KR101712409B1 - HMG-CoA 환원효소 저해효능이 우수한 에스터 화학반응된 섬쑥부쟁이 분획물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)을 에스터 화학반응시켜 얻은 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM), 또는 상기 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM)를 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 얻은 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M) 각각이 HMG-CoA 환원효소에 대한 저해활성이 탁월하므로, 상기 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 활성성분으로 포함하여 혈중 콜레스테롤의 농도 저하를 목적으로 이용되는 약제 조성물 또는 건강식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)을 에스터 화학반응시켜 얻은 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM), 또는 상기 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM)를 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 얻은 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M) 각각이 HMG-CoA 환원효소에 대한 저해활성이 탁월하므로, 상기 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 활성성분으로 포함하여 혈중 콜레스테롤의 농도 저하를 목적으로 이용되는 약제 조성물 또는 건강식품 조성물에 관한 것이다.
3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소(이하, 'HMG-CoA 환원효소'라 함)는 스테롤이나 이소프레노이드 화합물의 생합성 경로의 중간단계인 메바론산(Mevalonic acid)의 합성을 매개하는 효소로서, HMG-CoA 환원효소의 활성을 저하시킬 경우 콜레스테롤의 생합성을 방해하여 혈중 지질농도와 콜레스테롤 저하효과를 나타낸다. 비특허문헌 1에는 HMG-CoA 환원효소 억제제가 총콜레스테롤 저하 효과 및 LDL-콜레스테롤 저하 효과를 나타내므로 고지혈증의 치료에 유용함이 개시되어 있다.
고지혈증, 특히 고콜레스테롤혈증은 동맥 혈전증을 유발하여 혈관을 따라 지질이 두껍게 쌓이는 동맥경화증(arterosclerosis) 유발하며, 이는 혈류를 감소시켜 허혈성 심장질환과 협심증, 심근경색과 같은 심혈관과 관련된 장애 또는 질환의 원인이 된다. 이처럼, 고지질혈증과 동맥경화증은 서로 밀접한 관련이 있으므로 HMG-CoA 환원효소 억제제는 고지질혈증을 치료함으로써 동맥경화증을 예방할 수 있다. 비특허문헌 2 내지 4에는 HMG-CoA 환원효소 억제제가 동맥경화증을 예방 및 치료에 유용함이 개시되어 있다. 비특허문헌 5 내지 7에는 HMG-CoA 환원효소 억제제가 심혈관과 관련된 장애 또는 질환의 예방 및 치료에 유용함이 개시되어 있다.
또한, 고지혈증과 고콜레스테롤혈증은 관상동맥, 경동맥 및 말초동맥을 포함한 동맥 내에 비정상적으로 분포된 지질 침착으로 생기는 죽상경화증(atherosclerosis)의 원인이 된다. 따라서 이러한 불규칙적인 지질 분포는 심장관상동맥, 심혈관 질환의 특징적인 징후이다. 비특허문헌 8 내지 12에는 HMG-CoA 환원효소 억제제가 죽상경화증의 예방 및 치료에 유용함이 개시되어 있다.
현재 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 많은 약물이 개발되어 있으며, 대표적으로 스타틴(Statin) 약물이 널리 사용되고 있다. 스타틴 약물은 구체적으로 바스타틴(Lovastain), 심바스타틴(Simbastatin), 로스바스타틴(Rousvastain) 프라바스타틴(Pravastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 메바스타틴(Mevastatin), 아토르바스타틴(Atorvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin) 등이 포함될 수 있다. 그러나 스타틴 약물은 중추신경계에 부작용 등을 야기하는 것으로 알려져 있다.
따라서, 부작용이 없는 새로운 HMG-CoA 환원효소 억제제의 개발이 절실한 실정이다. 최근에는 합성의약의 단점(내성, 부작용 등)을 보완 또는 대체하기 위한 천연 의약물에 대한 관심이 고조되고 있다.
한편, 섬쑥부쟁이(Aster glehni)의 추출물 또는 분획물이 체중을 감소시키고, 체내 지방량을 감소시키며, 혈장 내 글루코즈 및 총 콜레스테롤 수준을 감소시키고, 체내 (간 및 내장 지방 조직) 지방 축적량을 감소시키며, 특히 지방대사 및 지방세포형성에 관여하는 유전자 발현을 감소시킴으로써 비만 또는 대사성질환의 예방 또는 치료에 유용하다고 함이 밝혀진 바 있다 (특허문헌 1 참조) 또한, 비특허문헌 13에는 카페오일퀴닉산(Caffeoylquinic acid)이 고함량 포함된 섬쑥부쟁이 추출물은 식이 유도된 비만쥐의 동맥경화 위험지수, 산화적 스트레스 및 체중의 증가를 억제하는 효과가 있음이 개시되어 있다.
본 발명자들은 섬쑥부쟁이 천연원료의 의약활성을 검색하던 중, 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)을 에스터 화학반응시켜 얻은 에스터잔사(AGEM)를 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 얻은 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)이 HMG-CoA 환원효소의 저해활성 실험에서 섬쑥부쟁이 추출물 또는 용매분획물(AGE)에 대비하여 그 효능이 현격하게 우수하였음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
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본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는, 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)을 에스터 화학반응시켜 얻은 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM)가 활성성분으로 포함된, 고콜레스테롤혈증 또는 고콜레스테롤로 인한 심장 질환 또는 혈관 질환의 치료 및 예방용 약제 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)을 에스터 화학반응시키고, 얻어진 에스터잔사(AGEM)를 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 수득된 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)이 활성성분으로 포함된, 고콜레스테롤혈증 또는 고콜레스테롤로 인한 심장 질환 또는 혈관 질환의 치료 및 예방용 약제 조성물을 제공한다.
본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는, 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)을 에스터 화학반응시켜 얻은 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM)가 포함된, 혈중 콜레스테롤 농도 저하용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)을 에스터 화학반응시키고, 얻어진 에스터잔사(AGEM)를 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 수득된 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)이 포함된, 혈중 콜레스테롤 농도 저하용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는, 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)을 에스터 화학반응시키고, 얻어진 에스터잔사(AGEM)를 농도구배 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, HMG-CoA 환원효소 저해활성이 우수한 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 수득하는 일련의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 제1, 제2 및 제3 단계를 포함하는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법을 제공한다 :
(제 1단계) 섬쑥부쟁이의 C1-C4 알콜 추출물을 에틸아세테이트로 추출하여, 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 수득하는 제 1단계;
(제 2단계) 상기 제 1단계에서 얻은 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 C1-C4 알콜과 양이온 교환수지 존재 하에서 에스터 반응시켜, 에스터잔사(AGEM)를 수득하는 제 2단계; 및
(제 3단계) 상기 제 2단계에서 얻은 에스터잔사(AGEM)를 물에 현탁시킨 후에, 이동상으로 C1-C4 알콜과 물을 사용한 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 수득하는 제 3단계.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기한 제1, 제2 및 제3 단계를 수행하여 수득된 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 활성성분으로 포함하는, 고콜레스테롤혈증 또는 고콜레스테롤로 인한 심장 질환 또는 혈관 질환의 치료 및 예방용 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기한 제1, 제2 및 제3 단계를 수행하여 수득된 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 포함하는, 혈중 콜레스테롤 농도 저하 활성을 갖는 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 수득한 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M) 각각은 HMG-CoA 환원효소의 활성 저해능이 우수하며, 섬쑥부쟁이 추출물 또는 용매 분획물(AGE)에 대비하여 HMG-CoA 환원효소의 활성 저해능이 현격하게 우수하다.
따라서, 본 발명에서 수득한 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)이 활성성분으로 포함된 의약조성물 또는 건강식품 조성물은 혈중 콜레스테롤의 농도 강하에 탁월한 효능을 나타낸다.
본 발명에서 수득한 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)에 의해 치료, 예방 또는 개선될 수 있는 질환 또는 장애는 구체적으로 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심근 경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 및 내독소혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE), 에스터잔사(AGEM) 및 에스터 분획물(AGEM-M)의 HMG-CoA 환원효소 저해 효능을 비교하기 위한 그래프이다.
도 2는 (A)섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE), (B)에스터잔사(AGEM) 및 에스터 분획물로서 (C)AGEM-70M과 (D)AGEM-90M 각각에 대하여 HMG-CoA 환원효소의 50% 저해효능(IC50)을 측정한 그래프이다.
도 2는 (A)섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE), (B)에스터잔사(AGEM) 및 에스터 분획물로서 (C)AGEM-70M과 (D)AGEM-90M 각각에 대하여 HMG-CoA 환원효소의 50% 저해효능(IC50)을 측정한 그래프이다.
본 발명은 섬쑥부쟁이(Aster glehni)로부터 분리한 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 에스터 화학반응시켜 얻은 에스터잔사(AGEM)를 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하는 과정이 포함된 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)의 제조방법, 상기한 제조방법을 통해 수득된 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 활성성분으로 포함하는 약학 조성물 또는 건강식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 섬쑥부쟁이 식물로부터 섬쑥부쟁이 에스터 분획물을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법은 :
(제 1단계) 섬쑥부쟁이의 C1-C4 알콜 추출물을 에틸아세테이트로 추출하여, 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 수득하는 제 1단계;
(제 2단계) 상기 제 1단계에서 얻은 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 C1-C4 알콜과 양이온 교환수지 존재 하에서 에스터 반응시켜, 에스터잔사(AGEM)를 수득하는 제 2단계; 및
(제 3단계) 상기 제 2단계에서 얻은 에스터잔사(AGEM)를 물에 현탁시킨 후에, 이동상으로 C1-C4 알콜과 물을 사용한 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 수득하는 제 3단계; 를 포함한다.
본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
제 1단계는 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 수득하는 단계이다.
본 발명에서의 '섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 분획물(AGE)'이라 함은 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 식물을 알콜 또는 알콜 수용액으로 추출하여 알콜 추출물을 얻고, 상기 알콜 추출물을 물과 에틸아세테이트로 다시 추출하여 얻은 에틸아세테이트 분획을 일컫는다. 상기 섬쑥부쟁이의 추출에 사용된 알콜은 탄소수 1 내지 4의 알콜으로, 좋기로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 포함될 수 있다.
상기한 섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 분획물(AGE)의 제조방법에 대해서는 한국특허출원 10-2014-0121177호 및 10-2014-0121178호에 상세히 설명되어 있으므로 이를 참고하여 실시할 수 있다.
제 2단계는 에스터 화학반응에 의해 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM)를 수득하는 단계이다.
본 발명에서의 '에스터잔사'는 섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 에스터(ester) 화학반응시키고, 그리고 에스터 반응결과로 얻어진 반응액을 감압 증류시켜 얻어진 정제되지 않은 에스터 반응생성물을 일컫는다.
섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 분획물(AGE)에는 퀴닉산계, 플라보노이드계와 같은 하이드록시 그룹을 가지는 다양한 활성물질이 포함되어 있다. 본 발명에서는 섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 분획물(AGE)에 알콜 화합물과 양이온 교환수지 촉매를 투입하고, 40℃ 내지 70℃의 가온 조건을 유지하면서 에스터 반응을 수행하였으며, 에스터 반응이 종료되면 반응액을 감압 증류시켜 에스터잔사(AGEM)를 얻는다.
상기 에스터 반응에 사용된 알콜 화합물은 탄소수 1 내지 4의 알콜 화합물으로, 좋기로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 포함될 수 있다. 상기 양이온 교환수지는 에스터 반응용 촉매로서 사용된 것이며, 좋기로는 설폰산기(SO3H), 카르복시산기(COOH) 등이 치환된 강산성 양이온 교환수지를 사용할 수 있으며, 상업적으로 판매되고 있는 Amberlite IR-120을 구입하여 사용할 수 있다.
제 3단계는 에스터잔사로부터 농도구배 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 수득하는 단계이다.
본 발명에서의 '섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)'은 에스터잔사(AGEM)를 물에 현탁시킨 후 이동상으로 알콜과 물을 사용한 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 얻은 분획물을 일컫는다.
상기 컬럼 크로마토그래피는 스티렌-디비닐벤젠 수지가 흡착제로서 충진된 컬럼에서 수행하며, 흡착제로서 스티렌-디비닐벤젠 수지는 상업적으로 판매되고 있는 Diaion HP-20을 구입하여 사용할 수 있다.
상기 컬럼 크로마토그래피는 이동상으로 알콜과 물의 혼합용매를 이용하며, 이동상으로 사용된 혼합용매의 농도구배는 알콜:물의 부피비가 30:70에서 100:0까지, 바람직하기로는 70:30에서 100:0까지인 것이 바람직하며, 이때 이동상의 용출속도는 2 내지 4 mL/분을 유지하는 것이 좋다. 상기 컬럼 크로마토그래피에서 이동상으로 사용된 알콜은 탄소수 1 내지 4의 알콜이며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 포함될 수 있다.
상기한 제 3단계에서는 5개의 분획물을 수득하였으며, 그 중에서 3 ~ 5번째분획물은 HMG-CoA 환원효소 저해활성이 특별히 우수하였다.
또한, 본 발명은 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)이 활성성분으로 포함된 약제 조성물 또는 건강식품 조성물을 그 특징으로 한다.
상기 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M) 각각은 HMG-CoA 환원효소의 활성 저해능이 우수하므로, 혈중 콜레스테롤의 농도 강하를 목적으로 하는 약제 조성물 또는 건강식품 조성물에 활성성분으로서 사용될 수 있다.
즉, 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M) 각각이 가지는 HMG-CoA 환원효소의 활성 저해효능에 의해 치료, 예방 또는 개선될 수 있는 질환 또는 장애는 구체적으로 고콜레스테롤혈증, 고지질혈증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 말초혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 관상동맥 심장 질환, 관상동맥 질환, 관상혈관 질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 혈전증, 심근 경색, 뇌졸중, 말초혈관 질환, 재관류 손상, 혈관성형술후 재협착, 고혈압, 울혈성 심부전, 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 합병증, 비만 및 내독소혈증 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 더 포함하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 의약품 제제의 형태로 제조가 가능하다. 또한, 본 발명의 약제 조성물을 사용하여 통상적인 방법에 따라 약학 제형을 제조할 수 있다. 제형의 제조에 있어, 활성성분을 담체와 함께 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 캅셀, 새세이 또는 기타 용기 형태의 담체 내에 봉입시킬 수 있다. 따라서 제형은 정제, 환제, 분제, 캡슐, 새세이, 엘릭씨르, 현탁제, 에멀젼, 액제, 시럽제, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀제, 주사용 용액 또는 현탁액, 연고제, 크림제, 겔제 또는 로숀제 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들면 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 제형 제조시에 통상적으로 사용되고 있는 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당 업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 장관, 설하 또는 국소 투여가 가능하다.
본 발명의 약제 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 환자의 몸무게 대비 활성성분은 0.001 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏ 범위일 수 있고, 바람직하게는 0.001 내지 200 ㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 건강식품 조성물은 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 포함하는 것으로, 그 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 선식, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 그 밖에도 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
활성성분으로서 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 함량은 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 건강식품의 전체 중량대비 0.001 내지 70 중량% 범위로 포함될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
예를 들면, 건강음료로 제조하는 경우는 상기 활성성분 이외에도 음료 제조시에 통상적으로 사용되는 첨가제로서 천연 탄수화물 또는 향미제 등을 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드 (예를 들어, 포도당, 과당 등), 디사카라이드 (예를 들어, 말토스, 슈크로스 등) 및 폴리사카라이드 (예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)와 같은 통상적인 당; 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 포함될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 건강식품의 전체 중량대비 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 10 중량% 범위로 함유될 수 있다. 상기 향미제는 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)가 포함될 수 있다. 그 밖에도 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 풍미제 (합성 또는 천연 풍미제), 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한, 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량에 특별한 제한을 두고 있지는 않지만, 건강식품의 전체 중량대비 0.1 내지 20 중량%의 범위로 포함될 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기의 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시한 것일 뿐, 본 발명의 기술적 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM)의 제조
1) 섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 분획물(AGE)의 제조
울릉도에서 직접 채집한 섬쑥부쟁이 지상부(건조중량 2.7 ㎏)에 메탄올 12 ℓ을 첨가하고 상온에서 4일 동안 추출하였다. 이를 3회 반복한 후에 여과하고 40 ℃에서 회전 농축기로 농축 건조시켜 메탄올 추출물 394.8 g을 수득하였다. 상기 메탄올 추출물에 물 4000 ㎖를 가하여 현탁시킨 후에, 에틸아세테이트(EtOAc, 4000 ㎖ x 3)로 추출하여, 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 수득하였다.
2) 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM)의 제조
상기 1)에서 수득한 에틸아세테이트 분획물(AGE) 506.0 ㎎을 메탄올 10 ㎖에 녹인 후, Amberlite IR-120 (500 ㎎)을 넣고 환류 장치 하에서 70℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 여과 후 감압 농축하여 섬쑥부쟁이 에스터잔사 530.3 ㎎을 얻었다.
3) 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)의 제조
상기 2)에서 합성한 섬쑥부쟁이 에스터잔사 450.0 ㎎을 메탄올과 물의 혼합용매(MeOH:H2O= 30:70 → 100:0 부피비)를 이동상으로 사용하여 3 mL/분의 유속으로 흘려주면서 농도구배 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 상기 컬럼에는 흡착제로서 Diaion HP-20이 충진되어 있다. 크로마토그래피를 실시하여 총 5개의 소분획(제1분획 내지 제5분획)으로 구분하여 HMG-CoA 환원효소 저해활성을 확인하였다.
제1분획은 메탄올과 물의 혼합용매를 30:70 부피비로 용출시켜 얻어진 분획으로, 'AGEM-30M'로 약칭한다.
제2분획은 메탄올과 물의 혼합용매를 50:50 부피비로 용출시켜 얻어진 분획으로, 'AGEM-50M'로 약칭한다.
제3분획은 메탄올과 물의 혼합용매를 70:30 부피비로 용출시켜 얻어진 분획으로, 'AGEM-70M'로 약칭한다.
제4분획은 메탄올과 물의 혼합용매를 90:10 부피비로 용출시켜 얻어진 분획으로, 'AGEM-90M'로 약칭한다.
제5분획은 메탄올과 물의 혼합용매를 100:0 부피비로 용출시켜 얻어진 분획으로, 'AGEM-100M'로 약칭한다.
실시예 2. HMG-CoA 환원효소 저해효능 검색
1) 시약 및 장비
제1인산나트륨, 제2인산나트륨, DL-??3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA(HMG-CoA) 소듐염 수화물, 환원형 β-니코틴아미드 아데닌 디유클레오티드 2′-인산(NADPH), 프라바스타틴(pravastatin), NaCl, DL-디티오쓰레이톨(DTT), 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 및 HMG-CoA 환원효소(712 ㎍/㎖)는 Sigma-Aldrich사 (St. Louis, MO)로부터 구입하여 사용하였다. 투명한 96-웰 플레이트는 SPL Lifesciences(포천)로부터 구입하였다. VERSA Max™ 마이크로플레이트 판독기는 Molecular Devices 제품을 사용하였다.
2) 통계학적 분석
세 번의 반복 실험한 결과를 평균 ㅁ 표준오차의 값으로 나타내었으며, 분산의 동질성을 비교하기 위해 Student's t-test를 실시하여 유의차가 5% 미만 (p<0.05)일 때 통계적 유의성이 있는 것으로 판정하였다(*** p<0.001 vs. the control; # p<0.05, ### p<0.001 vs. the effect of AGE).
3) HMG-CoA 환원효소 저해효능 검색방법
HMG-CoA 환원효소 저해효능은 Perchellet의 분석법을 약간 변형하여 사용하였다(Int . J. Mol . Med ., 2009, 24, 633). 검색용 시료는 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해하여 사용하였다. 즉, 96-웰 플레이트에 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM DTT, 10 mM NADPH, 100 mM 인산나트륨 완충액(pH 6.8)에 검색용 시료를 가하고, 10.2 ㎍/㎖의 HMG-CoA 환원효소(8 mM, 최종농도)를 첨가하여 반응을 시작하였다.
HMG-CoA 환원효소의 활성은 VERSA Max™ 마이크로플레이트 판독기로 340 nm에서 흡광도를 10분 동안 37 ℃에서 기록하여 비교분석 하였다. 대조군(control)으로는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하였으며, 양성대조군으로는 100 μM 프라바스타틴(pravastatin)을 사용하였고. 3회 반복하여 실험하였다.
4) 검색 결과
섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 용매분획물(AGE), 에스터잔사(AGEM) 및 에스터 분획물(AGEM-30M, AGEM-50M, AGEM-70M, AGEM-90M, AGEM-100M)에 대하여 100 ㎍/㎖ 농도에서 HMG-CoA 환원효소 저해효능을 검색한 결과는 하기 표 1과 첨부도면 도 1에 각각 나타내었다.
시료 | HMG-CoA 환원효소 저해효능 (%, at 100 ㎍/㎖) |
IC50 (㎍/㎖) |
|
대조군(Control) | 0±4.0 | ||
프라바스타틴 (100 μM) | 100±0.1*** | 1.3±0.3 | |
섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 용매분획물(AGE) |
40.3±1.3*** | 150.3±25.5 | |
에스터잔사(AGEM) | 66.1±1.3*** | 98.1±15.1 | |
에스터분획물 |
AGEM-30M | 42.5±2.0*** | |
AGEM-50M | 59.8±0.7*** | ||
AGEM-70M | 89.0±1.4*** | 19.7±1.4 | |
AGEM-90M | 97.2±0.7*** | 18.6±0.8 | |
AGEM-100M | 72.4±1.3*** | ||
*** p<0.001 vs. the control, 데이터는 평균±표준오차. |
상기 표 1 및 첨부도면 도 1에 의하면, 섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)은 40.3% 저해 효능을 나타내었고, 에스터잔사(AGEM)는 66.1%의 저해 효능을 나타내었다. 즉, 에스터잔사(AGEM)의 HMG-CoA 환원효소 저해효능은 섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)에 대비하여 약 64% 증가되었음을 확인할 수 있었다.
또한, 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획한 5개의 소분획은 섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)에 대비하여 모두 저해 효능이 우수하였다. 특히 AGEM-70M 분획, AGEM-90M 분획 및 AGEM-100M 분획의 경우, 섬쑥부쟁이 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)에 대비하여 각각 121%, 141%, 80% 향상된 탁월한 저해 효능을 나타내고 있다.
또한, 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE), 에스터잔사(AGEM) 및 에스터 분획물로서 AGEM-70M과 AGEM-90M에 대하여 HMG-CoA 환원효소의 50% 저해효능(IC50)을 측정한 결과를 상기 표 1과 첨부도면 도 2에 나타내었다.
상기 표 1과 첨부도면 도 2에 의하면, 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)에 대비하여 에스터잔사(AGEM) 및 에스터 분획물(AGEM-M)은 50% 저해효능(IC50)이 증가되었음을 알 수 있고, 특히 에스터 분획물로서 AGEM-70M과 AGEM-90M의 50% 저해효능(IC50)은 현저히 증가되었음을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 섬쑥부쟁이의 에틸아세테이트 용매분획물(AGE)을 에스터 화학반응시켜 얻은 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM), 또는 상기 에스터잔사(AGEM)를 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 얻은 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)은 HMG-CoA 환원효소 저해효능이 탁월하다.
따라서 본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M) 각각은 HMG-CoA 환원효소 억제제로 사용되어 혈중 콜레스테롤의 농도 강하에 탁월한 효능을 나타내므로, 고콜레스테롤혈증 또는 고콜레스테롤로 인한 심장 질환 또는 혈관 질환의 치료, 예방 및 개선을 목적으로 하는 약제 조성물 또는 건강식품 조성물의 활성성분으로 유용하다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 포함하는 약제 조성물은 목적에 따라 여러 형태로 제조가 가능하다. 하기 제제 1 내지 4는 본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 유효성분으로 함유하는 약제 제조방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
또한, 본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 포함하는 건강식품 조성물은 목적에 따라 여러 형태로 제조가 가능하다. 하기 제제 5 내지 9는 본 발명에 따른 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM) 또는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 유효성분으로 함유하는 건강식품의 제조방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 5. 과립상 건강식품
활성성분 1000 ㎎, 비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 0.13 ㎎, 비타민 B2 0.15 ㎎, 비타민 B6 0.5 ㎎, 비타민 B12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎, 황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎을 혼합한 다음, 통상의 방법에 따라 과립상 건강식품을 제조하였다.
제제 6. 건강음료
활성성분 1000 ㎎, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g을 혼합하고, 여기에 정제수를 가하여 전체 용량을 900 ㎖로 조절하였다. 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균하여 건강음료를 제조하였다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
제제 7. 밀가루 식품
활성성분 0.5 내지 5 g을 밀가루 100 g에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
제제 8. 유제품
활성성분 5 내지 10 g을 우유 100 g에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제 9. 선식
현미 30 g, 보리 20 g, 찹쌀 10 g, 율무 15 g을 공지의 방법으로 알파화 시켜서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 검은콩 7 g, 검정깨 7 g, 들깨 7 g을 공지의 방법으로 쪄서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메시의 분말로 제조하였다. 상기에서 제조한 곡물류 및 종실류와 본 발명의 활성성분 3 g을 혼합하여 선식을 제조하였다.
Claims (17)
- (제 1단계) 섬쑥부쟁이의 C1-C4 알콜 추출물을 에틸아세테이트로 추출하여, 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 수득하는 제 1단계; 및
(제 2단계) 상기 제 1단계에서 얻은 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 C1-C4 알콜과 양이온 교환수지 존재 하에서 에스터 반응시켜, 에스터잔사(AGEM)를 수득하는 제 2단계;
를 수행하여 수득된 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM)를 활성성분으로 포함하는, 고지질혈증, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 가족성 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및 예방용 약제 조성물.
- (제 1단계) 섬쑥부쟁이의 C1-C4 알콜 추출물을 에틸아세테이트로 추출하여, 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 수득하는 제 1단계;
(제 2단계) 상기 제 1단계에서 얻은 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 C1-C4 알콜과 양이온 교환수지 존재 하에서 에스터 반응시켜, 에스터잔사(AGEM)를 수득하는 제 2단계; 및
(제 3단계) 상기 제 2단계에서 얻은 에스터잔사(AGEM)를 물에 현탁시킨 후에, 이동상으로 C1-C4 알콜과 물을 사용한 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 수득하는 제 3단계;
를 수행하여 수득된 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 활성성분으로 포함하는, 고지질혈증, 이상지질혈증, 고베타지질단백질혈증, 저알파지질단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 가족성 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 및 예방용 약제 조성물.
- 제 2 항에 있어서,
상기 제 3단계의 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)은 C1-C4 알콜/물을 30:70(v/v)에서 100:0(v/v)까지 농도구배를 두어 용출시켜 얻은 분획인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 제 2 항에 있어서,
상기 제 3단계의 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)은 C1-C4 알콜/물을 70:30(v/v)에서 100:0(v/v)까지 농도구배를 두어 용출시켜 얻은 분획인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
- 삭제
- (제 1단계) 섬쑥부쟁이의 C1-C4 알콜 추출물을 에틸아세테이트로 추출하여, 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 수득하는 제 1단계; 및
(제 2단계) 상기 제 1단계에서 얻은 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 C1-C4 알콜과 양이온 교환수지 존재 하에서 에스터 반응시켜, 에스터잔사(AGEM)를 수득하는 제 2단계;
를 수행하여 수득된 섬쑥부쟁이 에스터잔사(AGEM)를 포함하는, 혈중 콜레스테롤 농도 저하 기능을 갖는 건강식품 조성물.
- (제 1단계) 섬쑥부쟁이의 C1-C4 알콜 추출물을 에틸아세테이트로 추출하여, 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 수득하는 제 1단계;
(제 2단계) 상기 제 1단계에서 얻은 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 C1-C4 알콜과 양이온 교환수지 존재 하에서 에스터 반응시켜, 에스터잔사(AGEM)를 수득하는 제 2단계; 및
(제 3단계) 상기 제 2단계에서 얻은 에스터잔사(AGEM)를 물에 현탁시킨 후에, 이동상으로 C1-C4 알콜과 물을 사용한 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 수득하는 제 3단계;
를 수행하여 수득된 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 포함하는, 혈중 콜레스테롤 농도 저하 기능을 갖는 건강식품 조성물.
- 제 7 항에 있어서,
상기 제 3단계의 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)은 C1-C4 알콜/물을 30:70(v/v)에서 100:0(v/v)까지 농도구배를 두어 용출시켜 얻은 분획인 것을 특징으로 하는 건강식품 조성물.
- 제 7 항에 있어서,
상기 제 3단계의 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)은 C1-C4 알콜/물을 70:30(v/v)에서 100:0(v/v)까지 농도구배를 두어 용출시켜 얻은 분획인 것을 특징으로 하는 건강식품 조성물.
- (제 1단계) 섬쑥부쟁이의 C1-C4 알콜 추출물을 에틸아세테이트로 추출하여, 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 수득하는 제 1단계;
(제 2단계) 상기 제 1단계에서 얻은 에틸아세테이트 분획물(AGE)을 C1-C4 알콜과 양이온 교환수지 존재 하에서 에스터 반응시켜, 에스터잔사(AGEM)를 수득하는 제 2단계; 및
(제 3단계) 상기 제 2단계에서 얻은 에스터잔사(AGEM)를 물에 현탁시킨 후에, 이동상으로 C1-C4 알콜과 물을 사용한 농도구배 컬럼 크로마토그래피로 분획하여 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)을 수득하는 제 3단계;
를 포함하는, HMG-CoA 환원효소 저해활성을 갖는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법.
- 제 10 항에 있어서,
상기 제 1단계의 섬쑥부쟁이 C1-C4 알콜 추출물이 메탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법.
- 제 10 항에 있어서,
상기 제 2단계의 양이온 교환수지는 설폰산기(SO3H) 양이온 교환수지인 것을 특징으로 하는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법.
- 제 10 항에 있어서,
상기 제 2단계의 양이온 교환수지는 Amberlite IR-120인 것을 특징으로 하는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법.
- 제 10 항에 있어서,
상기 제 3단계의 컬럼 크로마토그래피는 스티렌-디비닐벤젠 수지가 충진된 컬럼에서 수행하는 것을 특징으로 하는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법.
- 제 10 항에 있어서,
상기 제 3단계의 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)은 C1-C4 알콜/물을 30:70(v/v)에서 100:0(v/v)까지 농도구배를 두어 용출시켜 얻은 분획인 것을 특징으로 하는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법.
- 제 10 항에 있어서,
상기 제 3단계의 섬쑥부쟁이 에스터 분획물(AGEM-M)은 C1-C4 알콜/물을 70:30(v/v)에서 100:0(v/v)까지 농도구배를 두어 용출시켜 얻은 분획인 것을 특징으로 하는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법.
- 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
상기 알콜은 메탄올인 것을 특징으로 하는 섬쑥부쟁이 에스터 분획물의 제조방법.
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