CN109748793B - 一种去除丹酚酸a钠中异丹酚酸a1和异丹酚酸a2的方法 - Google Patents

一种去除丹酚酸a钠中异丹酚酸a1和异丹酚酸a2的方法 Download PDF

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本发明公开了一种去除丹酚酸A钠中异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的方法，所述方法为：将丹酚酸A钠原料溶于水中，然后加入氯化钠混合，0～10℃冷藏放置，待丹酚酸A钠析出后，过滤，用0～10℃冷水洗涤沉淀，干燥沉淀物，获得异丹酚酸A1和异丹酚酸A2含量降低的丹酚酸A钠。本发明在丹酚酸A钠基础上进一步精制的方法，通过盐析，能大幅减少丹酚酸A钠原料中两个同分异构体杂质异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的总含量，去除率高达100％，从而获得纯度更高(精制后纯度可达99％)、质量稳定可控的优质丹酚酸A钠。

Description

一种去除丹酚酸A钠中异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的方法
(一)技术领域
本发明涉及一种丹酚酸A钠的加工处理方法，具体涉及一种精制方法，能大幅减少两个同分异构体杂质异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的总含量，能够进一步有效提高丹酚酸A钠的纯度。
(二)背景技术
丹酚酸A(Salvianicacid A)是唇形科植物丹参中所含的一种水溶性酚酸类化合物，最早是由黎莲娘教授于1984年从丹参中分离得到(LiLian-Niang,etal.PlantaMedica.1984,50:227)。丹酚酸A具有较强的心肌缺血保护、抗血栓形成、抗肝纤维化和抗氧化等药理活性，对心脑血管疾病具有潜在的治疗价值。
丹酚酸A存在易被氧化、稳定性差，制成各种剂型很难保证其长期稳定的问题。CN105523926 A公开了丹酚酸A的提取分离纯化方法及丹酚酸A盐的制备方法，其中采用了丹酚酸A镁盐络合法，但其得到的是含有氯化钠或氯化钾的镁盐络合物。CN102432467 B公开了一种丹酚酸A镁盐的制备方法，此制备方法存在工艺流程复杂，生产成本高，不适合工业化生产或制备等不足。基于上述背景，发明人成功地发明了一种丹酚酸A盐的制备方法，并记载于发明专利申请CN201710067693.X中，所述的制备方法为：取丹酚酸A溶解于水中，再用碱性物质的水溶液调节pH值为1.2～5.5，收集析出物，即为所述的丹酚酸A盐；此制备方法采用在丹酚酸A水溶液中加碱溶液提高pH，析出丹酚酸A盐的方法，制备得到了稳定性强，不易被氧化，纯度高，杂质下降的丹酚酸A盐产品；此制备方法高效且简单易行，更适合于工业化大生产，有利于丹酚酸A盐开发和应用。但是该方法如操作不当，产品纯度可能达不到要求，且不能按该方法重复精制。
异丹酚酸A1、异丹酚酸A2是丹酚酸A的同分异构体，两种杂质均是丹酚酸A钠的主要杂质成分。而且前期研究发现，丹酚酸A钠在长期放置时两种杂质总含量有所增加(见表1)，异丹酚酸A1、异丹酚酸A2容易生成且难以去除。
基于上述发现，我们需要一种在丹酚酸A钠基础上进一步精制的方法，发明人发现常规的重结晶精制方法，比如溶剂法和温度法重结晶只能获得油状沉淀，得率低且纯度没有提高，经过发明人多次摸索，意外的发现了一种快速高效的精制方法，可获得结晶状粉末沉淀，经高效液相色谱检验发现该精制步骤能大幅减少丹酚酸A钠原料中两个同分异构体杂质异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的含量，得率较高，并且可按该方法反复精制，从而获得纯度更高、质量稳定可控的优质丹酚酸A钠盐。
Figure BDA0001931115810000021
表1长期放置时丹酚酸A钠中杂质异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的总含量变化
Figure BDA0001931115810000022
(三)发明内容
本发明目的是提供一种丹酚酸A钠的精制方法，通过该方法，能大幅减少丹酚酸A钠原料中两个同分异构体杂质异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的总含量，从而获得纯度更高、质量稳定可控的优质丹酚酸A钠，提高产品质量和经济效益。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种去除丹酚酸A钠中异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的方法，所述方法为：将丹酚酸A钠原料溶于水中，然后加入氯化钠混合，0～10℃冷藏放置，待丹酚酸A钠析出后，过滤，用0～10℃冷水洗涤沉淀，干燥沉淀物，获得异丹酚酸A1和异丹酚酸A2含量降低的丹酚酸A钠。
进一步，所述丹酚酸A钠原料中异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的质量含量为0.1-1.0％(优选0.304％-0.998％)。
进一步，所述水体积用量以丹酚酸A钠原料重量计为40-60ml/g(更优选50-60ml/g)；所述丹酚酸A钠与氯化钠重量比为1:0.5-1.5(更优选1:0.9-1.2)。
进一步，优选所述冷藏温度为2～8℃；优选所述洗涤沉淀温度为2～8℃。
进一步，所述的干燥沉淀物，干燥方法包括采用烘箱烘干，或真空干燥，或者上述方法组合进行干燥，优选20～60℃干燥，更优选40-55℃。
本发明所述丹酚酸A钠的制备方法可参考CN201710067693.X公开的方法。
本发明的有益效果在于：本发明在丹酚酸A钠基础上进一步精制的方法，通过盐析，能大幅减少丹酚酸A钠原料中两个同分异构体杂质异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的总含量，去除率高达100％，从而获得纯度更高(精制后纯度可达99％)、质量稳定可控的优质丹酚酸A钠。
(四)附图说明
图1丹酚酸A钠精制前后色谱图，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2：保留时间40.4min，两个色谱峰未完全分离。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明实施例所用丹酚酸A钠的制备方法参考CN201710067693.X公开的方法，纯度大于90％。
实施例1
将100.0g丹酚酸A钠原料(CN201710067693.X实施例22方法制备，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量0.304％)置于5000ml水中，搅拌溶解，然后加入91g氯化钠，搅拌溶解，将此混合溶液置约5℃环境，冷藏放置，待丹酚酸A钠析出后，过滤，用600ml约5℃冷水洗涤沉淀，50℃空干燥沉淀物，获得80.5g丹酚酸A钠，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量从0.304％基本消除，去除率为100％。
精制前后的丹酚酸A钠通过高效液相色谱方法检测，色谱条件为：色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，Agilent ZORBAX SB-C18(4.6mm×250mm，5μm)；流动相为0.2％(V/V)磷酸水溶液(A)-乙腈(B)，梯度洗脱0～15min，90％～80％A；15～55min，80％～70％A；55～65min，70％～50％A；65～72min，50％～20％A；72～77min，20％A；流速1.0mL/min；柱温35℃；检测波长286nm；进样量20μL。检测发现，精制步骤大大减少了丹酚酸A钠中异丹酚酸A1和异丹酚酸A2杂质的总含量，纯度大幅提高，具体数据见表2：
表2丹酚酸A钠盐精制前后异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量的变化
Figure BDA0001931115810000031
Figure BDA0001931115810000041
实施例2
将100.0g丹酚酸A钠原料(CN201710067693.X实施例15方法制备，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量0.470％)置于4000ml水中，搅拌溶解，然后加入80g氯化钠，搅拌溶解，将此混合溶液置约8℃环境，冷藏放置，待丹酚酸A钠析出后，过滤，用800ml约10℃冷水洗涤沉淀，20℃真空干燥沉淀物，获得85.7g丹酚酸A钠，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量从0.470％减少至0.082％，去除率82.6％。
实施例3
将100.0g丹酚酸A钠原料(CN201710067693.X实施例14方法制备，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量0.998％)置于6000ml水中，搅拌溶解，然后加入133g氯化钠，搅拌溶解，将此混合溶液置约2℃环境，冷藏放置，待丹酚酸A钠析出后，过滤，用800ml约2℃冷水洗涤沉淀，60℃烘箱干燥沉淀物，获得73.1g丹酚酸A钠，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量从0.998％减少至0.145％，去除率85.5％。
实施例4
将100.0g丹酚酸A钠原料(CN201710067693.X实施例12方法制备，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量0.204％)置于6000ml水中，搅拌溶解，然后加入120g氯化钠，搅拌溶解，将此混合溶液置约0℃环境，冷藏放置，待丹酚酸A钠析出后，过滤，用780ml约0℃冷水洗涤沉淀，40℃烘箱干燥沉淀物，获得81.2g丹酚酸A钠，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量从0.204％基本消除，去除率100％。
实施例5
将100.0g丹酚酸A钠原料(CN201710067693.X实施例13方法制备，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量0.455％)置于5500ml水中，搅拌溶解，然后加入105g氯化钠，搅拌溶解，将此混合溶液置约10℃环境，冷藏放置，待丹酚酸A钠析出后，过滤，用740ml约8℃冷水洗涤沉淀，55℃烘箱干燥沉淀物，获得78.7g丹酚酸A钠，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量从0.455％基本消除，去除率100％。
对比例1
将100.0g丹酚酸A钠原料(纯度98.3％，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量0.470％)置于4000ml水中，搅拌溶解，然后加入20g硫酸钙，搅拌溶解，将此混合溶液置约8℃环境，冷藏放置，待丹酚酸A钠析出后，过滤，用800ml约5℃冷水洗涤沉淀，20℃真空干燥沉淀物，获得63.3g丹酚酸A钠，异丹酚酸A1和异丹酚酸A2总含量无变化，纯度为98.2％。

Claims (9)

1.一种去除丹酚酸A钠中异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的方法，其特征在于所述方法为：将丹酚酸A钠原料溶于水中，然后加入氯化钠混合，0~10℃冷藏放置，待丹酚酸A钠析出后，过滤，用0~10℃冷水洗涤沉淀，干燥沉淀物，获得异丹酚酸A1和异丹酚酸A2含量降低的丹酚酸A钠；
Figure 669506DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
异丹酚酸A1 异丹酚酸A2
所述异丹酚酸A1中B8-H为R或S，异丹酚酸A2中B8-H为S或R。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述丹酚酸A钠原料中异丹酚酸A1和异丹酚酸A2的质量含量为0.1-1.0%。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述水体积用量以丹酚酸A钠原料重量计为40-60ml/g。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述丹酚酸A钠与氯化钠重量比为1:0.5-1.5。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述水体积用量以丹酚酸A钠原料重量计为50-60ml/g，所述丹酚酸A钠与氯化钠重量比为1:0.9-1.2。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述冷藏温度为2~8℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述洗涤沉淀温度为2~8℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述干燥沉淀物的温度为20~60℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述干燥沉淀物的温度为40~55℃。
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