrägten Stempelpresse.
In der Folge wird die Herstellung einer Suspension aus folgenden Bestandteilen veranschaulicht:
Gramm/Liter
Droge A 100
Carbopol 934 2,5
Methylhydroxybenzoat B. P. 1,0
Propylhydroxybenzoat B. P. 0,1
Butylhydroxybenzoat USP 0,06
Sorbit-Lösung USP 700,0
Saccharin-Natrium USP 0,1
Natriumcyclamat N. F. XI 1,0
Farbe q. s.
Geschmack q. s.
Mit destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt.
Jede 10 ml-Dosis enthält 1,0 g.
Das unter dem Handelsnamen Carbopol 934 vertriebene Produkt ist ein Polymer mit hohem Molekulargewicht, das einen grossen Anteil Carboxylgruppen enthält und von der Firma B. F. Goodrich & Co. of Cleveland, Ohio, USA hergestellt wird.
Die Suspension wurde in folgender Weise hergestellt:
Die Droge A wird fein gepulvert. Die Sorbitlösung wird mit ungefähr 400 ml Wasser unter Zugabe der Hydroxybenzoate unter Rühren gemischt. Während die Mischung heftig gerührt wird, wird das Carbopol 934 zugesetzt. Es wird auf 750 C erhitzt, und die Droge A und Cyclamat werden zugegeben. Durch Zugabe 10,eigen Natriumhydroxyds wird der pH-Wert auf 6,0 bis 6,5 eingestellt. Die Suspension wird in diesem Stadium dick. Einige Minuten lang wird weiter vermischt, dann abgekühlt, die gewünschten Geschmacksund Farbstoffe werden zugegeben, und der pH-Wert wird mit Natriumhydroxydlösung auf 6,5 eingestellt.
Mit destilliertem Wasser wird auf das Endvolumen aufgefüllt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können auch leicht zu Suppositorien verarbeitet werden, indem beispielsweise die bevorzugte Verbindung (Droge A) gepulvert und zur Entfernung aller Teilchen, die grösser als die Maschen eines 100-Maschensiebes sind, gesiebt und die Teilchen einer üblichen Suppositorium-Grundzus ammen- setzung in geschmolzener Form gleichmässig einverleibt werden und das Ganze anschliessend in eine geeignete Form bei einer Temperatur von beispielsweise 400 C gegossen, dann abgekühlt und aus der Form entfernt wird; geeignete Zusammensetzungen für Suppositorien enthalten 50 Gew.% der Droge A.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von para-[(Acylamino)phenyl]-O-acylsalicylaten der Formel EMI4.1 in der R1 und R2 je eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen para-Amino-phenylester der Salicylsäure oder ein an der Aminogruppe mit einer Alkylcarbonsäure, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, acyliertes Derivat dieses Esters mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer Alkylcarbonsäure, die in der Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, acyliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Salicylsäureester der Formel I herstellt, in dem beide Reste R1 und R2 Methylgruppen sind.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges funktionelles Derivat der Carbonsäure das entsprechende Säureanhydrid verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial den eine freie Aminogruppe aufweisenden p-Aminophenylester der Salicylsäure verwendet, wobei bei der Umsetzung mit dem reaktiven Säurederivat sowohl die OH-Gruppe als auch die NH2-Gruppe acyliert wird.4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 600 C durchführt.5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung in Anwesenheit einer stickstoffenthaltenden organischen Base durchführt.6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als stickstoffenthaltende organische Base eine heterocyclische Verbindung verwendet, insbesondere Pyridin oder Chinolin.
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| CN110711197A (zh) * | 2018-07-12 | 2020-01-21 | 北京恒润泰生医药科技有限公司 | 阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因,其制备,活性及应用 |
-
1965
- 1965-04-09 CH CH1594369A patent/CH498084A/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110711197A (zh) * | 2018-07-12 | 2020-01-21 | 北京恒润泰生医药科技有限公司 | 阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因,其制备,活性及应用 |
| CN110711197B (zh) * | 2018-07-12 | 2023-11-24 | 北京恒润泰生医药科技有限公司 | 阿司匹林和对乙酰氨基酚的分子复合物加咖啡因,其制备,活性及应用 |
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