WO2014058142A1 - 섬쑥부쟁이 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

섬쑥부쟁이 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2014058142A1
WO2014058142A1 PCT/KR2013/006649 KR2013006649W WO2014058142A1 WO 2014058142 A1 WO2014058142 A1 WO 2014058142A1 KR 2013006649 W KR2013006649 W KR 2013006649W WO 2014058142 A1 WO2014058142 A1 WO 2014058142A1
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WO
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extract
obesity
metabolic diseases
prevention
group
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PCT/KR2013/006649
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Inventor
안효진
박희준
이헌명
Original Assignee
상지대학교 산학협력단
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity or metabolic diseases and to the health functional food for the prevention or improvement of obesity or metabolic diseases containing Aster glehni extract or fractions thereof as an active ingredient.
  • BMI body mass index
  • hypertension hyperlipidemia
  • arteriosclerosis a biological phenomena caused by the interaction of genetic, metabolic, environmental and behavioral complex factors, which are defined as the accumulation of abnormal or excessive fat and can adversely affect health.
  • BMI body mass index
  • other circulatory diseases such as diabetes (particularly type 2 diabetes), hypertension, hyperlipidemia and the like is classified as obesity.
  • obesity is known to be an important factor causing various adult diseases such as hypertension, type 2 diabetes, cancer, gallbladder disease, hyperlipidemia, arteriosclerosis.
  • the cause of obesity known to date is genetic predisposition to more than 70% and other environmental factors such as intake of high-fat diet or lack of exercise, but the recent imbalance between the amount of energy consumed and the amount of energy consumed Is emerging. In other words, even though genetic predisposition has not changed much, the incidence rate has risen rapidly. Therefore, it is difficult to see it as a genetic cause alone. Therefore, the perception that the genetic and environmental complex factors that destroy energy balance are important factors for obesity. have. At least 28 million adults die every year as a result of obesity.
  • Fat stored in fat cells is used as an important energy source in the body.
  • adipocytes increase numerically but also large amounts of triglyceride synthesis by the differentiation of excessive adipocytes are accompanied by morphological changes including the increase of adipocyte size and various gene expression changes.
  • Increasing the size of fat cells is induced by synthesizing and storing surplus energy in the form of triglycerides.
  • the size of fat cells can be increased by about 20 times its diameter, and as a result, the cell volume is known to increase by several thousand times.
  • the size of the adipocytes is generally controlled by diet, but the process of differentiating new progenitor cells into adipocytes is not effective as dietary control. It is important to adjust.
  • Adipocyte differentiation is promoted by stimulation of insulin, insulin like growth factor-1, growth hormone, and the like, and in the process, the CCAAT enhancer-binding protein (C / EBP) family, An increase in transcription factors such as peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma is observed.
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • Aster glehni native to Korea's Ulleungdo Island, is about 1 m high, with fine hairs on its stems, and rhizomes grow to the side. The leaves are displaced and the flowers at the bottom are fallen and oval with short bands. Stems are alternate, long oval, 1319cm long, 46cm butterfly. In addition, there are irregular sawtooth at the edge, hairs on both sides, preemption on the back, flowers bloom in 810, white, about 1.5 cm in diameter, and hang on the end of main stems and branches.
  • Dongbogam describes that worms are effective in removing wind, fever and detoxification, removing phlegm and coughing. It is also known to treat colds, tonsillitis, bronchitis, spear, venom, snake bites, and bees. However, there is no known anti-obesity activity of wormwood.
  • the present invention is directed to the expression of genes involved in weight loss, body fat reduction, plasma glucose and total cholesterol levels, body fat (liver and visceral adipose tissue) fat accumulation, fat metabolism and adipocyte formation. It provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity or metabolic diseases, which can be used for the prevention or treatment of obesity or metabolic diseases by reducing, as an active ingredient the wormwood extract or fractions thereof.
  • the present invention provides a health functional food for the prevention or improvement of obesity or metabolic diseases containing wormwood extract or fractions thereof.
  • the wormwood extracts or fractions thereof according to the invention reduce weight, reduce body fat mass, reduce plasma glucose and total cholesterol levels, reduce body fat (liver and visceral adipose tissue) fat accumulation, in particular fat
  • body fat liver and visceral adipose tissue
  • Figure 1 shows the results of measuring the effect of the wormwood extract adipocyte (adipocyte) differentiation
  • A is a picture of the appearance of fat droplets (Fat droplet) in the differentiated adipocytes
  • B Is the result of measuring the relative value of fat accumulation
  • C and
  • D is the result of measuring the degree of intracellular triglyceride accumulation by Adipo-red analysis method.
  • Figure 2 shows the results of measuring the effect of the wormwood extract extract on the expression of adipogenic markers (adipogenic markers), the result of treating 100, 200, 400g / ml of wormwood extracts to differentiated adipocytes, respectively to be.
  • 5 is a result of measuring the effect of the wormwood extract extract on the biochemical index of the plasma of the experimental group mice.
  • FIG. 6 is a result of measuring the effect of the wormwood extract extract on the expression of adipogenic signal genes
  • (A) is a real-time PCR analysis of epididymal adipose tissue
  • (B ) Is the result of Western blot measuring the protein levels of PPAR and C / EBP.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity or metabolic diseases and to the health functional food for the prevention or improvement of obesity or metabolic diseases containing Aster glehni extract or fractions thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of obesity or metabolic diseases containing Aster glehni extract or fractions thereof as an active ingredient.
  • wormwood worms can be used to buy and sell commercially, or can be used collected or cultivated in nature.
  • the extract can be extracted from a variety of organs, for example, can be extracted from the roots, famine, stems, leaves, berries, etc. Among them, it is preferable to extract from the wormwood leaves.
  • the wormwood extract included in the composition of the present invention may be extracted by a known extraction method, and the method is not limited.
  • the wormwood worm extract may be an extract of wormwood dried material obtained by crushing the leaf of the wormwood which has been removed by washing and drying with water, a lower alcohol of C 1-4 or a mixed solvent thereof.
  • the solvent may be a mixture of water, methanol, ethanol, water and ethanol.
  • the extract using the organic solvent contains a large amount of non-polar terpene-based compound, but the extract using the mixed solvent of alcohol or water and ethanol contains a high content of phenolic compound.
  • the extract may include any one of an extract obtained by an extraction treatment, a diluent or concentrate of the extract, a dried product obtained by drying the extract, or a crude or purified product thereof.
  • the extraction method is not particularly limited and may be extracted at room temperature or warmed under conditions where the active ingredient is not destroyed or minimized. More specifically, the method for obtaining the wormwood worm extract in the present invention is as follows.
  • the extraction temperature is 20 to 100, specifically 30 to 80, the extraction period is about 2
  • Extraction is carried out using extraction methods such as shaking extraction, hot water extraction, cold needle extraction, reflux cooling extraction or ultrasonic extraction for a time to 10 days, preferably 4-8 hours.
  • the wormwood extract of the present invention contains a large amount of a phenolic compound caffeoylquinic acid (caffeoylquinic acid), the caffeoyl quinic acid compound is 3,4-di-O-dicafeoyl quinic acid (3, 4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-di-O-dicaffeoylquinic acid (3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-di-O-dicafeoylquinic acid ( 4,5-Di-Odicaffeoylquinic acid, 5-O-caffeoylquinic acid, 3-O-caffeoylquinic acid, and 3-Op-coumaroylqui At least one compound selected from the group consisting of 3-Op-coumaroylquinic acid.
  • the wormwood wormwood extract contains a flavonoid compound astragalin (astragalin) and kempferol (kaempferol).
  • the wormwood fraction of the present invention can be obtained by fractionation from the wormwood extract, more specifically, the wormwood extract can be obtained by fractionation using a solvent such as ethyl acetate, hexane, chloroform, butanol, etc. have.
  • Fractions can be obtained by methods known in the art, for example, after suspending methanol extract in distilled water, about 1 to 100 times the suspension, specifically about 1 to 5 times the volume of hexane, ethyl Acetate or chloroform, butanol and the like may be added to extract and separate the solvent-soluble layer over 1 to 10 times, more specifically 2 to 5 times. It is also possible to carry out further conventional fractionation processes.
  • the fraction may be a fraction obtained by sequentially fractionating the wormwood extract with two or more solvents selected from the group consisting of hexane, chloroform, ethyl acetate, butanol and water.
  • the fraction may be a butanol fraction obtained by fractionating the wormwood extract with water and chloroform and sequentially partitioning the water layer with butanol.
  • the compound may be separated and purified by performing silica gel chromatography on the wormwood fraction.
  • silica gel chromatography for separating the compound, a mixed solvent of chloroform, methanol and water may be used as the mobile phase, and a mixed solvent of methanol and water may be used in the additional chromatography.
  • the chromatography may be performed once or several times until a single compound is purified, and may be concentrated and recrystallized as necessary.
  • the separated compound is a flavonoid compound, specifically, kaempferol 3-O- ⁇ -L-rhamnopyranoisde, camphorol 3-O- ⁇ -D- 1 selected from the group consisting of kaempferol 3-O- ⁇ -D-galactopyranoside and kaempferol 3-O- ⁇ -D-glucopyranoisde It may be a compound of more than one species.
  • the metabolic disease may be a lipid-related metabolic disease, for example, fatty liver due to high lipid, type 2 diabetes, hyperlipidemia, cardiovascular disease or atherosclerosis.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier may be in various oral or parenteral formulations.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, and such solid preparations contain at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, etc. Mix is prepared.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc and the like can also be used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups, and various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories.
  • the non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • As a base of suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition is any one selected from the group consisting of tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized preparations and suppositories. It can have one formulation.
  • composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • the term "pharmaceutically effective amount” refers to an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dose level refers to an individual's type and severity, age, sex, activity of the drug. , Drug sensitivity, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including concurrently used drugs, and other factors well known in the medical arts. However, for the desired effect, the extract of the present invention or a fraction thereof may be administered at 1 to 200 mg / day, preferably 10 to 100 mg / day.
  • composition of the present invention may be administered as a separate therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents that have an effect of preventing or treating obesity or metabolic disease, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. And single or multiple administrations. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects, and can be easily determined by those skilled in the art.
  • the term "individual” means any animal including a human who has already developed or can develop a disease that can be prevented or treated through anti-obesity or anti-metabolic activity, and includes the extract or fraction of the present invention. By administering the composition to an individual, the disease can be effectively prevented and treated.
  • the route of administration of the composition may be administered via any general route as long as it can reach the desired tissue.
  • the composition of the present invention may be administered as desired, but is not limited to intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, oral administration, intranasal administration, pulmonary administration, rectal administration.
  • the composition may also be administered by any device in which the active agent may migrate to the target cell.
  • Health functional food of the present invention including the wormwood extract, may include a suitable food supplement.
  • the term "food supplement” means a component that can be added to food supplements, and can be appropriately selected and used by those skilled in the art as being added to prepare a health functional food of each formulation.
  • food additives include flavors such as various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic and natural flavors, colorants and fillers, pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, Although pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated drinks, and the like are included, the examples of the food additives of the present invention are not limited by the above examples.
  • the food composition of the present invention may include a health functional food.
  • the term "health functional food” refers to a food prepared and processed in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids and pills using raw materials or ingredients having useful functions for the human body.
  • functional means to obtain useful effects for health purposes such as nutrient control or physiological action on the structure and function of the human body.
  • the health functional food of the present invention can be prepared by a method commonly used in the art, and the preparation can be prepared by adding raw materials and ingredients commonly added in the art.
  • the health functional food of the present invention is to improve the effect of anti-obesity and anti-metabolic disease Can be taken as a supplement.
  • the mixed amount of the active ingredient may be suitably determined depending on the purpose of use (prevention, health or therapeutic treatment).
  • the wormwood extract according to the present invention or a fraction thereof in the preparation of food is added in an amount of 1 to 10% by weight, preferably 5 to 10% by weight of the raw material composition.
  • the amount may be used below the above range.
  • Examples of the food to which the substance may be added include meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, dairy products including other noodles, gum, ice cream, various soups, beverages, tea, drink, Alcoholic beverages and vitamin complexes, and the like and include all of the health foods in the conventional sense.
  • the health food composition of the present invention may contain various flavors or natural carbohydrates and the like as additional ingredients, as in conventional food.
  • the above-mentioned natural carbohydrates are glucose, monosaccharides such as fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, and polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol.
  • sweetening agent natural sweetening agents such as tautin and stevia extract, synthetic sweetening agents such as saccharin and aspartame, and the like can be used.
  • the proportion of the natural carbohydrate is generally about 0.01 to 0.04 g, preferably about 0.02 to 0.03 g, per 100 compositions of the present invention.
  • the present invention provides a use for the prevention or treatment of obesity or metabolic diseases of the wormwood extract or fractions thereof.
  • Mugwort extracts or fractions thereof according to the present invention reduce weight, reduce body fat mass, reduce plasma glucose and total cholesterol levels, reduce body fat (liver and visceral adipose tissue) fat accumulation, in particular fat metabolism And by reducing the gene expression involved in adipocyte formation can be very useful for the prevention or treatment of obesity or metabolic diseases.
  • Aster glehni Aster glehni, Ulleungdo
  • the extract was filtered, concentrated under reduced pressure, and lyophilized to give a solid methanol extract (73 g).
  • 800 mL of water and chloroform (CHCl 3 ) were added to the methanol extract, and the mixture was partitioned into a water layer and a chloroform layer.
  • 800 mL butanol was added to the double water fraction layer to obtain a butanol (BuOH) layer (10.5 g).
  • 3T3-L1 mouse subadipocytes were treated with 10% CO using Dulbeccos Modified Eagles medium (DMEM) with 10% bovine calf serum, 100 g / mL streptomycin and 100 units / mL penicillin. It was incubated at 37 ° C under 2 conditions. Cells were grown confluent in 10% bovine serum / DMEM. After 2 days of confluency (Day 0), cells were treated with MDI induction medium (10% fetal bovine serum, 0.5 mM 2-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX), 1 ⁇ M dexamethasone and 1 ⁇ g / mL of insulin. DMEM).
  • MDI induction medium 10% fetal bovine serum, 0.5 mM 2-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX), 1 ⁇ M dexamethasone and 1 ⁇ g / mL of insulin. DMEM).
  • 3T3-L1 cells were dispensed into 6-well plates at a density of 3 ⁇ 10 5 cells per well and the effects on differentiation in the presence and absence of wormwood extracts were observed.
  • cells were treated with AdipoRed (Lonza, Houston, TX, USA) and analyzed for intracellular triglycerides (TG).
  • Total RNA Epoch Quantification was done using a micro-volume spectrophotometer system (BioTek Instruments, Inc., Winooski, VT, USA). Equal amounts of total RNA were converted to cDNA using a high performance cDNA reverse transcription kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) (initiated for 25 to 10 minutes, incubated for 90 minutes at 50 ° C. and for 5 minutes at 85 ° C.). Condition).
  • Real-time PCR was performed with a Step One Plus Real-time PCR system (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). SYBR Green Master Mix (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) and primers (Santa Cruz, CA, USA) were used for PCR analysis (Santa Cruz, CA, USA). Each reaction proceeded under the following conditions:
  • 3T3-L1 cells were lysed with lysis buffer (lysis buffer, 25 mM HEPES; pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl 2 , 0.1 mM dithiothreitol and protease inhibitor mixture). Quantitated proteins were quenched with a tris-glysil SDS-polyacrylamide gel and transferred to PVDF membranes (Millipore, Billerica, Mass., USA). The membranes were then blocked for 1 hour at room temperature with 5% scheme milk in Tris-buffered saline containing 0.1% Tween 20 (TBST) and incubated at 4 ° C. overnight with 1: 1000 diluted primary antibody. .
  • lysis buffer 25 mM HEPES; pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl 2 , 0.1 mM dithiothreitol and protease inhibitor mixture.
  • ECL plus detection reagents ECL plus detection reagents, GenDEPOT, Barker TX, USA
  • mice 15-17 g of male C57BL / 6J mice 3-4 weeks old were purchased from Biolink (Daejeon, South Korea) and used. All animals followed the guidelines (NIH) and guidelines for experimental animal use and care. Mice (cage / cage) were reared repeatedly for 12 hours in a light / dark cycle at a constant temperature of 23 ° C. ⁇ 2 ° C., and the humidity was 55 ⁇ 10%. Mice were given free access to food and tap water. After a 1 week acclimation period, 40 mice were randomly divided into 4 groups, as shown in the following table, with 1 group of 10 animals, which were reared for 10 weeks.
  • mice Weekly weight and dietary intake were recorded. Animals were fasted overnight at the end of the experimental period. The next day mice were anesthetized and blood samples were collected with cardiac puncture. Blood samples were centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to separate plasma. Glucose and total cholesterol assays were performed in serum samples according to enzymatic methods using a commercial kit (Biovision Research Products, Inc, CA, USA). Mice were sacrificed by cervical rupture, and liver, epididymal and total fat pads were extracted, weighed and immediately stored at 80.
  • Epididymal fat and liver tissue were fixed with 4% paraformaldehyde and impregnated with paraffin. To analyze the adipocyte diameter, surface area and number, they were cut into 4m and 8m sections and stained with hematoxylin and eosin (H & E). Stained slides were observed and photographed with an SZX10 microscope (Olympus, Seoul, South Korea).
  • experimental results are expressed as mean ⁇ SEM. Experimental results were analyzed using one-way analysis (ANOVA). For statistical analysis, SPSS statistical software (Version 19.0) was used. p ⁇ 0.05 was considered statistically significant.
  • Adipocyte differentiation was performed using 3T3-L1 cells to see if the fungus extracts had anti-obesity effects. When 3 ⁇ 10 5 cells were divided into 6-wells and brought into a confluence state, differentiation was induced as described in the experimental method. Differentiation of preadipocytes was induced in the presence or absence of wormwood extract. After 8 days, 0.5 ⁇ g / mL Oil Red (Sigma aldrich) was added to the cultured cells and analyzed for fat accumulation and intracellular triglycerides (TG). Troglitazone, anti-diabetic and anti-infectives (van Tits et al., 2005) were used as positive controls for inhibiting fat accumulation.
  • Oil Red Sigma aldrich
  • PPAR, C / EBP and SREBP1c are key regulators of adipocyte formation and LXR is also involved in adipocyte formation.
  • LXR is also involved in adipocyte formation.
  • the expression level of the adipocyte markers was measured by real-time PCR and Western blotting.
  • the degree of change in mRNA expression of PPAR, C / EBP, SREBP1c and LXR was examined. (See FIG. 2A).
  • liver and adipose tissues were stained with H & E to determine whether the decrease in body weight, visceral weight and liver weight was due to a decrease in fat accumulation.
  • the representative liver sections of the HFD group showed distinct fat accumulation, particularly in the hepatocytes around the central vein, unlike the control group.
  • histological liver images of group 3 (AG1 group) and group 4 (AG4 group) showed that wormwood extracts alleviated fat accumulation (FIG. 4A). In adipose tissues, the effect of wormwood extract on lipolysis could be easily seen.
  • the diameter and number of adipose droplets of the adipose tissue of Group 3 (AG1 group) and Group 4 (AG4 group) were significantly reduced (see FIG. 4B).
  • the wormwood extract treatment group was found to relieve HFD-induced fat accumulation in liver and adipose tissue.
  • Plasma glucose and total cholesterol levels were increased in the HFD group.
  • group 4 the increase in glucose level was significantly lower compared to the HFD group.
  • group 3 glucose levels were lower than in the HFD group but were not statistically significant (see FIG. 5A).
  • Cholesterol levels in the wormwood extract treatment group were lower than the HFD group but were not statistically significant (see FIG. 5B).
  • the powders are mixed and mixed, followed by filling into an airtight fabric to prepare a powder.
  • Tablets are prepared by mixing the above components according to a conventional method for preparing tablets and then compressing them.
  • the capsules are prepared by mixing the above components and filling the gelatin capsules according to a conventional capsule preparation method.
  • Wormwood wormwood extract or fractions thereof according to the present invention can be very useful as a prophylactic or therapeutic agent for obesity or metabolic diseases.

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Abstract

본 발명은 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물은 체중을 감소시키고, 체내 지방량을 감소시키며, 혈장 내 글루코즈 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시키고, 체내 (간 및 내장 지방 조직) 지방 축적량을 감소시키며, 특히 지방대사 및 지방세포형성에 관여하는 유전자 발현을 감소시킴으로써 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Description

섬쑥부쟁이 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
과체중 및 비만은 유전적, 대사적, 환경적, 그리고 행동학적인 복잡한 요인의 상호작용에 의해 발생하는 생물학적 현상으로, 비정상적 또는 과다한 지방의 축적으로 정의되며, 건강에 악영향을 미칠 수 있다. 의학적으로는 BMI(body mass index)가 30 이상(즉, 표준체중의 30% 이상)인 경우이거나 BMI가 27 이상인 경우 비만으로 분류한다. 또한, 기타 순환기계 질환인 당뇨병(특히 제2형 당뇨병), 고혈압, 고지혈증 등이 연관되어 있는 경우를 비만으로 분류하고 있다. 특히 비만은 고혈압, 제2형 당뇨병, 암, 담낭질환, 고지혈증, 동맥경화 등과 같은 각종 성인병을 일으키는 중요한 요인으로 알려져 있다. 현재까지 알려진 비만의 원인은 유전적인 소인이 70% 이상으로 알려져 있고 그 외 환경요인으로 고지방식의 섭취나 운동부족 등이 알려져 있지만 최근, 섭취한 에너지량과 소비하는 에너지량의 불균형이 비만의 원인이라는 견해가 대두되고 있다. 즉, 그동안 유전적 소인이 많이 변화하지 않았음에도 발생율은 급속히 증가한 것으로 미루어 유전적 원인으로만 보기는 어렵다는 것이며 따라서 에너지 균형을 파괴하는 유전적, 환경적 복합 요인이 비만의 중요 인자라는 인식이 확산되고 있다. 최소 2,800만명 가량의 성인이 매년 비만의 결과로 사망한다.
지방세포에 저장된 지방은 체내의 중요한 에너지원으로 사용된다. 그러나, 비만이 진행됨에 따라서 지방세포는 수적으로 증가할 뿐만 아니라 과다한 지방세포의 분화에 의한 다량의 중성지방 합성은 지방세포의 크기증가를 포함한 형태적 변화와 여러 유전자 발현의 변화를 동반한다. 지방세포의 크기증가는 잉여 에너지를 중성지방의 형태로 합성 및 저장함으로써 유도된다. 한편, 지방의 저장에 따라 지방세포의 크기증가는 그 직경이 약 20배까지 늘어날 수 있으며 그 결과 세포 용적은 수천 배까지 증가되는 것으로 알려져 있다. 이러한, 지방세포의 크기는 일반적으로 식사 조절로 가능하지만 새로운 전구지방세포가 지방세포로 분화되는 과정은 식사조절로는 효과가 없기 때문에 비만의 근본적 치료 또는 억제를 제어하기 위해서는 지방세포의 분화과정을 조절하는 것이 중요하다.
지방세포 분화는 인슐린이나 인슐린 성장인자-I (insulin like growth factor-1), 성장호르몬 등의 자극에 의하여 촉진되며 이 과정에 CCAAT 인핸서 결합 단백질(CCAAT enhancer-binding protein (C/EBP)) 패밀리, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 감마(peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma)등의 전사인자들의 증가가 관찰된다. 이들, 전사인자들은 지방세포 조절인자와 더불어 지방세포의 분화를 촉진시키며 지방산 결합단백질인 aP2 나 지방산 생합성효소 (fatty acid synthase)과 같은 효소들의 발현량이 증가한다. 한편, 지방간의 진행에도 과다한 중성지방의 축적이 관여되고 있음이 보고되어 있다 [J. Clin. Invest., 98, 1575 1584 (1996)].
현재 비만 치료제로는 지방의 소화흡수를 억제하는 제니칼(Orlistat), 식욕을 억제하는 플루옥세틴(fluoxetine), 펜디메트라진, 그리고 대사촉진제인 에페드린 등과 같은 치료제가 있다. 그러나 상기한 바와 같은 종래의 치료제들은 심장질환, 호흡기질환, 신경계질환 등의 부작용과 함께 그 효능의 지속성도 낮아, 더욱 개선된 비만치료제의 개발이 필요하다.
한편, 한국의 울릉도에 자생하는 섬쑥부쟁이(Aster glehni)는 높이 1 m 내외로서 줄기에는 잔털이 있고, 뿌리줄기가 옆으로 자란다. 잎은 어긋나고 꽃이 필 때 밑부분의 잎은 스러지며 타원형으로서 짧은 대가 있다. 줄기잎은 어긋하고 긴 타원형으로 길이 1319cm, 나비 46cm이다. 또한 가장자리에 불규칙한 톱니가 있고 양면에 털이 있으며 뒷면에 선점(腺點)이 있고, 꽃은 810월에 피고 백색이며 지름은 1.5 cm 정도로서 원줄기와 가지 끝에 산방꽃차례[揀房花序]로 달린다.
동의보감에는 섬쑥부쟁이는 풍을 제거하고 해열·해독하며 담을 제거하고 기침을 멎게 하는 효능이 있다고 기재되어 있다. 또한 풍열로 인한 감기, 편도선염, 기관지염, 정창, 종독, 뱀에 물린 상처, 벌에게 쏘인 상처를 치료할 수 있다고 알려져 있다. 그러나, 섬쑥부쟁이의 항비만 관련 활성에 대해서는 알려진바 없다.
본 발명의 목적은 섬쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 섬쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물을 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 체중 감소, 체내 지방 감소, 혈장 내 글루코즈 및 총 콜레스테롤 수준 감소, 체내 (간 및 내장 지방 조직) 지방 축적 감소, 지방대사 및 지방세포형성에 관여하는 유전자 발현을 감소시킴으로써 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는, 섬쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 섬쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물을 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물은 체중을 감소시키고, 체내 지방량을 감소시키며, 혈장 내 글루코즈 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시키고, 체내 (간 및 내장 지방 조직) 지방 축적량을 감소시키며, 특히 지방대사 및 지방세포형성에 관여하는 유전자 발현을 감소시킴으로써 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 섬쑥부쟁이 추출물이 지방세포(adipocyte) 분화에 비치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것으로서, (A)는 분화된 지방세포에서의 지방소적(Fat droplet)의 모습을 촬영한 것, (B)는 지방축적의 상대값을 측정한 결과, (C) 및 (D)는 Adipo-red 분석방법으로 세포내 트리글리세라이드 축적 정도를 측정한 결과이다. # p < 0.05 vs N 그룹, ## p < 0.01 vs N 그룹, ### p < 0.001 vs N 그룹. * p < 0.05 vs H 그룹, ** p < 0.01 vs H 그룹, *** p < 0.001 vs H 그룹.
도 2는 섬쑥부쟁이 추출물이 지방세포화 마커(adipogenic markers)의 발현에 미치는 영향을 측정한 결과를 나타낸 것으로서, 분화된 지방세포에 100, 200, 400g/ml의 섬쑥부쟁이 추출물을 각각 처리한 결과이다. # p < 0.05 vs N 그룹, ## p < 0.01 vs N 그룹, ### p < 0.001 vs N 그룹. * p < 0.05 vs H 그룹, ** p < 0.01 vs H 그룹, *** p < 0.001 vs H 그룹.
도 3은 섬쑥부쟁이 추출물이 N, HF, AG1 및 AG5 그룹 마우스의 체중, 지방 패드(fat-pad) 질량 및 간 질량에 미치는 영향을 측정한 결과로서, (A)는 총질량 변화, (B)는 체중증가정도, (C)는 내장 지방-패드 질량, (D)는 간 질량을 나타낸 것이다. # p < 0.05 vs N 그룹, ## p < 0.01 vs N 그룹, ### p < 0.001 vs N 그룹. * p < 0.05 vs H 그룹, ** p < 0.01 vs H 그룹, *** p < 0.001 vs H 그룹.
도 5는 섬쑥부쟁이 추출물이 실험군 마우스의 혈장의 생화학적 지표에 미치는 영향을 측정한 결과이다. # p < 0.05 vs N 그룹, ## p < 0.01 vs N 그룹, ### p < 0.001 vs N 그룹. * p < 0.05 vs H 그룹, ** p < 0.01 vs H 그룹, *** p < 0.001 vs H 그룹.
도 6은 섬쑥부쟁이 추출물이 지방세포화 시그널 유전자(adipogenic signal genes)의 발현에 미치는 영향을 측정한 결과로서, (A)는 부고환 지방조직(epididymal adipose tissue)의 Real-time PCR 분석결과, (B)는 PPAR 및 C/EBP의 단백질 레벨을 웨스턴 블롯으로 측정한 결과이다. # p < 0.05 vs N 그룹, ## p < 0.01 vs N 그룹, ### p < 0.001 vs N 그룹. * p < 0.05 vs H 그룹, ** p < 0.01 vs H 그룹, *** p < 0.001 vs H 그룹.
본 발명은 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
본 발명은 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 섬쑥부쟁이는 상업적으로 판매하는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다.
상기 추출물은 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어, 뿌리, 기근, 줄기, 잎, 열매 등에서 추출 가능하며, 이 중 섬쑥부쟁이 잎 부위에서 추출하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 포함되는 섬쑥부쟁이 추출물은 공지의 추출 방법에 의해 추출될 수 있으며, 그 방법에 제한이 있는 것은 아니다. 예를 들어, 섬쑥부쟁이 추출물은 세척 및 건조로 이물질이 제거된 섬쑥부쟁이의 잎을 분쇄하여 얻은 섬쑥부쟁이 건조물을 물, C1-4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물일 수 있다. 구체적으로, 물, 메탄올, 에탄올, 물과 에탄올이 혼합된 용매일 수 있다. 유기 용매를 이용한 추출물에는 비극성의 테르펜계 화합물이 다량 함유되어 있으나, 알코올 또는 물과 에탄올의 혼합용매를 사용한 추출물에는 페놀성 화합물이 높은 함량으로 함유되어 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 추출물에는 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들의 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나를 포함하는 것으로 한다. 추출 방법은 특별히 제한되지 않고, 유효 성분이 파괴되지 않거나 최소화된 조건에서 실온 또는 가온하여 추출할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에서 섬쑥부쟁이 추출물을 얻기 위한 방법은 다음과 같다. 섬쑥부쟁이 건조 중량의 약 2 내지 20배에 달하는 부피의 물, 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매를 용출 용매로서 사용하고, 추출온도는 20 내지 100, 구체적으로 30 내지 80에서, 추출기간은 약 2시간 내지 10일, 바람직하게는 4-8시간 동안 진탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출한다.
본 발명의 상기 섬쑥부쟁이 추출물에는 페놀성 화합물인 카페오일퀴닉산(caffeoylquinic acid)이 다량 함유되어 있으며, 상기 카페오일퀴닉산 화합물은 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-디-O-디카페오일퀴닉산(4,5-Di-Odicaffeoylquinic acid), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid), 3-O-카페오일퀴닉산(3-Ocaffeoylquinic acid), 및 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 또한 상기 섬쑥부쟁이 추출물에는 플라보노이드계 화합물인 아스트라갈린(astragalin) 및 켐페롤(kaempferol)이 함유되어 있다.
한편, 본 발명의 섬쑥부쟁이 분획물은 섬쑥부쟁이 추출물로부터 분획하여 얻을 수 있으며, 보다 구체적으로는, 상기 섬쑥부쟁이 추출물을 에틸 아세테이트, 헥산, 클로로포름, 부탄올 등의 용매를 사용하여 분획하여 얻을 수 있다. 분획물은 당업계에 공지된 방법으로 얻어질 수 있으며, 예를 들면, 섬쑥부쟁이 메탄올 추출물을 증류수에 현탁한 후, 현탁액의 약 1 내지 100배, 구체적으로 약 1 내지 5배 부피의 헥산, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름, 부탄올 등을 가하여 1회 내지 10회, 더욱 구체적으로 2회 내지 5회에 걸쳐 용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 분획물은 섬쑥부쟁이 추출물을 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부탄올 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2종 이상의 용매로 순차분획되어 수득되는 분획물일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 상기 분획물은 섬쑥부쟁이 추출물을 물과 클로로포름으로 분획하고 물층을 부탄올로 순차분획하여 수득된 부탄올 분획물일 수 있다.
그 후, 상기 섬쑥부쟁이 분획물에 대하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 화합물을 분리하고 정제하여 화합물을 분리할 수 있다. 상기 화합물 분리를 위한 실리카겔 크로마토그래피를 수행하는 경우, 이동상으로는 클로로포름, 메탄올 및 물의 혼합용매를 사용할 수 있고, 추가되는 크로마토그래피에서는 메탄올 및 물의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 크로마토그래피는 단일 화합물이 정제될 때까지 1회 내지 수회에 걸쳐 수행할 수 있으며, 필요에 따라 농축, 재결정을 실시할 수 있다.
상기 분리된 화합물은 플라보노이드계 화합물이며, 구체적으로, 켐페롤 3-O-α-L-람노피라노시드 (kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranoisde), 켐페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드(Kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside) 및 켐페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoisde)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 화합물일 수 있다.
상기 대사성질환은 지질관련 대사성질환일 수 있고, 예를 들면, 고지질에 의한 지방간, 제2형 당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환 또는 동맥경화증일 수 있다.
상기 본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물 또는 이의 분획물은 1일 1 내지 200 mg/day로, 바람직하게는 10 내지 100 mg/day로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 비만 또는 대사성질환 예방 또는 치료효과를 나타내는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 용어, "개체"란 항비만 또는 항대사성질환 활성을 통해 예방 또는 치료할 수 있는 질환이 이미 발병되었거나, 발병될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고 본 발명의 추출물 또는 분획물을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은, 섬쑥부쟁이 추출물을 포함하되, 적절한 식품보조첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명에서 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항비만 및 항대사성질환 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물은 원료 조성물 중 1 ~ 10 중량%, 바람직하게는 5 ~ 10중량%의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강식품 조성물은 통상의 식품과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 섬쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물의 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물은 체중을 감소시키고, 체내 지방량을 감소시키며, 혈장 내 글루코즈 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시키고, 체내 (간 및 내장 지방 조직) 지방 축적량을 감소키며, 특히 지방대사 및 지방세포형성에 관여하는 유전자 발현을 감소시킴으로써 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 따르는 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 섬쑥부쟁이 추출물의 제조
섬쑥부쟁이(Aster glehni, 울릉도산)의 잎(500g)을 건조시킨 후 파쇄하여 메탄올(MeOH)로 60에서 6시간 동안 환류냉각하면서 추출하였다. 추출물을 여과한 후 감압농축, 동결 건조하여 고형 메탄올 추출물(73g)을 수득하였다. 이 메탄올 추출물에 800mL의 물과 클로로포름(CHCl3)을 첨가하여 물층과 클로로포름층으로 분획하였다. 이중 물분획층에 800mL의 부탄올을 첨가하여 부탄올(BuOH) 층 (10.5g)을 얻어냈다.
<실험방법>
(1) 세포 배양
3T3-L1 마우스 아지방세포(preadipocytes)를 10% 우아혈청(bovine calf serum), 100g/mL의 스트렙토마이신 및 100 units/mL 페니실린이 첨가된 Dulbeccos Modified Eagles 배지(DMEM)를 사용하여, 10% CO2 조건 하, 37℃에서 배양하였다. 세포를 10% 우혈청/DMEM에서 컨플루언시(confluency)하게 성장하였다. 컨플루언시 2일 후(Day 0), 세포를 MDI 유도 배지(10% 우태아혈청, 0.5mM 2-이소부틸-1-메틸잔틴(IBMX), 1μM 덱사메타손 및 1μg/mL의 인슐린을 함유하는 DMEM)로 활성화시켰다. MDI 2일 후 (Day 2), 배지를 인슐린 배지(10% 우태아혈청 및 1μg/mL의 인슐린을 함유하는 DMEM)로 교환하였다. 2일 후 (Day 4), 배지를 10% FBS/DMEM으로 교환하였다. 세포에 10% FBS/DMEM을 매 2일마다 공급하였다. 완전한 분화(full differentiation)는 Day 8에 완성되었다.
(2) Oil-red O. 염색
지방세포형성능 및 지방축적능을 보기 위해, 세포를 Oil Red O로 염색하였다. Day 8에, 배양된 세포를 인산완충생리식염수(PBS)로 3회 세척하고 4% 포름알데히드로 실온에서 30분간 고정하였다. 세포를 PBS로 다시 3회 세척하고, 0.5μg/mL Oil Red로 15분간 염색하였다. PBS로 세척 후 대표적 현미경사진을 현미경을 이용하여 캡쳐하였고, 지방 축적 정도를 측정하였다.
(3) AdipoRed 분석방법
3T3-L1 세포를 웰 당 3X105 세포의 밀도로 6-웰 플레이트에 분주하고, 섬쑥부쟁이 추출물의 존재 및 부존재하에서의 분화에 미치는 영향을 보았다. 분화 Day 2 및 Day 8일 때, 세포를 AdipoRed(Lonza, Houston, TX, USA)로 처리하고 세포내 트리글리세리드(TG)를 분석하였다.
(4) Real-time PCR 분석
Easy-Blue 시약(Intronbiotechnology Inc., 경기도, 대한민국)을 이용하여 분화된 3T3-L1 세포 및 부고환 지방조직으로부터 총 RNA를 분리하였다. 총 RNA를 Epoch 마이크로-볼륨 분광광도계 시스템(BioTek Instruments, Inc., Winooski, VT, 미국)을 사용하여 정량하였다. 동량의 총 RNA를 고성능 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems, Foster City, CA, 미국)를 사용하여 cDNA로 변환시켰다(25에서 10분 동안 개시, 50℃에서 90분 동안 및 85℃에서 5분 동안 배양하는 조건). Real-time PCR이 Step One Plus Real-time PCR 시스템(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)으로 수행되었다. SYBR 그린 마스터 믹스 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) 및 프라이머(Santa Cruz, CA, USA)가 PCR 분석에 사용되었다(Santa Cruz, CA, 미국). 반응은 각각 다음과 같은 조건으로 진행되었다:
초기 변성은 95℃에서 10분간, 95℃에서 5초간 40 사이클, 60℃에서 45초간; 및 최종 멜팅 커브는 조직의 경우, 95℃에서 15초, 60에서 1분, 95℃에서 15초간, 세포의 경우 35 반복 열 사이클(94℃에서 30초, 60℃에서 30초, 72℃에서 30초)후 5분간 초기 변성.
상대 감지 시작 주기(comparative Threshold cycle, Ct) 방법 (Applied Biosystems)을 사용하여 유전자 발현의 변화를 측정하였고, 각 측정치는 GAPDH의 값으로 노멀라이즈하였다.
(5) Western Blot 분석
3T3-L1 세포를 용해 완충액(lysis buffer, 25mM HEPES; pH 7.4, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 5mM MgCl2, 0.1mM 디티오트레이톨 및 프로테아제 저해제 혼합물)로 용해하였다. 정량 단백질(quantificated protein)을 트리스-글리실 SDS-폴리아크릴아미드 겔로 옹해하고, PVDF 막(Millipore, Billerica, MA, USA)으로 트랜스퍼 하였다. 그 후, 막을 0.1% 트윈 20(TBST)를 함유하는 트리스-완충 생리식염수에서 5% 스킴 밀크로 실온에서 1시간 동안 블록시켰고, 1:1000 희석 1차 항체와 함께 하룻밤동안 4℃에서에서 배양하였다. 다음 날 막을 각각 TTBS로 10분간 3회 세척하고, 2차 항체의 1:2500 희석액으로 2시간 동안 반응시켰다. 반응 후, ECL 플러스 검출 반응제(ECL plus detection reagents, GenDEPOT, Barker TX, USA)를 사용하여 복합체(complex)를 보이게 하였다.
(6) 동물실험
15~17g의 수컷 C57BL/6J 마우스 3~4주령을 대한 바이오링크(대전, 대한민국)에서 구입하여 사용하였다. 모든 동물은 실험 동물 사용과 관리에 대한 가이드라인 및 해설서의 규정(NIH)에 따랐다. 마우스(5마리/cage)는 23℃±2℃의 일정한 온도 조건에서 12시간 명/암 주기를 반복하여 사육되었으며 습도는 55±10%로 하였다. 마우스는 자유롭게 음식과 탭 워터에 접근할 수 있도록 하였다. 1주 순응기간 후, 40마리의 마우스를 다음 표에 나타낸 바와 같이 랜덤하게 4그룹으로 나누어 1그룹을 10마리로 하였고, 이를 10주 동안 사육하였다.
표 1 동물실험 그룹 및 식이조건
No. 그룹명 식이조건 비고
1 정상 식이 그룹 정상 식이 N
2 고-열량 식이 그룹 고-열량 식이 HFD, 40% fat
3 1%w/w 실험 그룹 고열량 식이+1% 섬쑥부쟁이 추출물 식이 1%w/w in HFD
4 5%w/w 실험 그룹 고열량 식이+5% 섬쑥부쟁이 추출물 식이 5%w/w in HFD
매주 체중과 식이 섭취량을 기록하였다. 실험 기간 만료일에 동물을 하룻밤 동안 단식시켰다. 다음 날 마우스를 마취하고 심장천자로 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 10분 동안 3000rpm으로 원심분리하여 혈장(plasma)을 분리하였다. 상용 키트(Biovision Research Products, Inc, CA, USA)를 사용하여 효소적 방법에 따라 혈청(serum) 샘플 중 글루코즈 및 총 콜레스테롤 분석이 수행되었다. 경추파열법으로 마우스를 희생시키고, 간, 부고환(epididymal), 총 지방 패드를 적출하여 칭량하고 바로 80에 저장하였다.
(7) 조직학적 분석
부고환 지방 및 간 조직을 4% 파라포름알데히드로 고정하고, 파라핀에 함침시켰다. 지방세포 직경, 표면적 및 수를 분석하기 위하여 4m, 8m 섹션으로 자르고 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 염색된 슬라이드를 SZX10 현미경(올림푸스, 서울, 대한민국)으로 관찰하고 촬영하였다.
(8) 통계분석
실험결과는 평균값±SEM으로 나타냈다. 실험결과는 one-way 분석법(ANOVA)을 사용하여 분석하였다. 통계학적 분석에는 SPSS 통계분석 소프트웨어(Version 19.0)을 사용하였다. p < 0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다.
실험예 1. 지방세포생성에 미치는 영향
섬쑥부쟁이 추출물이 항비만효과가 있는지 보기 위하여 지방세포 분화를 3T3-L1 세포를 사용하여 수행하였다. 3X105 세포를 6-웰에 분주하여 컨플루언시 상태가 되면 실험 방법에 소개된 바와 같은 방법으로 분화를 유도하였다. 섬쑥부쟁이 추출물의 존재 또는 부존재하에서 아지방세포(preadipocyte)의 분화가 유도되었다. 8일 후, 0.5μg/mL Oil Red (Sigma aldrich)를 배양 세포에 첨가하고 지방 축적, 세포내 트리글리세리드(TG)를 분석하였다. 트로글리타존, 항-당뇨 및 항-감염제(van Tits et al., 2005)을 지방 축적 저해에 대한 양성 대조군으로 사용하였다.
실험 결과, 시토졸(cytosol)의 지방소적(lipid droplet)의 수 및 사이즈가 현저하게 감소한 것으로 나타났다(도 1A 참조). 또한 지방 축적도 농도의존적으로 감소하는 것으로 나타났다(도 1B 참조). 세포내 TG를 아디포-레드 분석방법으로 분석하였다. 섬쑥부쟁이 추출물을 처리한 2-day 분화된 세포의 TG의 축적 정도는 그룹2와 다르지 않았다(도 1C 참조). 그러나 8-day 동안 분화된 세포에서는 TG가 농도의존적으로 현저하게 하향조절(down-regulation)되는 것으로 나타났다 (도 1D 참조).
실험예 2. 지방세포의 지방세포형성 유전자의 발현에 미치는 영향
아지방세포로부터 지방세포로 분화하는 데에는 지방세포형성 유전자의 발현이 관련된다. 우선 PPAR, C/EBP 및 SREBP1c는 지방세포형성에 있어 주요한 조절자(key regulator)이고, LXR은 지방세포형성에 또한 관여한다. 100, 200, 400μg/mL의 섬쑥부쟁이 추출물의 존재 또는 부존재하에 8일 동안 분화시킨 후, 지방세포형성 마커의 발현수준을 Real-time PCR 및 Western blotting으로 측정하였다. 세포를 섬쑥부쟁이 추출물로 8일 동안 처리한 후, PPAR, C/EBP, SREBP1c 및 LXR의 mRNA 발현에 있어서의 변화정도를 살펴본 결과, 섬쑥부쟁이 추출물을 처리하는 경우 상기 유전자의 mRNA 발현이 감소되는 것으로 나타났다 (도 2A 참조). 상기 실험을 통해, 섬쑥부쟁이 추출물 처리군의 경우, 지방세포에서 지방세포형성(관련) 유전자의 발현이 조절된다는 점을 알 수 있다.
실험예 3. 체중, 내장 지방 패드 및 간 중량 감소 효과
도 3은 체중, 체중의 증가량 및 내장 지방 패드 및 간의 중량에 있어서의 변화 정도를 나타낸다. HFD 그룹의 경우 대조군에 비하여 체중, 지방 중량 및 간의 중량이 현저히 증가하였다. 그룹 3(AG1 그룹)의 경우, 중량 증가가 HFD 그룹의 중량 증가에 비해 더 낮은 것으로 나타났다 (도 3A 및 도 3B 참조). 내장 중량 및 간 중량은 HFD 그룹에 비해 그룹 3(AG1 그룹)에서 더 낮았다 (도 3C 및 도 3D 참조). 그룹 4(AG5 그룹)의 중량 증가는 HFD 및 대조군 그룹에 비하여 현저히 낮았다 (도 3A 및 도 3B 참조). 상기 실험을 통해 섬쑥부쟁이 추출물 처리군의 경우 HFD-유도 비만 마우스에서 체중, 내장 지방 패드 및 간 중량이 감소된다는 점을 알 수 있다.
실험예 4. 지방 축적에 미치는 영향
체중, 내장 중량 및 간 중량의 감소가 지방 축적의 감소에 기인한 것인지 여부를 알아보기 위하여 대표적인 간 및 지방조직을 H&E로 염색하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, HFD 그룹의 대표적 간 섹션은 대조군과는 달리 특히 중심정맥 주변의 간세포에 분명히 지방이 축적되는 것으로 나타났다. 세포질내 간세포액포를 고려하여, 그룹 3(AG1 그룹) 및 그룹 4(AG4 그룹)의 조직학적 간영상을 보면, 섬쑥부쟁이 추출물이 지방축적을 완화하는 것으로 나타났다 (도 4A). 지방조직에서, 지방분해에 있어서의 섬쑥부쟁이 추출물의 효과를 쉽게 볼 수 있었다. HFD 그룹의 지방조직에 비해 그룹 3(AG1 그룹) 및 그룹 4(AG4 그룹)의 지방 조직의 지방소적의 직경 및 수가 현저히 감소한 것으로 나타났다 (도 4B 참조). 섬쑥부쟁이 추출물 처리군의 경우 간 및 지방조직에 HFD-유도성 지방 축적이 완화되는 것으로 나타났다.
실험예 5. 간 혈장에서 글루코즈 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시키는 효과
HFD 그룹에서 혈장 내 글루코즈 및 총 콜레스테롤 수준이 증가한 것으로 나타났다. 그룹 4(AG5 그룹)에서, 글루코즈 수준의 증가는 HFD 그룹에 비하여 현저히 낮아졌다. 그룹 3(AG1 그룹)에서, 글루코즈 수준은 HFD 그룹에 비해 더 낮았으나 통계학적으로 유의한 수준은 아닌 것으로 나타났다 (도 5A 참조). 섬쑥부쟁이 추출물 처리 그룹의 콜레스테롤 수준은 HFD 그룹에 비해 더 낮았으나 통계학적으로 유의한 수준은 아니었다 (도 5B 참조).
실험예 6. 지방세포 형성에 관여하는 신호전달 물질의 조절
부고환 백색지방조직에서 HFD 유도성 지방세포형성 mRNA 발현저해에 섬쑥부쟁이 추출물이 미치는 영향을 분석하기 위하여 Real-time PCR 분석을 하였다. in vitro에서 지방세포형성에 미치는 영향과 함께 섬쑥부쟁이 추출물은 지방세포형성과 관련된 mRNA 발현을 약화시켰다. PPAR의 발현은 섬쑥부쟁이 추출물 처리 HFD 마우스로부터 제거된 부고환 조직에서 현저히 감소하였다. PPAR의 다운스트림 타겟인 C/EBP의 발현 또한 현저히 감소하였다. SREBP1c, LXR, LPL 및 렙틴과 같은 다른 지방세포형성 마커는 섬쑥부쟁이 추출물 처리 마우스의 부고환 조직에서 현저히 감소하였다 (도 6A 참조). PCR 결과와 병행하여, PPAR 및 C/EBP의 발현은 섬쑥부쟁이 추출물 처리 HFD 마우스로부터의 부고환 지방조직에서 HFD 그룹에 비하여 감소하는 것으로 나타났다.
제조예 1. 산제의 제조
섬쑥부쟁이 추출물 10mg
수크로즈 100mg
탈크 10mg
상기 성분들을 분말화하여 혼합한 후 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제조예 2. 정제의 제조
섬쑥부쟁이 추출물 10mg
전분 100mg
수크로즈 100mg
스테아린산 마그네슘 2mg
통상의 정제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합한 후 이를 타정하여 정제를 제조한다.
제조예 3. 캅셀제의 제조
섬쑥부쟁이 추출물 10mg
결정성 셀룰로오즈 3mg
락토오즈 15mg
스테아린산 마그네슘 1mg
통상의 캅셀제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 혼합한 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 캅셀제를 제조한다.
제조예 4. 과립제의 제조
섬쑥부쟁이 추출물 10mg
대두 추출물 50mg
포도당 200mg
전분 500mg
상기 성분들을 혼합한 후 30% 에탄올 100mL를 첨가하여 60에서 건조시켜 과립을 형성한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.
제조예 5. 환제의 제조
섬쑥부쟁이 추출물 20mg
유당 1,500mg
글리세린 1,500mg
전분 980mg
상기 성분들을 혼합한 후 통상의 환제의 제조방법에 따라 1환 당 4g이 되도록 제조한다.
제조예 6. 주사제의 제조
섬쑥부쟁이 추출물 10mg
만니톨 180mg
주사용 멸균 증류수 2,970mg
Na2HPO412H2O 30mg
통상의 주사제 제조방법에 따라 1 앰플당 (2mL)가 되도록 상기 성분을 혼합하여 제조한다.
제조예 7. 액제의 제조
섬쑥부쟁이 추출물 10mg
이성화당 10,000mg
만니톨 5,000mg
정제수 적량
통상의 액제 제조방법에 따라 정제수에 상기 성분을 용해시키고, 적절한 향을 가한 다음 병에 충진하여 멸균시켜 제조한다.
본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물은 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료제로 매우 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 섬쑥부쟁이의 잎 추출물인 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 물, C1-4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 추출물은 물, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 용매로 추출되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 분획물은 섬쑥부쟁이 추출물을 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부탄올 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2종 이상의 용매로 순차분획되어 수득되는 분획물인 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 분획물은 섬쑥부쟁이 추출물을 물과 클로로포름으로 분획하고 물층을 부탄올로 순차분획하여 수득된 부탄올 분획물인 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 대사성질환은 지질관련 대사성질환인 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 대사성질환은 고지질에 의한 지방간, 제2형 당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환 및 동맥경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 추출물은 섬쑥부쟁이의 잎 추출물인 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 추출물은 물, C1-4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 추출물은 물, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 용매로 추출되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 분획물은 섬쑥부쟁이 추출물을 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부탄올 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 2종 이상의 용매로 순차분획되어 수득되는 분획물인 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 분획물은 섬쑥부쟁이 추출물을 물과 클로로포름으로 분획하고 물층을 부탄올로 순차분획하여 수득된 부탄올 분획물인 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 대사성질환은 지질관련 대사성질환인 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  16. 제9항에 있어서,
    상기 대사성질환은 고지질에 의한 지방간, 제2형 당뇨, 고지혈증, 심혈관 질환 및 동맥경화증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
PCT/KR2013/006649 2012-10-08 2013-07-24 섬쑥부쟁이 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 WO2014058142A1 (ko)

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CN114831968A (zh) * 2022-05-13 2022-08-02 浙江中医药大学 一种促进白色脂肪棕色化的山奈酚减肥贴剂及其制备工艺

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