WO2020246672A1 - 수분초를 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물 - Google Patents

수분초를 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물 Download PDF

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  • the medicament for promoting bone growth may be a medicament for preventing or treating growth disorders.
  • extract also includes a fraction obtained by further fractionating the extract. That is, the pollinator extract includes not only those obtained using the above-described extraction solvent, but also those obtained by additionally applying a purification process thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and in the case of parenteral administration, it may be administered by intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, transdermal administration, and the like, preferably oral administration.

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Abstract

본 발명은 수분초 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물에 관한 것이다. 이에 의하여, 본 발명의 수분초 추출물을 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물은 성장기에 있는 어린이나 청소년에게 의약, 식품 등으로 투여할 경우 성장판 확장에 의해 뼈 성장을 촉진시킬 뿐 아니라, 골밀도가 낮은 성인에게 투여할 경우 골밀도를 높이고 골 중 미네랄 농도를 증가시키는 효과가 있다.

Description

수분초를 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물
본 발명은 수분초 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 뼈성장을 촉진시키거나 골밀도를 증가 시킬 수 있는 약학 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
뼈는 칼슘과 인으로 이루어진 조직으로 인산칼슘복염, 콜라겐 섬유, glycoprotein, proteoglycan 이 주 구성물이며, 몸을 구성하고 지탱하는 역할을 수행하는 기관이다. 내부의 장기를 보호하는 역할을 수행하고 근육이 움직일 수 있도록 지탱하는 역할을 하며, 사람이 형태를 구성하고 유지하는 역할도 수행하지만, 뼈 속 골수에서는 몸의 산소운반체인 혈액을 생성할 수 있다.
뼈세포의 유형 중 하나인 조골 세포는 콜라겐과 알칼리인산분해효소를 분비하여 뼈를 형성하는 역할을 수행하는데, 알칼리인산분해효소의 경우 어떠한 기능을 수행하는지에 대해 아직 알려져 있지 않으나 뼈세포 생성이 높은 환자들의 혈장 내에서 높은 수치를 나타내는 것으로 알려져 있다. 또한, 파골세포는 뼈를 파괴하는 세포로 뼈를 분해하여 인산과 칼슘을 혈장으로 흘려보내는 역할을 수행한다.
골 성장은 파골세포와 조골세포의 상호작용에 의해 이루어지는데, 파골세포에 의해 골이 흡수되면 조골세포는 다시 칼슘과 인을 조합하면서 골 성장이 이루어질 수 있다. 조골세포의 활성이 파골세포보다 높을 경우 골 성장이 이루어지며, 반대의 경우에는 골 파괴가 이루어져 골성장을 어렵게 할 수 있다.
뼈를 구성하는 주요소인 칼슘과 인은 뼈를 구성할 때는 두 이온이 복합체를 이루어 존재하지만 이동할 때는 혈청에서 이온화 된 형태로 존재한다. 혈중 칼슘이온의 농도에 따라서도 칼슘 재흡수가 증가되거나 배설이 되면서 항상성이 유지될 수 있다.
이와 같이 뼈 성장 촉진 개선에 효과적이면서도 인체에 유해하지 않고 장기간 복용하여 부작용이 거의 없는 천연 성분의 뼈 성장 촉진 개선에 유용한 물질의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 성장기에 있는 어린이나 청소년에 투여 또는 섭취시킬 경우 성장판 확장을 통해 뼈 성장을 향상시키고, 골밀도가 낮은 성인에 투여 또는 섭취시킬 경우에는 골밀도를 높이고 골 중 미네랄 농도를 향상시킬 수 있는 수분초 추출물을 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면,
수분초 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물이 제공된다.
상기 수분초 추출물은 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출될 수 있다.
상기 뼈 성장 촉진용 식품 조성물은 runx2, osteocalcin, 및 colla1 중에서 선택된 1종 이상의 골세포 분화 유전자의 활성을 증가시킬 수 있다.
상기 뼈 성장 촉진용 식품 조성물은 가족성 저신장, 체질적 성장 지연, 골연골 이형성, 염색체 이상에 의한 저신장, 프레더-윌리 증후군에 의한 저신장, 러셀-실버 증후군에 의한 저신장, 누난 증후군에 의한 저신장, 만성 전신성 질환에 의한 저신장, 성장호르몬 결핍증에 의한 저신장, 갑상샘 저하증에 의한 저신장, 및 쿠싱증후군에 의한 저신장 중에서 선택된 어느 하나의 증상 개선을 위한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,
수분초 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 약학 조성물이 제공된다.
상기 수분초 추출물은 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출될 수 있다.
상기 뼈 성장 촉진용 약학 조성물은 runx2, osteocalcin, 및 colla1 중에서 선택된 1종 이상의 골세포 분화 유전자의 활성을 증가시킬 수 있다.
상기 뼈 성장 촉진용 식품 조성물은 가족성 저신장, 체질적 성장 지연, 골연골 이형성, 염색체 이상에 의한 저신장, 프레더-윌리 증후군에 의한 저신장, 러셀-실버 증후군에 의한 저신장, 누난 증후군에 의한 저신장, 만성 전신성 질환에 의한 저신장, 성장호르몬 결핍증에 의한 저신장, 갑상샘 저하증에 의한 저신장, 및 쿠싱증후군에 의한 저신장 중에서 선택된 어느 하나의 증상 치료를 위한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
수분초를 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출하여 수분초 추출물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 이후 감압 농축하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
수분초를 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출하여 수분초 추출물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 이후 감압 농축하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
뼈 성장 촉진용 의약 제조를 위한 수분초 추출물의 신규 용도가 제공된다.
상기 뼈 성장 촉진용 의약은 성장 장애의 예방 또는 치료용 의약일 수 있다.
본 발명의 다른 또 하나의 측면에 따르면,
성장 장애 환자에게 수분초 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 성장 장애의 치료방법이 제공된다.
본 발명의 수분초 추출물을 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물은 성장기에 있는 어린이나 청소년에 투여 또는 섭취시킬 경우 성장판 확장을 통해 뼈 성장을 향상시키고, 골밀도가 낮은 성인에 투여 또는 섭취시킬 경우에는 골밀도를 높이고 골 중 미네랄 농도를 향상시킬 수 있다. 또한 뼈 성장을 촉진하므로 성장 장애의 예방 또는 치료 용도로 사용될 수 있다.
도 1은 실험예 1에 따른 세포독성 효과 분석 결과이다.
도 2는 실험예 2에 따른 ALP 발현량 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실험예 3에 따른 MG63 세포의 골형성 관련 인자 발현 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 실험예 4에 따른 골세포 분화 관련 유전자의 발현 평가를 나타낸 것이다.
도 5는 실험예 5의 혈중 골 지표 인자 함량 분석 변화 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실험예 6에 따른 골 밀도 및 골 중 미네랄 농도 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 실험예 7에 따른 경골에서 성장판 두께 측정 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예: 수분초 추출물 제조]
제조예 1: 수분초 추출물의 제조
수분초 2000 g을 5배의 70% 에탄올로 3시간씩 2회에 걸쳐 환류 냉각 추출한 후 여과한 액을 감압농축기를 이용해 농축한 다음 동결건조하여 수분초 추출물을 제조하였다.
[실험예: 생체 외 실험]
실험예 1: MG63 세포에서 세포 독성 효과 분석
수분초 추출물의 세포 독성을 확인하기 위하여, 조골세포(MG63)를 96 웰플레이트 (well-plate)에 2×103 cells/100㎕로 플레이팅(plating)하고, 다음날 수분초 추출물을 농도별로 처리한 후 96시간 동안 배양하였다. 세포생존율을 측정하기 위하여 MTT Assay Kit (ab211091)를 이용하여, 3시간 동안 배양한 후 MTT Solvent로 용해시켜 590 nm에서 흡광도를 마이크로 플레이트 리더(microplate reader)로 측정하여 그 결과를 도 1에 나타내었다. 여기서 KIOM-S는 수분초 에탄올 추출물을 의미하고 숫자는 수분초 에탄올 추출물의 농도를 의미한다. 이에 따르면, 수분초 추출물을 MG63 세포에 처리한 결과, 정상군(Con)과 비교하여 세포 독성에 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
실험예 2: 염기성 인산분해효소(alkaline phosphatase, ALP) 발현량 측정
MG-63세포를 96-웰 플레이트에 각 웰당 2×103 개씩 분주한 후 1일 후, 수분초 추출물 1㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖, 100 ㎍/㎖와 함께 5% CO2 조건으로 37℃ 배양기에서 배양하였다. 96시간이 지난 후 셀을 lysate시켜 분석에 사용하였다. 분석은 Alkaline Phosphatase Assay Kit(Abcam, ab83369)를 사용하였으며 multiplate reader를 이용하여 405 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 이에 따른 수분초 에탄올 추출물에 의한 ALP 발현량 측정 결과를 도 2에 나타내었다.
이에 따르면, 일반 배지(Control)에 비하여 수분초 1㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 50㎍/㎖, 100 ㎍/㎖ 각 처리군에서 ALP 활성이 유의적으로 증가된 것을 확인하였다. 인산분해효소 활성 결과를 통하여 수분초 추출물이 골 분화 활성 효과가 있다는 가능성을 확보하였다. ALP는 세포의 파괴 정도를 나타내지만 세포 실험에서는 조골세포가 파괴되어야 새로운 세포가 생성되므로 ALP활성이 증가하는 것이 세포 성장이 높아지는 것을 의미한다.
실험예 3: 골세포 분화 관련 유전자의 발현 평가
골성장과 관련된 특정 유전자(Osteocalcin(BGLAP), CoLA1, Runx2)의 발현은 real-time PCR을 이용해 분석하였다. 6 웰 플레이트에 5 × 104개의 세포를 분주하여 24시간 동안 배양한 후, 수분초 추출물을 농도별(50㎍/㎖, 100㎍/㎖)로 처리하였다. 배양된 세포에서 배지를 제거하고 RNA 추출키트(extraction kit) (Qiagen)를 사용하여 총 RNA를 추출하였다. cDNA 제작을 위해 cDNA 합성키트(synthesis kit)(Bio-Rad)를 이용하여 1 ㎍의 RNA 시료와 혼합한 후, thermal cycler(Bio-rad)를 이용해 cDNA를 합성하였다. 이렇게 얻은 cDNA 1 ㎕와 10 pmole각각의 TaqMan Gene Expression Assays (BGLAP Hs01587814_g1, COLA1 Hs00164004_m1, RUNX2 Hs01047973_m1, GAPDH Hs99999905_m1)를 TaqMan master mix (Applied Biosystems®)와 혼합하여 Real-Time PCR system(Applied Biosystems® 7500)를 이용해 RT-PCR을 수행하였다. 실험군마다 3번 반복 수행하여 통계프로그램(Prism)을 이용해 도표화하고 그 결과를 도 3에 나타내었다. 여기서, BMP-2의 값은 양성대조군으로 사용된 것이며, KIOM-S는 수분초 추출물을 의미하는 것이다.
실험예 4: MG63 세포의 골형성 관련 인자 발현 분석
수분초 추출물이 MG63 조골세포의 골형성 관련 단백질의 발현에 미치는 향을 확인하기 위하여 웨스턴 블랏 (Western blot)을 이용하여 분석하였다. MG63 조골세포를 6 웰 플레이트에 5×104 cells/well 로 깔고 24시간 동안 배양하였다. 이후, 수분초 추출물을 농도별(50 ㎍/㎖, 100㎍/㎖)로 처리한 후에 24시간 동안 배양하고 웨스턴 블랏을 이용하여 골형성 관련 인자의 발현 정도를 측정하여 그 결과를 도 4에 나타내었다. 이에 따르면, 골형성 관련 인자인 Osteocalcin, Collagen type I, Runx2 의 발현이 수분초 추출물에 의해 증가함을 확인하였다. 즉, 수분초 추출물은 골형성에 효과적인 한약소재로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
[실시예: 수분초 추출물 투여]
실시예 1
상기 제조예 1에 따라 제조한 수분초 추출물의 골 밀도, 골중 미네랄 농도 및 성장판 두께의 개선 효능을 확인하기 위하여, 골 성장이 저해된 마우스 동물모델을 제작하였다. 자세하게는 온도 및 습도가 관리되는 SPF(specific pathogen free)등급의 사육실에서 4주령의 마우스를 입고 후 일주일간 순화를 실시하였다. 일주일간 순화된 5주령의 마우스를 비타민D 및 칼슘이 결핍된 식이를 8주간 실시하여 골 성장의 감소를 유발하였으며, 상기 제조예 1에 따라 제조한 수분초 추출물을 동 기간 경구 투여하여 해당 추출물의 골 성장 저해 개선에 대한 효능을 확인하였다. 그리고 주 2회 체중 및 식이의 양을 측정하여 해당 모델의 건강 상태와 비타민D 및 칼슘이 결핍된 사료 섭취가 올바르게 진행되는지 확인하였다.
[실험예: 생체 내 실험]
실험예 5: 혈중 골 지표 인자 함량 분석 변화 분석
혈중 오스테오칼신, 염기성 인산분해효소(ALP)의 함량 분석을 위하여, 모델 동물을 아르베틴(Avertin)으로 마취하여 복대동맥에서 전혈을 채취하였다. 채혈한 전혈은 SST 튜브에 옮긴 후 충분히 섬유소에 의한 혈액응고가 진행되면 4,000rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 적혈구의 용혈 등에 주의하여 상층액인 혈청을 취하여 혈중 오스테오칼신, 염기성 인산분해효소의 함량 분석에 사용하였으며, 사용하고 남은 혈청의 경우 초저온 냉동고에 보관하였다. 혈중 오스테오칼신 및 염기성 인산분해효소(ALP)의 함량 분석은 ELISA(enzyme-linked immuosorbent assay) 분석을 통해 실시하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 여기서, 실험군의 구성은 정상대조군(Vehicle, 무처치군), 양성대조군 (Positive, 골 성장 저해 유도 및 Somatotrophin 0.1 mg/kg 처치군), 수분초 저농도 처리군(KIOM_S_L, 골 성장 저해 유도 및 수분초 150 mg/kg 처치군), 수분초 고농도 처리군(KIOM_S_H, 골 성장 저해 유도 및 수분초 450 mg/kg 처치군) 이다.
이에 따르면, 수분초에 의해 혈청 내 오스테오칼신의 양이 유의성 있게 증가하였으며, 또한 염기성 인산분해효소의 양이 유의성 있게 감소하였음을 확인하였다. 또한 오스테오칼신의 경우, 양성 대조군으로 사용된 Somatotrophin 과 비교하였을 때에도 유의성 있게 증가함을 확인하였다.
실험예 6: 골 밀도 및 골 중 미네랄 농도 측정
실험 종료 후 발골된 대퇴골 및 경골을 이용하여 골 밀도, 골중 미네랄 농도 및 성장판 두께를 측정하였다. 구체적으로 해당 분석에서 사용된 대퇴골의 골 밀도 및 골중 미네랄 농도는 동물 부검 후 10% 중성 포르말린에 3일간 고정 후 뼈를 제외한 근육 및 혈관 조직들의 제거한 후 Dual-nergy X-ray absorptiometry(DEXA; Norland pDEXA Sabre; WI, USA)를 이용하여 측정한 후 Sabre Research(v3.6) 소프트웨어를 이용하여 분석하였고, 수분초 추출물에 의한 대퇴골의 골 밀도 및 골 중 미네랄 농도 측정 결과를 도 6에 나타내었다. 여기서, 실험군의 구성은 정상대조군(Vehicle, 무처치군), 음성대조군(Negative, 골 성장 저해 유도군), 양성대조군 (골 성장 저해 유도 및 Somatotrophin 0.1 mg/kg 처치군), 수분초 저농도 처리군(KIOM_S_L, 골 성장 저해 유도 및 수분초 150 mg/kg 처치군), 수분초 고농도 처리군(KIOM_S_H, 골 성장 저해 유도 및 수분초 450 mg/kg 처치군) 이다.
이에 따르면, 수분초 추출물을 투여하지 않은 음성 대조군 마우스에 비하여, 수분초 추출물을 투여한 마우스의 골 밀도 및 골중 미네랄 농도가 증가함을 확인하였다. 또한, 상기 수분초 추출물의 골 밀도 및 골중 미네랄 농도 증가 효과에 대한 양성 대조군으로 사용된 Somatotrophin를 투여한 마우스와 유사한 효과를 보이는 것으로 나타났다.
실험예 7: 경골 성장판 두께 측정
실험 종료 후 경골에서 성장판 두께는 상기 방법과 전 처리 후 탈회, 포매, 박절을 통한 5㎛ 파라핀 절편을 제작하여 헤마톡실린-에오신 염색(hematoxylin & eosin stain)을 이용하여 성장판 두께를 관찰하였으며, 분석 소프트웨어 cellSens standard (Olympus)를 이용하여 성장판 두께를 측정하여 그 결과를 도 7에 나타내었다. 여기서, 실험군의 구성은 정상대조군(Vehicle, 무처치군), 음성대조군(Negative, 골 성장 저해 유도군), 양성대조군 (골 성장 저해 유도 및 Somatotrophin 0.1 mg/kg 처치군), 수분초 고농도 처리군(KIOM_S_H, 골 성장 저해 유도 및 수분초 450 mg/kg 처치군) 이다.
이에 따르면, 수분초 추출물을 투여하지 않은 음성대조군 마우스에 비하여, 상기 추출물을 투여한 마우스의 성장판 두께가 더 두꺼운 것으로 관찰되었으며, 상기 수분초 추출물의 성장판 두께 증가 효과에 대한 양성대조군으로 사용된 Somatotrophin를 투여한 마우스와 유사한 효과를 보이는 것으로 나타났다.
이상, 본 발명의 실시예들에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명에서의 '수분초'는 '돌나물(Sedum samentosum)'의 지상부를 의미하는 것으로, 돌나물은 지역에 따라 '돈나물'이라고도 불린다. 돌나물은 쌍떡잎식물 범의귀목 돌나물과의 여러해살이풀로서 선명한 초록빛의 연한 줄기와 잎을 가지고 있고 길이가 3 내지 5cm 내외로 자생력이 강하고, 통상적으로 무침요리나 물김치로 섭취되고 있다.
본 발명의 수분초 추출물은 뼈 성장 촉진용 약학 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다. 또한 수분초 추출물은 뼈 성장을 촉진하므로 성장 장애의 예방 또는 치료 용도로 사용될 수 있다. 상기 성장 장애는 정상 변이 저신장증 또는 질병에 의해 2차적으로 오는 저신장증일 수 있다. 상기 정상 변이 저신장증은 가족성 저신장, 체질적 성장 지연, 협의의 특발성 저신장일 수 있다. 또한, 질병에 의해 2차적으로 오는 저신장증은 1차성 성장 장애(내인성 장애) 또는 2차성 성장 장애(외인성 성장 장애)일 수 있으며, 상기 1차성 성장 장애로는 골연골 이형성증, 염색체 이상(다운 증후군 또는 터너 증후군)에 의한 저신장, 부당 경량아(자궁 내 성장 지연), 프레더-윌리 증후군에 의한 저신장, 러셀-실버 증후군에 의한 저신장, 누난 증후군에 의한 저신장이 있으며, 상기 2차성 성장 장애로는 만성 전신성 질환에 의한 저신장, 성장호르몬 결핍증에 의한 저신장, 갑상샘 저하증에 의한 저신장, 쿠싱증후군에 의한 저신장, 정신사회적 왜소증이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 수분초 추출물은 물, 유기용매 또는 이들의 혼합물을 추출 용매로서 이용하여 추출된 것일 수 있다. 이 때 사용되는 유기용매의 종류나 물과 유기용매의 혼합 비율은 특별히 제한되지 않는다.
예를 들어, 상기 유기용매는 저급 알코올, 헥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 및 디에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매일 수 있다. 상기 저급 알코올은 탄소수 1 내지 6의 알코올일 수 있다. 예를 들어, 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜 등을 이용할 수 있다. 유기용매는 이 외에도 아세트산, DMFO(dimethyl-formamide), DMSO(dimethyl sulfoxide) 등의 극성 용매, 아세토나이트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 플루오로알칸, 펜탄, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸 에테르, 디에틸 설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF(Tetrahydrofuran) 등의 비극성 용매를 사용할 수도 있다.
하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 수분초를 유기용매로 추출할 경우 수분초 추출물은 상층액과 하층액으로 분리되는데, 상층액은 수분초 추출물의 오일 분획이며, 하층액은 일반적인 용매 추출물에 해당한다. 하층액을 다시 원심분리 또는 여과지를 통해 분리하면 액상과 고형 상태의 잔사로 나눠지는데 이 때의 잔사는 수분초 추출물의 왁스 분획이다. 따라서, 본 발명의 수분초 추출물은 수분초 추출물의 오일 분획, 수분초 추출물의 액상 분획, 수분초 추출물의 왁스 분획을 모두 포함하는 개념으로 해석된다. 한 구체예에서, 상기 수분초 추출물은 수분초 추출물의 오일 분획, 수분초 추출물의 액상 분획 및 수분초 추출물의 왁스 분획으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 수분초 추출물은 수분초의 저급 알코올 추출물일 수 있으며, 바람직하게는 수분초의 에탄올 추출물일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ‘추출물’은 추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 수분초 추출물은 상술한 추출용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 또한, 상기 추출물이나 분획물을 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제 방법을 통해 얻어진 분획도 본 발명의 수분초 추출물에 포함된다.
한 구체예에서, 상기 수분초 추출물은 수분초의 유기용매 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물일 수 있다. 여기에서, 수분초의 유기용매 추출물이라 함은 광의로는 앞서 설명한 수분초 추출물의 오일 분획, 수분초 추출물의 액상 분획, 수분초 추출물의 왁스 분획을 모두 포함하며, 협의로는 이 중 수분초 추출물의 액상 분획을 의미한다. 그러므로, 한 구체예에서, 상기 수분초의 유기 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물은 수분초 추출물의 액상 분획을 제2의 유기 용매로 재분획한 분획물을 의미할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 수분초 추출물은 수분초의 저급 알코올 추출물을 제2의 유기용매로 재분획한 분획물일 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 수분초 추출물은 수분초의 에탄올 추출물을 헥산으로 재분획한 분획물일 수 있다. 하기 실시예에서 살펴볼 수 있는 바와 같이, 이러한 수분초의 지용성 성분이 다량 함유되어 있는 수분초 추출물의 분획물은 매우 우수한 효과를 나타낸다.
본 명세서에서 수분초를 언급하면서 사용되는 용어 ‘추출물’은 수분초에 추출용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 수분초 추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 수분초 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 수분초 추출물은 광의로는 수분초 자체를 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 수분초 가공물, 예컨대, 수분초 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 수분초 추출물로 실험을 진행하긴 하였으나, 수분초 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상가능할 것이다.
한편, 본 명세서에서 용어 ‘유효성분으로 포함하는’이란 수분초 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조성물 내에서 수분초 추출물은 예를 들어, 0.001 mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 10 mg/kg 이상, 보다 더 바람직하게는 100 mg/kg 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 250 mg/kg 이상, 가장 바람직하게는 1 g/kg 이상 포함된다. 수분초 추출물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 수분초 추출물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
*본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
*본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10g/㎏이다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 수분초 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 수분초 추출물 또는 수분초 분말뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 수분초 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 수분초 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 수분초 추출물 또는 수분초 분말을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 수분초 추출물 또는 수분초 분말의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 뼈 성장 촉진용 의약 또는 식품의 제조를 위한 수분초 추출물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 수분초 추출물 또는 수분초 분말은 뼈 성장 촉진 용도로 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 포유동물에게 유효량의 수분초 추출물을 투여하는 것을 포함하는 뼈 성장 촉진 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 치료방법에서 수분초 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명의 수분초 추출물을 포함하는 뼈 성장 촉진용 조성물은 성장기에 있는 어린이나 청소년에 투여 또는 섭취시킬 경우 성장판 확장을 통해 뼈 성장을 향상시키고, 골밀도가 낮은 성인에 투여 또는 섭취시킬 경우에는 골밀도를 높이고 골 중 미네랄 농도를 향상시킬 수 있다.

Claims (14)

  1. 수분초 추출물 및 약제학적으로 허용 가능함 담체를 포함하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수분초 추출물은 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출된 것을 특징으로 하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 뼈 성장 촉진용 식품 조성물은 runx2, osteocalcin, 및 colla1 중에서 선택된 1종 이상의 골세포 분화 유전자의 활성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 뼈 성장 촉진용 식품 조성물은 가족성 저신장, 체질적 성장 지연, 골연골 이형성, 염색체 이상에 의한 저신장, 프레더-윌리 증후군에 의한 저신장, 러셀-실버 증후군에 의한 저신장, 누난 증후군에 의한 저신장, 만성 전신성 질환에 의한 저신장, 성장호르몬 결핍증에 의한 저신장, 갑상샘 저하증에 의한 저신장, 및 쿠싱증후군에 의한 저신장 중에서 선택된 어느 하나의 증상 개선을 위한 것인 뼈 성장 촉진용 식품 조성물.
  5. 수분초 추출물을 유효성분으로 포함하는 뼈 성장 촉진용 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 수분초 추출물은 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출된 것을 특징으로 하는 뼈 성장 촉진용 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 뼈 성장 촉진용 약학 조성물은 runx2, osteocalcin, 및 colla1 중에서 선택된 1종 이상의 골세포 분화 유전자의 활성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 뼈 성장 촉진용 약학 조성물.
  8. 수분초를 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출하여 수분초 추출물을 제조하는 단계를 포함하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단계 이후 감압 농축하는 단계를 추가로 수행하는 것을 특징으로 하는 뼈 성장 촉진용 식품 조성물의 제조방법.
  10. 수분초를 물, 탄소수 1-4의 알코올, 또는 이들의 혼합용매에 의해 추출하여 수분초 추출물을 제조하는 단계를 포함하는 뼈 성장 촉진용 약학 조성물의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 단계 이후 감압 농축하는 단계를 추가로 수행하는 것을 특징으로 하는 뼈 성장 촉진용 약학 조성물의 제조방법.
  12. 뼈 성장 촉진용 의약 제조를 위한 수분초 추출물의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 뼈 성장 촉진용 의약은 성장 장애의 예방 또는 치료용 의약인 것을 특징으로 하는 수분초 추출물의 용도.
  14. 성장 장애 환자에게 수분초 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 성장 장애의 치료방법.
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