ES2590209T3 - Composiciones para el tratamiento de la fatiga asociada al cáncer - Google Patents

Abstract

Composiciones que contienen: (a) Extracto de Panax ginseng CA Mayer, (b) Extracto de Zingiber officinale, (c) Extracto de Echinacea angustifolia y (d) el complejo fosfolipídico de silibina con fosfolípidos como principios activos, mezclado con excipientes adecuados.

Description

DESCRIPCION

Composiciones para el tratamiento de la fatiga asociada al cancer

La presente invencion se refiere a formulaciones que contienen una combinacion de extractos de Panax ginseng C.A. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia y Silybum marianum. Las composiciones de acuerdo con la 5 invencion son utiles para el tratamiento de la fatiga en pacientes con cancer.

Tecnica anterior

La disponibilidad de tratamientos efectivos para el cancer ha conducido a un aumento significativo en el numero de "supervivientes a largo plazo", lo que pone de relieve el problema basico de garantizar una creciente alta calidad de vida de estos pacientes. La fatiga asociada al cancer, que perjudica a la calidad de la vida en un grado crucial en 10 terminos psicosociales, es un smtoma generalizado que es difmil de definir. Aunque su origen es multifactorial y de base fisiologica, su percepcion sigue siendo individual, y se asocia con un cuadro psicologico complejo. Basicamente se caracteriza por debilidad, es decir, disminucion de la capacidad de ejercer la fuerza muscular maxima y agotamiento facil, es decir, la incapacidad de mantener una actividad durante un largo tiempo. Algunos investigadores intentan identificar el origen de la fatiga como un estado de debilidad muscular, mientras que otros la 15 consideran sobre todo desde el punto de vista del comportamiento como un estado generalizado de malestar. La fatiga asociada al cancer es un smtoma grave que afecta a entre el 28 y el 90 % de los pacientes de cancer y a entre el 80 y el 90 % de los tratados con quimioterapia y radioterapia y puede perjudicar a la calidad de la vida durante largos penodos, incluso despues de la suspension de los tratamientos [CA: J. Cancer Cli, 2012, 62(1), 10-29]. La fatiga asociada al cancer es muy diferente de la fatiga habitual causada por el esfuerzo o el estres, de la que el 20 paciente se recupera con el reposo. Mas del 75 % de los pacientes con cancer refieren estar muy cansados, con debilidad general muy grave que requiere reposo inusual, el cual a menudo no es reparador. Una gran proporcion de los pacientes refiere tambien falta de motivacion, ansiedad, problemas respiratorios, agotamiento con trastornos cognitivos y falta de sueno. Este smdrome suele ir acompanado de dolor difuso, lo que reduce el funcionamiento del paciente durante el tratamiento de mantenimiento y sobre todo la recuperacion de los que estan aun en edad de 25 trabajar. La quimioterapia y la radioterapia, que son armas contra el cancer esenciales, inducen una serie de efectos adversos tales como inflamacion generalizada, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad y dano neurologico, lo que implica un estado grave de debilitamiento. Ademas, el dano en el sistema inmunitario frecuentemente observado en los tratamientos contra el cancer produce smtomas de inmunosupresion que hacen al paciente vulnerable a los ataques por agentes infecciosos. La radioterapia tambien provoca anemia, perdida de peso, anorexia, nauseas y neuropatfa 30 periferica.

Este cuadro clmico complejo afecta negativamente a la calidad de vida del paciente. Se han hecho varios intentos para mejorar los smtomas, pero con poco exito.

Los tratamientos paliativos que se utilizan actualmente incluyen los inhibidores de la Cox-2, metilfenidato, para mejorar la capacidad de atencion y el estado de alerta; esteroides y glucocorticoides, estos medicamentos tienen 35 efectos secundarios importantes, a veces con una relacion riesgo-beneficio muy cntica y, sobre todo, son difmiles de utilizar en combinacion.

Tambien se han propuesto tratamientos farmacologicos con sustancias de origen natural, tales como extractos de plantas medicinales.

Un ejemplo es el extracto de ginseng que, ademas de una accion anti-fatiga y accion energizante bien conocidas, 40 tiene propiedades inmunoestimulantes y anticancengenas. Un estudio [Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003 Abst. 2947] ha dado resultados alentadores, con una mejora significativa de la fatiga en comparacion con el grupo del placebo. Sin embargo, en otros estudios, los resultados fueron erraticos o dudosos, y a veces desfavorables, tal vez porque las preparaciones no estaban estandarizadas.

La silibina, presente en el extracto de Silybum marianum, ha mostrado una accion citoprotectora eficaz contra 45 sustancias citotoxicas y de apoyo a las funciones hepaticas en diversas afecciones fisiopatologicas, en modelos animales experimentales y en ensayos clmicos humanos. Formando complejos con fosfolfpidos ayuda a su absorcion, incluso en condiciones de funcionalidad gastrointestinal alterada. En el campo espedfico de los cuidados paliativos para pacientes con cancer, un estudio reciente realizado en personas jovenes que se sometieron al tratamiento tfpico para la leucemia linfoblastica aguda muestran altos niveles de seguridad y una reduccion favorable 50 en los indices de toxicidad hepatica [Cancer, 2010, 116, 506-13].

Zingiber officinale, debido a la accion anti-inflamatoria de los gingeroles y sus congeneres, actua mitigando el estado inflamatorio asociado con la liberacion de citocinas proinflamatorias, mejorando asf la calidad de vida del paciente. Ademas, debido a su conocida accion contra las nauseas, ya ha sido senalado en numerosos estudios como un remedio eficaz para la nausea anticipatoria que aparece con frecuencia en los pacientes con cancer, incluso en 55 ausencia de sustancias emetogenicas (farmacos de quimioterapia) [Support Care Cancer, 2012, 20 (7), 1479-89].

Los extractos de equinacea, que tienen propiedades inmunoestimulantes, mejoran el cuadro de la inmunosupresion, evitando brotes de procedimientos infecciosos y el ataque de saprofitos que pueden afectar gravemente al bienestar

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y la calidad de vida [Int Immunol. Pharmacol. 9, 850-85, 2009]. Ademas, las alquilamidas de Echinacea angustifolia tienen una accion anti-inflamatoria y analgesica comparable con las de los anti-inflamatorios esteroideos y no esteroideos conocidos, con la ventaja de una absorcion mas rapida, que no afecta a la cascada del acido araquidonico, con el consiguiente dano gastrico y llegando en cantidades suficientes al cerebro donde, interactuando con los receptores de cannabinoides, modulan tanto la respuesta analgesica como sintomatica.

Descripcion de la invencion

Ahora se ha encontrado que la combinacion de extractos de Panax ginseng C.A. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia y Silybum marianum influyen favorablemente en el cuadro nosologico, con efectos sinergicos en comparacion con los extractos individuales.

Por consiguiente, la invencion proporciona composiciones que contienen extractos de Panax ginseng C.A. Mayer, Zingiber officinale, Echinacea angustifolia y Silybum marianum como principios activos, mezclados con excipientes adecuados.

Los principios activos de acuerdo con la invencion son conocidos, estan disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos conocidos.

El extracto de ginseng se obtiene preferentemente a partir de rafces de por lo menos cuatro anos de edad, mediante extraccion con mezclas de agua y etanol. El extracto obtenido tiene un contenido de ginsenosido de 8 %, con una relacion ginsenosido Rg1/ginsenosido Rb1 de 0,5/1.

El extracto de Zingiber officinale es preferentemente un extracto lipofilo preparado por extraccion a partir de las rafces y los rizomas de la planta con dioxido de carbono en condiciones supercnticas, extrayendo el polvo de la rafz a presiones entre 230 y 260 bar en el extractor, preferentemente a 235 bar, a una temperatura que va desde 40 a 60 °C, preferentemente 50 °C, durante un tiempo que vana de 1 a 10 horas, preferentemente siete horas; el extracto se recoge en el condensador y se deshidrata en gas inerte disuelto en n-hexano o heptano y se concentra a vacfo a una temperatura no superior a 40 °C. Dicho extracto contiene aprox. 30 % de los gingeroles y se puede utilizar directamente en las formulaciones de acuerdo con la presente invencion.

Los extractos de Echinacea angustifolia se pueden obtener como se desvela en el documento EP 464298, utilizando dioxido de carbono supercntico. El contenido de isobutilamida de dicho extracto lipofilo excede el 20 % en peso.

Aunque se puede emplear un extracto comercial de Silybum marianum o su componente principal, la silimarina (una mezcla de silibina, silidianina y silicristina), se prefiere el uso del complejo de silibina con fosfolfpidos, en particular lecitinas de soja o fosfatidilcolina, obtenido como se describe en el documento EP 209038.

Las dosis de los principios activos en cada forma de administracion estaran dentro de aproximadamente los intervalos especificados a continuacion:

- Ginseng: extracto de 10 a 500 mg, preferentemente de 50 a 250 mg;

- Zingiber officinale: extracto de 5 a 100 mg, preferentemente de 10 a 50 mg;

- Echinacea: extracto de 1 a 50 mg, preferentemente de 5 a 20 mg;

- Complejo silibina con fosfolfpido: de 10 a 500 mg, preferentemente de 50 a 250 mg. Estas dosis se administraran preferentemente por via oral de una a cuatro veces al dfa, preferentemente tres veces al dfa.

Las composiciones segun la invencion se formularan de acuerdo con procedimientos convencionales, tales como los descritos en "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. En particular, las composiciones segun la invencion se formularan de acuerdo con las tecnicas de formulacion de principios vegetales convencionales, las cuales requieren de un cuidado particular para evitar interacciones con los excipientes y las matrices de la capsula. Ejemplos de formulaciones orales son comprimidos, pfldoras recubiertas de azucar, capsulas de gelatina blandas y duras y capsulas de celulosa.

De acuerdo con un aspecto adicional, las composiciones segun la invencion se pueden administrar en combinacion con otras sustancias que tienen actividad util o complementaria, lo que predispone al paciente a una mejor resistencia a los tratamientos futuros y menos recafdas.

Los ejemplos que figuran a continuacion ilustran adicionalmente la invencion.

Ejemplo 1

Composicion unitaria (comprimido recubierto con pelfcula)

Extracto de ginseng

100,0 mg

Complejo de silibina con fosfolfpidos

100,0 mg

Extracto de jengibre

20,0 mg

Extracto de equinacea

5,0 mg

Fosfato dicalcico

115,0 mg

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(continuacion)

Composicion unitaria (comprimido recubierto con pelmula) Celulosa microcristalina

95,0 mg

Croscarmelosa sodica

13,5 mg

Dioxido de silicio

4,5 mg

Estearato de magnesio

2,0 mg

Hidroxipropil metilcelulosa

10,0 mg

Talco

3,5 mg

Dioxido de titanio

10,5 mg<

Ejemplo 2 - Ensayo clinico

Para investigar la eficacia de la combinacion, se seleccionaron pacientes adultos con antecedentes de fatiga asociada al cancer. Se uso la ESAS (Escala de Evaluacion de los Smtomas de Edmonton), una herramienta validada para la evaluacion de los smtomas en los cuidados paliativos, para evaluar los criterios de valoracion principales. La escala ESAS evalua nueve smtomas diferentes, puntuando los parametros de 0 a 10, donde 0 representa la ausencia del smtoma y 10 representa el smtoma en su peor forma. Tambien se anadio un decimo parametro (calidad de vida), que deriva de la puntuacion media de los nueve indicadores utilizados,

Cuando se seleccionaron los pacientes, el primer criterio de inclusion fue la presencia de fatiga durante al menos un mes y una esperanza de vida de al menos 8 meses.

Una combinacion que consiste en:

100 mg de extracto de Ginseng que tiene un contenido de ginsenosidos del 8 % con una relacion ginsenosido Rg1/ginsenosido Rb1 de 0,5/1, preparado mediante extraccion en agua-etanol a partir de las rafces principales de al menos 4 anos de edad,

20 mg de extracto lipofilo de Zingiber officinale (jengibre) que tiene un contenido de gingerol y shogaol de 25 %,

5 mg de un extracto lipofilo de Echinacea angustifolia con un contenido de isobutilamida del 25 %,

100 mg de complejo de silibina con fosfolfpidos (fosfatidilcolina 30 %) en la proporcion de 1 a 2,

se administro a pacientes varones que se habfan sometido a radioterapia y tratamiento de quimioterapia con tumores primarios de pulmon, prostata, pancreas y colon durante 60 dfas, con la administracion tres veces al dfa de dos comprimidos tomados 30 minutos antes de las comidas (desayuno, almuerzo y cena ). Los extractos se formulan como comprimidos de 470 mg.

Los pacientes se dividieron en 5 grupos y se trataron como sigue:

Grupo 1: tratado con placebo (excipientes de la composicion descrita en el ejemplo 1);

Grupo 2: tratado con la composicion descrita en el ejemplo 1;

Grupo 3: tratado con la composicion de jengibre/equinacea (mismas dosis que las indicadas en el ejemplo 1); Grupo 4: tratado con complejo de silibina con fosfolfpidos solamente (mismas dosis que las indicadas en el ejemplo 1);

Grupo 5: tratado con extracto de Ginseng (mismas dosis que las indicadas en el ejemplo 1).

Los resultados del ensayo se exponen en la siguiente tabla.

Smtoma

Placebo Composicion descrita en el Ejemplo 1 Zingiber / Echinacea Complejo silibina- fosfolfpido Extracto de Ginseng

Dolor

7,1 2,2 6,1 6,5 7,0

Astenia

7,8 2,5 7,5 7,8 4,1

Nauseas

8,6 1,8 4,6 6,8 6,5

Depresion

6,8 2,1 6,5 6,5 5,5

Ansiedad

6,8 3,1 6,9 6,8 5,5

Somnolencia

7,8 2,8 4,5 5,9 5,1

Falta de apetito

8,1 3,0 6,8 6,5 6,8

Ausencia de bienestar

8,3 4,1 6,5 7,8 5,9

Disnea

6,8 2,5 5,2 6,3 4,8

Calidad de vida

7,5 2,5 7,0 7,0 5,0

Como demuestran estos datos, la composicion descrita en el ejemplo 1 tiene un marcado efecto sobre la vitalidad en general y sobre el dolor periferico, lo que influye significativamente en el estado de animo, y en el apetito, probablemente debido a una aceleracion del vaciado gastrico y a una reduccion en la sensacion de nauseas o a la mejora de la funcion hepatica. Una comparacion directa entre el tratamiento con la composicion descrita en el 5 Ejemplo 1 y otros tratamientos muestra que la puntuacion media obtenida restaura la calidad de vida de este grupo de pacientes a un estado normal (puntuacion 0-3), mientras que el grupo placebo permanece con la afeccion patologica (puntuacion 6-7) y los otros grupos en un estado subclmico (puntuacion 5-6), a pesar de la mejora esperada en algunos parametros. La considerable e inesperada mejora en la calidad de vida activa un procedimiento favorable, aumentando el deseo de alimentos a base de protemas, probablemente asociado con la reactivacion 10 hepatica y la mejora del transito intestinal, probablemente debido a un efecto coleretico del complejo de silibina con fosfolfpidos. La ingesta de alimentos a base de protemas, con el restablecimiento de la masa muscular y la actividad ffsica, invierte la tendencia catabolica, alivia la sensacion de fatiga y, como se ha demostrado por algunos estudios, contribuye de manera significativa a la recuperacion psicosocial del paciente.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES

   1. Composiciones que contienen:

   (a) Extracto de Panax ginseng CA Mayer,

   (b) Extracto de Zingiber officinale,

   5 (c) Extracto de Echinacea angustifolia y

   (d) el complejo fosfolipfdico de silibina con fosfolfpidos como principios activos, mezclado con excipientes adecuados.
2. 2. Composiciones de acuerdo con la reivindicacion 1, en las que los extractos de Zingiber officinale y Echinacea angustifolia son extractos lipofilos.

   10 3. Composiciones de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en las que el extracto de ginseng tiene un contenido de

   ginsenosido del 8% con una relacion ginsenosido Rgl/ginsenosido Rb1 de 0,5/1, el extracto de Zingiber officinale tiene un contenido de gingerol del 30 % y el extracto de Echinacea angustifolia tiene un contenido de isobutilamida mayor que 20 % en peso.
3. 4. Composiciones de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 3, en forma de comprimidos, pfldoras 15 recubiertas de azucar, capsulas de gelatina blanda y dura y capsulas de celulosa.
4. 5. Composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de la fatiga asociada al cancer.