KR20120067183A - 섬쑥부쟁이 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물을 함유하는 항경련용 조성물 - Google Patents
섬쑥부쟁이 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물을 함유하는 항경련용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 섬쑥부쟁이 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 항경련용 약제학적 조성물, 식품용 조성물 및 의약외품 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 다량의 페놀성 화합물을 함유하고 있으며, 본 발명의 조성물을 강직성 경련 반응을 보이는 마우스에 투여하면 경련이 억제되고, 수면연장이 유도됨으로써 불면, 간질 또는 경련의 치료제 또는 개선제로 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 섬쑥부쟁이 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 항경련용 조성물에 관한 것이다.
취나물이란 한국에서 국화과에 속하는 특징적인 일군의 산채를 지칭하는 것으로 한국 산채 재배 면적의 1/13에 달한다. 그만큼 한국에서 널리 사용되는 산채에 속하며, 어린 상태일 때 반찬으로 이용된다. 취나물에 속하는 식물의 속은 Aster속이 가장 많고, Ligularia속, Solidago속, Saussurea속, Ainsliaea속 등이 있다.
취나물 중 한국의 울릉도에 자생하는 섬쑥부쟁이(Aster glehni)는 높이 1 m 내외로서 줄기에는 잔털이 있고, 뿌리줄기가 옆으로 자란다. 잎은 어긋나고 꽃이 필 때 밑부분의 잎은 스러지며 타원형으로서 짧은 대가 있다. 줄기잎은 어긋하고 긴 타원형으로 길이 13?19cm, 나비 4?6cm이다. 또한 가장자리에 불규칙한 톱니가 있고 양면에 털이 있으며 뒷면에 선점(腺點)이 있고, 꽃은 8?10월에 피고 백색이며 지름은 1.5 cm 정도로서 원줄기와 가지 끝에 산방꽃차례[揀房花序]로 달린다.
한글 동의보감에는 섬쑥부쟁이는 풍을 제거하고 해열, 해독하며 담을 제거하고 기침을 멎게 하는 효능이 있다라고 기재되어 있다. 또한 풍열로 인한 감기, 편도선염, 기관지염, 정창, 종독, 뱀에 물린 상처, 벌에게 쏘인 상처를 치료할 수 있다고 알려져 있다.
한편, 근래에 급증하는 교통사고와 산업 현장에서 발생하는 사고에 의한 두개골 손상, 전자 오락물 및 약물 오남용에 의한 중독 등이 간질 발작의 원인이 되고 있는 점을 고려할 때, 간질 환자는 점차 증가할 것으로 예상된다.
최근에 중추의 흥분성 및 억제성 신경전달 기능 사이의 균형 소실이 발작의 원인이라는 학설이 제시된 후, 중추 신경계에서 흥분성 또는 억제성 신경 전달 물질로 작용하는 아미노산들이 관심의 대상이 되고 있다. 특히 흥분성 신경전달 물질의 하나인 글루탐산(glutamic acid)과 억제성 전달물질인 GABA(γ-aminobutyric acid)의 기능적 균형의 장애가 발작 기전의 중요한 원인으로 작용한다는 연구보고가 제시되었으며, 1980년대 이후의 간질 치료제의 개발은 주로 이와 같은 연구를 토대로 하여 이루어지고 있다(Crawford et al., 1963; Braughman et al., 1980; Croucher et al., 1982).
경련을 치료 또는 예방하기 위한 약물의 개발현황을 살펴보면, 현대적 의미의 진정제로 개발된 1900년대 초의 바비투레이트(barbiturate)계통의 약물이 있다. 이는 불안치료에 효과적인 약재로 소개되어 사용되었으나, 치료지수가 낮아 안정성에 문제가 있으며 중독 등의 부작용을 해결하지 못하고 있다.
그리고 1957년에는 클로르디아즈에폭사이드(chlordiazepoxide) 등의 벤조디아제핀(benzodiazepine)계 약물이 진정제로서 개발되어 사용되기 시작하여, 현재는 이와 관련된 많은 유도체가 진정제로 개발되어 있다. 이들 약물은 비교적 안전하고 불안 증상을 경감시키는 항불안 효과 외에 항경련제, 진정수면제, 근육이완제 등으로도 사용되고 있으나, 본태성 고혈압과 자율신경계의 장애, 위장관 장애, 운동장애, 금단시의 경련유발, 알코올 또는 바비투레이트(barbiturate)계와의 병용시에 중추신경 억제작용이 강화되는 등 해결해야 할 문제점이 남아 있으며 또 드물게는 불안증상의 악화와 적개심 야기 등의 부작용을 일으키는 수도 있어 이상적인 진정제로서는 한계가 있다(J. Clin. Psychiat. 42, 1981, M.A. Schuckit, Current therapeu- tic options in the management of anxiety, pp. 15-24).
또한, 1970년대부터 개발되어온 아자스피로데칸디온(azaspirodecanedione)계 약물인 부스피론(buspirone)의 경우는 다른 항불안제들과 달리 벤조디아제핀 수용체에 결합되지 않고 GABA(γ-아미노부티르산) 신경계에도 직접적인 영향을 미치지 않으며 도파민(dopamine) 수용체와 해마에 있는 세로토닌(serotonine) 수용체에 작용하므로 기존의 벤조디아제핀계에 비해 운동장애등의 부작용이 적다고 알려져 있다. 하지만 약리효과가 2, 3주 지연되어 나타나고, 또 도파민계에 작용하는 부작용의 가능성이 있어 역시 이상적인 신경안정제라고 할 수 없다. 그리고 현재 미국 수면제시장의 80%를 점유하고 있는 엠비엔(Ambien, Monsanto사)은 수면효과가 8시간 지속되어 아침에 부작용이 나타나는 것으로 보고되어 있을 정도이다.
이에 본 발명자들은 부작용이 없으면서 항경련 효과를 가지는 약물을 개발하고자 예의 노력한 결과, 섬쑥부쟁이 추출물을 강직성 경련 반응을 보이는 마우스에 투여했을때 경련이 억제되고, 수면연장이 유도됨을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 항경련용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 항경련용 식품용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항경련용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 항경련 활성을 가지는 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 하나의 양태로서 본 발명은 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 항경련용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 섬쑥부쟁이는 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있다.
상기 추출물은 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어, 뿌리, 기근, 줄기, 잎, 열매 등에서 추출 가능하며, 이 중 섬쑥부쟁이 잎 부위에서 추출하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 포함되는 섬쑥부쟁이 추출물은 공지의 추출 방법에 의해 추출될 수 있으며, 그 방법에 제한이 있는 것은 아니다. 예를 들어, 섬쑥부쟁이 추출물은 세척 및 건조로 이물질이 제거된 섬쑥부쟁이의 잎을 분쇄하여 얻은 섬쑥부쟁이 건조물을 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 추출물일 수 있다. 바람직하게는, 물, 메탄올, 에탄올, 물과 에탄올이 혼합된 용매일 수 있으며, 가장 바람직하게는, 물과 에탄올이 혼합된 혼합용매로 추출하는 것이다. 유기 용매를 이용한 추출물에는 비극성의 테르펜계 화합물이 다량 함유되어 있으나, 물과 에탄올의 혼합용매를 사용한 추출물에는 페놀성 화합물이 높은 함량으로 함유되어 있다. 또한 바람직하게는 상기 물과 에탄올이 6:4 내지 8:2의 범위로 혼합되어 추출되는 것이다. 구체적인 실시양태로서, 본 발명에서 물과 에탄올의 혼합비율에 따라 추출물의 수득률 및 본 발명의 항경련 효과를 확인한 결과, 물과 에탄올이 6:4 내지 8:2의 범위, 바람직하게는 7:3의 범위로 혼합되었을 때 추출물의 수득률이 가장 높고, 페놀성 화합물이 가장 높게 함유되어 있었다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 추출물에는 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들의 조정제물 또는 정제물 중 어느 하나를 포함하는 것으로 한다.
추출 방법은 특별히 제한되지 않고, 유효 성분이 파괴되지 않거나 최소화된 조건에서 실온 또는 가온하여 추출할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에서 섬쑥부쟁이 추출물을 얻기 위한 방법은 다음과 같다. 섬쑥부쟁이 건조 중량의 약 2 내지 20배에 달하는 부피의 물, 에탄올 또는 이들의 약 6:4 내지 8:2의 혼합비를 갖는 혼합용매를 용출 용매로서 사용하고, 추출온도는 20 내지 100℃, 바람직하게는 40℃에서, 추출기간은 약 3시간 내지 10일, 바람직하게는 4-8시간 동안 진탕 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출한다.
본 발명의 상기 섬쑥부쟁이 추출물에는 페놀성 화합물인 카페오일퀴닉산(caffeoylquinic acid)이 다량 함유되어 있으며, 상기 카페오일퀴닉산 화합물은 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-디-O-디카페오일퀴닉산(4,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid), 3-O-카페오일퀴닉산(3-O-caffeoylquinic acid), 및 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물일 수 있다. 또한 상기 섬쑥부쟁이 추출물에는 플라보노이드계 화합물인 아스트라갈린(astragalin) 및 켐페롤(kaempferol)이 함유되어 있다.
한편, 본 발명의 섬쑥부쟁이 분획물은 섬쑥부쟁이 추출물로부터 분획하여 얻을 수 있으며, 보다 구체적으로는, 상기 섬쑥부쟁이 추출물을 에틸아세테이트, 헥산, 클로로포름, 부탄올 등의 용매를 사용하여 분획하여 얻을 수 있다. 분획물은 당업계에 공지된 방법으로 얻어질 수 있으며, 예를 들면, 섬쑥부쟁이 메탄올 추출물을 증류수에 현탁한 후, 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 헥산, 에틸아세테이트 또는 클로로포름, 부탄올 등을 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회에 걸쳐 용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다.
그 후, 상기 섬쑥부쟁이 분획물을 실리카겔 크로마토그래피로 화합물을 분리하고 정제하여 화합물을 분리할 수 있다. 상기 화합물 분리를 위한 실리카겔 크로마토그래피를 수행하는 경우, 이동상으로는 클로로포름, 메탄올 및 물의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하고, 추가되는 크로마토그래피에서는 메탄올 및 물의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 크로마토그래피는 단일 화합물이 정제될 때까지 1회 내지 수회에 걸쳐 수행할 수 있으며, 필요에 따라 농축, 재결정을 실시할 수 있다.
상기 분리된 화합물은 플라보노이드계 화합물이며, 바람직하게는, 켐페롤 3-O-α-L-람노피라노시드(kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranoisde), 켐페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드(Kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside) 및 켐페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoisde)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물일 수 있다.
따라서 다른 양태로서 본 발명은 섬쑥부쟁이 추출물 또는 이의 분획물로부터 분리된 화합물인 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-디-O-디카페오일퀴닉산(4,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid), 3-O-카페오일퀴닉산(3-O-caffeoylquinic acid), 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid), 켐페롤 3-O-α-L-람노피라노시드(kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranoisde), 켐페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드(Kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside) 및 켐페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoisde)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 항경련용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 상기 화합물들은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물들을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화합물들은 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염의 형태로 만들어 사용할 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 구체적인 실시양태에서는 섬쑥부쟁이 추출물을 마우스에 투여하여 수면연장효과를 확인하였다(실시예 3). 또한, 펜틸렌테트라졸(pentylenetetrazole, PTZ)을 주사하여 마우스에 경련을 일으킨 후, 본 발명의 섬쑥부쟁이 추출물을 투여했을 때 강직성 경련이 억제됨을 확인하였다(실시예 4).
따라서 본 발명의 약제학적 조성물은 항경련 용도로 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어“항경련”은 전신 또는 국소의 골격근이 불수의적으로 급속히 수축하는 현상인 경련작용을 억제하는 것을 의미하며, 수면 증강 및 진정 작용도 이에 포함된다.
상기 항경련 효과에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 질환으로는 불안증, 조병, 우울증, 공포증, 공격증(aggression), 지주막 하출혈, 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병, 헌팅턴 무도병, 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애(불면증 및 수면 발작 포함), 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome)과 같은 경련, 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS), 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환일 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 용어, "예방"이란 조성물의 투여에 의해 경련을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "치료"란 조성물의 투여에 의해 경련 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
상기 본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 용어 "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 섬쑥부쟁이 추출물 또는 그 분획물은 1일 50 내지 1,000mg/kg으로, 바람직하게는 250 내지 500mg/kg으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 항경련 효과를 나타내는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한 본 발명의 약제학적 조성물은 식용 천연물 추출물을 유효성분으로 하기 때문에 독성을 가지지 않으며, 인체에 무해하다.
다른 양태로서 본 발명은 상기 항경련 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 항경련 활성을 통해 예방 또는 치료할 수 있는 질환의 발병 또는 발병가능성이 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 불안증, 조병, 우울증, 공포증, 공격증(aggression), 지주막 하출혈, 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병, 헌팅턴 무도병, 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애(불면증 및 수면 발작 포함), 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome)과 같은 경련, 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS), 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명에서 용어, "개체"란 항경련 활성을 통해 예방 또는 치료할 수 있는 질환이 이미 발병되었거나, 발병될 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고 본 발명의 추출물, 분획물 또는 화합물을 포함하는 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 항경련용 식품 조성물을 제공한다. 상기 조성물에는 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제가 포함될 수 있다.
상기 추출물은 물과 에탄올이 6:4 내지 8:2의 범위로 혼합되어 추출되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 7:3의 범위로 혼합되어 추출되는 것이다.
본 발명에서 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 “기능성”이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항경련의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 섬쑥부쟁이 추출물, 섬쑥부쟁이 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물은 원료 조성물 중 1 ~ 10 중량%, 바람직하게는 5 ~ 10중량%의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강식품 조성물은 통상의 식품과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
또 다른 양태로서 본 발명은 섬쑥부쟁이 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 항경련용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 섬쑥부쟁이 추출물, 분획물 또는 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 바람직하게는, 상기 의약외품 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제의 제조에 사용될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 섬쑥부쟁이를 세척하고 건조시킨 후 분쇄기로 분쇄하는 단계; 상기 분쇄된 섬쑥부쟁이를 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택된 용매로 추출하여 섬쑥부쟁이 추출물을 얻는 단계; 및 상기 추출물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함하는, 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-디-O-디카페오일퀴닉산(4,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid), 3-O-카페오일퀴닉산(3-O-caffeoylquinic acid), 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid), 아스트라갈린(astragalin) 및 켐페롤(kaempferol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물의 제조방법을 제공한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 섬쑥부쟁이를 세척하고 건조시킨 후 분쇄기로 분쇄하는 단계; 상기 분쇄된 섬쑥부쟁이를 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택된 용매로 추출하여 섬쑥부쟁이 추출물을 얻는 단계; 상기 섬쑥부쟁이 추출물을 부탄올로 분획하여 섬쑥부쟁이 추출물의 부탄올 분획물을 얻는 단계; 및 상기 분획물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함하는, 켐페롤 3-O-α-L-람노피라노시드(kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranoisde), 켐페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드(Kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside) 및 켐페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoisde)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 섬쑥부쟁이 추출물을 포함하는 조성물은 항경련의 효과를 나타내므로, 불면, 간질 및 경련 등의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다. 또한 불면, 간질 및 경련 반응을 예방 또는 개선시킬 수 있는 건강기능식품 및 의약외품으로도 사용할 수 있다.
도 1은 물, 에탄올 및 이의 혼합용매에 따른 섬쑥부쟁이의 추출 수율을 나타낸 것이다. 이 중 물과 에탄을올 7:3으로 혼합했을 때 수율이 가장 높음을 확인하였다.
도 2는 섬쑥부쟁이 추출물의 HPLC 크로마토그램 상에서 동정된 화합물을 나타낸 것이다. 구체적으로, 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-디-O-디카페오일퀴닉산(4,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid), 3-O-카페오일퀴닉산(3-O-caffeoylquinic acid) 및 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid)이었다.
도 3은 각기 다른 추출용매를 사용하여 섬쑥부쟁이를 추출했을 때 HPLC 크로마토그램 상에서 동정된 화합물의 함량을 나타낸 것이다.
도 2는 섬쑥부쟁이 추출물의 HPLC 크로마토그램 상에서 동정된 화합물을 나타낸 것이다. 구체적으로, 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-디-O-디카페오일퀴닉산(4,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid), 3-O-카페오일퀴닉산(3-O-caffeoylquinic acid) 및 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid)이었다.
도 3은 각기 다른 추출용매를 사용하여 섬쑥부쟁이를 추출했을 때 HPLC 크로마토그램 상에서 동정된 화합물의 함량을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
참고예
1: 사용한 기기 및 시약
HPLC 분석에 사용된 기기는 프로스타(Prostar) 210 펌프와 프로스타(Prostar) 325 UV-Vis 검출기로 구성된 배리언 HPLC 시스템(Varian HPLC system)이었다. 사용된 HPLC용 컬럼은 Shiseido (Chuoku) Capcell Pak C18 column(5 μm, 4.6 mm (i.d.) ⅹ 250 mm)이었다. 분석에 사용된 이동상은 J.T. Baker사의 HPLC용 용매를 구입하여 사용하였다. 실험에 사용된 7종 표준품은 성균관대학교 약대 이강노 교수가 제공받은 것을 사용하였다.
또한, 항경련 효과 실험을 위해 사용된 펜틸렌테트라졸(pentylenetetrazole), 파라-쿠마르산(p-coumaric acid) 및 카페인산(caffeic acid)은 Sigma사 제품을 사용하였다.
실시예
1:
섬쑥부쟁이의
추출, 분획 및 분리
섬쑥부쟁이 잎(500g, 울릉도 농업기술센터)을 파쇄하여 메탄올(MeOH)로 3회 환류냉각하면서 추출하였다. 추출액을 여과한 후 감압농축, 동결건조하여 메탄올 추출물(73g)을 얻었다. 이를 분획깔때기에서 각 800ml의 클로로포름(CHCl3)과 물(H2O)로 3회 분배추출하였다. 클로로포름 가용부는 감압농축하여 클로로포름 분획 26.7g을 얻었다. 남는 수층도 분획깔때기에서 각 800ml의 부탄올(BuOH)로 3회 분배추출하여 부탄올 가용부를 얻은 후 감압농축하여 부탄올 분획물 10.5g을 얻었다.
부탄올 분획물 10g을 실리카겔 컬럼(silica gel column)에서 전개용매인 클로로포름-메탄올-물(CHCl3-MeOH-H2O)(7:3:1, 하층)로 전개하여 60ml씩 분취하였다. 소분획 28번 분획을 농축하여 Fr. B라 하였고, 1454번 농축물은 Fr. C라 하였다. Fr. B를 ODS 컬럼에서 전개용매 메탄올-물(MeOH-H2O)(1:1)로 전개하면서 20ml씩 분취하여 7-13 번 소분획을 농축한 후, 메탄올에서 재결정하여 미황색 분말인 화합물 1을 얻었다. Fr.B로부터 화합물 1의 정제과정과 같은 방법으로 Fr.C에 대해서도 ODS 컬럼에서 전개하여 3-4 소분획과 13-18 소분획을 얻은 후 농축하고 메탄올에서 재결정하여 각각의 황색분말 화합물 2(110mg)와 화합물 3(150mg)을 얻었다. 화합물 1~3의 각종 물리함수 및 분광분석 결과를 아래에 나타내었으며, 그 실험적 증거에 의해 각각 켐페롤 3-O-α-L-람노피라노시드인 아프젤린(kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranoisde(afzelin)), 켐페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드(Kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside), 켐페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드인 아스트라갈린(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoisde(astragalin))으로 동정되었다.
화합물 1(
Kaempferol
3-O-α-L-
rhamnopyranoside
,
afzelin
)
메탄올-물(1:1)로부터 미황색 분말을 얻었다. mp 173-178℃, UV λmax (MeOH) nm: 268, 357; IR νmax cm-1: 3400-3100 (broad, OH), 1655 (α,β-불포화 케톤(unsaturated ketone)), 1605 (아로마틱 C=C(aromatic C=C)), 1355, 1170, 1100- 1000 (글리코시딕(glycosidic C-O)). 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 0.81 (3H, d, J = 5.6 Hz, rha-CH3), 5.32 (1H, d, J = 1.47 Hz, H-1''), 6.21 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-6), 6.41 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3', 5'), 7.76 (2H, d, 8.8 Hz, H-3', 5'); 13C-NMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 켐페롤(kaempferol)- 93.8 (C-8), 98.8 (C-6), 104.2 (C-10), 115.5 (C-3', 5'), 120.7 (C-1'), 130.6 (C-2', 6'), 134.3 (C-3), 156.6 (C-9), 157.3 (C-2), 160.0 (C-4'), 161.4 (C-5), 164.3 (C-7), 177.8 (C-4), L-Rha - 101.8 (C-1''), 74.2 (C-2''), 76.4 (C-3''), 69.9 (C-4''), 77.4 (C-5''), 60.9 (C-6'').
화합물 2(
Kaempferol
3-O-β-D-
galactopyranoside
)
황색 파우더. mp 220-224℃, IR νmax (KBr, cm-1): 3457(OH), 1659 (α,β-불포화 케톤), 1605, 1560, 1491 (아로마틱 C=C), 1362, 1262, 1183, 1062 (글리코시딕 C-O). UV λmax (MeOH) nm: 265, 356; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.06 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2', 6'), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3', 5'), 6.42 (1H, d, J = 1.9 Hz, H-8), 6.18 (1H, d, J = 1.9 Hz, H-6), 5.39 (1H, d, J = 7.5 Hz, H-1''; 13C-NMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 켐페롤- 93.7 (C-8), 99.4 (C-6), 104.0 (C-10), 115.1 (C-3', 5'), 120.9 (C-1'), 131.0 (C-2', 6'), 133.3 (C-3), 156.4 (C-2), 156.4 (C-9), 160.0 (C-4'), 161.2 (C-5), 164.2 (C-7), 177.6 (C-4), D-gal - 60.2 (C-6''), 67.9 (4''), 71.2 (C-2''), 73.1 (C-3''), 75.6 (C-5''), 101.7 (C-1'').
화합물 3(
Kaempferol
3-O-β-D-
glucopyranoside
(
astragalin
))
mp 230-233℃. FeCl3, Mg-HCl, Zn-HCl, Molish tests: positive; IR νmax cm-1: 3,619-3,000 (broad, OH), 1,655 (α,β-불포화 케톤), 1,606, 1,562, 1506 (아로마틱 C=C), 1360, 1,291, 1,179, 1,056, 1,011 (글리코시딕 C-O), 799; UV λmax(MeOH) nm: 267, 300 (sh), 352; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 5.54 (1H, d, J = 7.2 Hz, H-1 of D-Glc), 6.21(1H, d, J = 2.1 Hz, H-6), 6.43 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-8), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3', 5'), 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2', 6'); 13C-NMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ: 켐페롤 - 156.3 (C-2), 133.2 (C-3), 177.4 (C-4), 161.2 (C-5), 98.7 (C-6), 164.2 (C-7), 93.6 (C-8), 156.3 (C-9), 103.9 (C-10), 120.9 (C-1), 130.7 (C-2), 115.0 (C-3), 159.9 (C-4), 115. 0 (C-5), 130.8 (C-6) D-Glc- 100.9 (C-1), 74.2 (C-2), 76.4 (C-3), 69.9 (C-4), 77.4 (C-5), 60.8 (C-6).
실시예
2:
HPLC
분석을 위한 추출물 제조
추출용매는 물(water), 에탄올(EtOH) 및 이의 혼합용매로서 물-에탄올(7:3), 물-에탄올(5:5), 물-에탄올(3:7)을 400 ml씩 사용하였다. 잘게 자른 섬쑥부쟁이 20g씩을 정확히 평량한 후 400ml씩의 각 용매가 들어있는 삼각 플라스크에 넣었다. 이들을 초음파로 40℃에서 6시간 동안 추출하였다. 그 후 여과하고 진공농축기에서 농축한 다음, 동결 건조하여 얻은 각 추출물을 HPLC 분석용 시료로 사용하였다.
HPLC 분석은 공지된 방법과 같은 조건으로 시행하였으며, 실험결과로부터 얻어진 피크면적으로부터 검량선을 이용하여 그 함량을 계산하였다. 수행 방법을 간단히 기술하면, 시료와 표준 화합물을 80% 메탄올에 녹이고 시린지 필터(syringe filter)로 여과한 다음 주사하였으며, UV 탐지(detector) 고정 파장은 246nm로 하였다. 이동상으로 0.05% 인산(phosphoric acid)(용매 A)과 메탄올(용매 B)을 사용하였고, 용매 구배는 {0-10 분, 60% A : 40% B; 10- 20 분, 50% A : 50% B; 20- 30 분, 40% A : 60% B; 30-35 분, 60% A : 40% B}이었으며, 흐름속도는 1.00 ml/min이었다.
상기 동일한 HPLC 분석조건에서 플라보노이드 성분을 분석하기 위하여 아스트라갈린(astragalin)과 켐페롤(kaempferol)을 지표물질로 사용하였다. 아스트라갈린은 이 조건에서 tR 14.4분에서, 켐페롤은 24.3분에서 피크가 나타났다. 농도 50, 100, 200 μg/ml에서 검량선을 작성하여 아스트라갈린은 y = 27.10x + 50.50 (R2 = 0.998)을, 켐페롤은 y = 54.85x + 287.01 (R2 = 0.999)이 얻어졌다. 여기서 x는 농도(μg/ml) y는 피크 면적(counts)이다. 시료 1.000 mg/g을 제조하여 HPLC에 주입하여 피크 면적을 얻었고, 계산에 의하여 함량을 평가하였다.
W, W-E (7:3), W-E (3:7), E 용매로 추출하였을 때 추출물 수득률이 17.2%, 19.4%, 17.2%, 8.1%로 각각 나타났다(W: 물; W-E:물-에탄올; E:에탄올). E 용매 추출시 가장 추출 수득률이 낮았으며 W-E (7:3) 용매가 가장 높은 추출 수득률을 보였다. 이를 HPLC 분석하기 위하여 7종의 CQ(카페오일퀴닉산, caffeoylquinic acid)표준품을 이용하였다. 이 실험 후 좀 더 상세히 추출효과를 검토하기 위해 W-E 5:5 비율부터 9:1비율로 추출하였다. 그 결과, 6:4, 7:3, 8:2 용매에서 수득률 약 19%로 높은 추출률을 보였으나, 그 중 W-E 7:3 용매가 가장 높은 추출률을 보였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
HPLC 크로마토그램 상에서 동정된 화합물은 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid, 3-pCQ), 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid, 3,4-DQ), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid, 5-CQ), 3-O-카페오일퀴닉산(3-O-caffeoylquinic acid, 3-CQ) 및 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid, 3,5-DQ)이었다(도 2). 이 중 3,4-DQ는 에탄올 추출물에서만 확인되었고 4,5-DQ는 W-E (7:3)에서만 확인된 반면, 3,5-DQ는 4종의 모든 추출물에서 확인되었다. 특히, W 추출물에는 3종의 CQ 중 3,5-DQ만 나타나 추출용매에 따라 3,4-DQ와 4,5-DQ 사이에는 이성화가 일어날 가능성이 예상되었다. 도 3에 나타내었듯이, 본 실험에 사용된 HPLC 컬럼은 고정상 옥타데실시레인(octadecylsilane (ODS))을 이용한 역상 컬럼이므로 머무른 시간이 짧은 화합물(극성이 상대적으로 큰 화합물)은 상대적으로 극성이 크며 머무름 시간이 긴 화합물은 극성이 작다고 할 수 있다. W 추출물 및 W-E (7:3) 추출물에서는, 특히 5-CQ, 3-pCQ의 함량이 높았다. 특히 W-E (7:3) 추출물에서는 3-pCQ가 46.10mg/g에 달하여 가장 높은 함유량을 보였던 반면, E 추출물에선 6.39mg/g의 함유량으로 매우 낮았다. 추출물 중 함량으로 W-E (7:3) 추출물 중 총 CQ가 38.7%를 차지하였던 반면, E 추출물은 약 20.7%의 함량을 보였다. W 및 W-E (3:7) 추출물에도 CQ 함량이 높았으나 W-E (7:3) 추출물보다는 낮았다.
또한 분석에 사용된 플라보노이드 화합물인 켐페롤과 그 배당체인 아스트라갈린은 CQ 화합물에 비해 훨씬 낮은 함량을 보였다. 가장 높은 함량을 보인 추출물은 W-E(3:7) 추출물로서, 아스트라갈린이 13.2 mg/g, 켐페롤이 0.23 mg/g의 수준을 보였다(표 1).
화합물 | 추출 용매 | |||
물(W) | 에탄올 (E) | W-E (7:3) | W-E (3:7) | |
3,4-DQ | ND | 1.61±0.02a | ND | ND |
3,5-DmQ | ND | ND | ND | ND |
3,5-DQ | 2.02±0.11 | 2.17±0.33 | 4.88±0.98 | 4.43±0.11 |
4,5-DQ | ND | ND | 1.63±0.51 | ND |
5-CQ | 9.87±0.11 | 4.76±0.17 | 13.34±0.24 | 13.69±0.18 |
3-CQ | 2.06±0.11 | 1.74±0.11 | 4.93±0.40 | 3.25±0.05 |
3-pCQ | 45.97±0.61 | 6.39±0.67 | 46.10±4.22 | 34.06±0.80 |
합계 (mg/g) | 59.92±0.83 | 16.67±0.53 | 70.89±2.56 | 55.43±0.11 |
% of extract | 34.94±0.49 | 20.70±0.66 | 38.74±1.40 | 30.04±0.59 |
아스트라갈린 | 1.43 ± 0.19 | 4.08 ± 0.23 | 8.18 ± 0.56 | 13.2 ± 0.48 |
켐페롤 | 0.15 ± 0.01 | 0.16 ± 0.02 | 0.20 ± 0.01 | 0.23 ± 0.03 |
a 는 3번 실험의 평균값, ND는 검출되지 않음을 의미
실시예
3:
섬쑥부쟁이
추출물이 수면시간에 미치는 영향 확인
실험 동물로는 체중 20 ± 2 g 내외의 4 내지 5주령의 수컷 ICR 생쥐를 사용하였으며, 이는 효창 Science(대구)에서 구입하였다. 메탄올 추출물을 시험동물에 투여 용량이 100, 200 mg/kg 되게 트윈 80 용액[트윈 80 : saline(1:4)]에 용해하여 사용하였다. 대조약물로 로라제팜(lorazepam) 및 펜토바르비탈(pentobarbital)을 사용하였다.
생쥐를 1군에 5마리로 하여 실험하였다. 로라제팜을 투여하고 15분 후, 각 시료를 경구 투여하고 30분 후 펜토바르비탈 염 30 ㎎/㎏을 복강 주사한 후에 정향 반사(righting reflex: 쥐를 앙와위 자세(supine position)로 하면 상체를 일으키면서 돌림)의 소실에서 회복까지의 시간을 측정하였다.
마우스에 대한 수면연장효과 실험결과는 표 3에 나타내었다. 펜토바르비탈만으로 수면을 유도했을 때 평균 50분의 수면시간을 보였다. 대조약물로서 로라제팜은 5mg/kg에서 약 5.38배로 수면연장시켰으며, p-쿠마릭산(coumaric acid)과 카페인산(caffeic acid)은 20mg/kg에서 각각 3.36배, 2.74배 수면연장시켰다. 섬쑥부쟁이 W-E (7:3) 추출물은 100mg/kg과 200mg/kg에서 각각 1.25배와 1.57배 수면 연장시켰다.
그룹 | 투여량 (mg/kg) | 시간 (min) |
펜토바르비탈 | 50.0 ± 3.9g | |
30% EtOH 추출물 | 100 | 62.5 ± 8.8g |
200 | 78.5 ± 9.5ef | |
p-쿠마릭산 | 10 | 109.9 ± 12.3d |
20 | 167.8 ± 23.6b | |
카페인산 | 10 | 89.5 ± 9.4e |
20 | 137.2 ± 19.5c | |
로라제팜 | 5 | 269.0 ± 29.1a |
실시예
4:
섬쑥부쟁이
추출물의 항경련 효과 확인
생쥐를 1군에 5마리로 하여 실험하였다. 시료를 1주간 경구 투여하고 마지막 투여 후 60분이 경과한 후 Sohn 등의 방법에 준하여 펜틸렌테트라졸(pentylenetetrazole, PTZ)(70mg/kg, s.c.)을 주사하여 경련의 발현 및 사망의 유무를 관찰하였다. 펜틸렌테트라졸(PTZ)은 중추신경 흥분제로 클로라이드 이온 전도에 미치는 GABA의 작용을 저해하고 흥분성 전달물질인 글루타메이트를 증가시키는 것으로 보고되어 있다(Metcalf 1979).
표 3은 PTZ로 유도한 마우스 경련에 대한 처리군의 효과를 나타낸 것이다. p-쿠마릭산(coumaric acid)과 카페인산(caffeic acid)은 10mg/kg과 20mg/kg에서, W-E (7:3) 추출물은 100mg/kg과 200mg/kg에서 발병시간(onset time), 강직성 경련 유지 시간(tonic extensive) 및 사망률(mortality)을 조사한 결과 모두 유의성 있게 강직성 경련을 억제하였다(표 3).
펜토바르비탈만을 투여한 군을 대조군으로 사용하였다.
처리 | 유효량 | 발병시간(onset time) | T.E. | 사망 소요시간(mortality) | |||
(mg/kg) | Inc (%) | Lat (sec) | Inc (%) | Lat (sec) | Inc (%) | Lat (sec) | |
대조군 | 100 | 45.1±6.14 | 100 | 159.3±16.3 | 100 | 191.5±18.5 | |
30% EtOH ext. | 100 | 100 | 53.4±6.42 | 100 | 187.7±19.7 | 100 | 218.2±17.9 |
200 | 100 | 61.6±6.01 | 100 | 196.9±21.4 | 100 | 234.4±21.4 | |
p-쿠마릭산 | 10 | 100 | 63.2±5.97 | 100 | 241.8±18.6 | 100 | 289.9±19.8 |
20 | 100 | 74.2±6.33 | 100 | 306.8±21.5 | 100 | 374.2±20.1 | |
카페인산 | 10 | 100 | 61.9±5.42 | 100 | 198.9±18.0 | 100 | 236.8±17.5 |
20 | 100 | 67.0±6.19 | 100 | 256.4±19.9 | 100 | 305.2±18.2 |
(T.E는 경련 유지시간(tonic extensive)를 의미하며, Inc., 는 발생률(incidence), Lat는 펜틸렌테트라졸 처리 후 잠복시간을 의미한다.)
Claims (17)
- 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 포함하는 항경련용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 섬쑥부쟁이의 잎 추출물인 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합 용매로 추출되는 것인 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 추출물은 물과 에탄올이 6:4 내지 8:2의 범위로 혼합된 혼합용매로 추출되는 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 분획물은 에틸아세테이트 분획물, 헥산 분획물, 클로로포름 분획물 또는 부탄올 분획물인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-디-O-디카페오일퀴닉산(4,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid), 3-O-카페오일퀴닉산(3-O-caffeoylquinic acid), 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid), 켐페롤 3-O-α-L-람노피라노시드(kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranoisde), 켐페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드(Kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside) 및 켐페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoisde)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 것인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 항경련이 필요한 개체에게 250 내지 500mg/kg의 유효량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 항경련이 필요한 개체는 불안증, 조병, 우울증, 공포증, 공격증(aggression), 지주막 하출혈, 신경계 쇼크와 연관된 이상, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질들의 금단증과 연관된 증상, 외상후 간질을 포함하는 간질, 파킨슨씨 병, 정신병, 편두통, 대뇌 빈혈, 알츠하이머 병, 헌팅턴 무도병, 조발성 치매, 강박 반응 이상(OCD), AIDS와 연관된 신경병학적 결함, 수면 장애(불면증 및 수면 발작 포함), 질드라투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome)과 같은 경련, 외상성 대뇌 손상, 이명(耳鳴), 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병과 같은 질병에서 신경 건강 불량을 유발하는 부적절한 신경 활성, 다발성 경화증(MS), 운동성 뉴런 질병, 운동실조증, 근경직증(경련성), 측두하악골 관절 기능 장애 및 근 위축성 측색 경화증(ALS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환이 발병한 또는 발병 가능성이 있는 것인 약제학적 조성물.
- 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 항경련용 식품 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 추출물은 물과 에탄올이 6:4 내지 8:2의 범위로 혼합된 혼합용매로 추출되는 것인 식품 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 화합물은 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-디-O-디카페오일퀴닉산(4,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid), 3-O-카페오일퀴닉산(3-O-caffeoylquinic acid), 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid), 켐페롤 3-O-α-L-람노피라노시드(kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranoisde), 켐페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드(Kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside) 및 켐페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoisde)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 조성물은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나임을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 섬쑥부쟁이(Aster glehni) 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 포함하는 항경련용 의약외품 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 화합물은 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-디-O-디카페오일퀴닉산(4,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid), 3-O-카페오일퀴닉산(3-O-caffeoylquinic acid), 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid), 켐페롤 3-O-α-L-람노피라노시드(kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranoisde), 켐페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드(Kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside) 및 켐페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoisde)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 의약외품 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 및 필터충진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 의약외품 조성물.
- 섬쑥부쟁이를 세척하고 건조시킨 후 분쇄기로 분쇄하는 단계;
상기 분쇄된 섬쑥부쟁이를 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택된 용매로 추출하여 섬쑥부쟁이 추출물을 얻는 단계; 및
상기 추출물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함하는, 3,4-디-O-디카페오일퀴닉산(3,4-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 3,5-디-O-디카페오일퀴닉산(3,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 4,5-디-O-디카페오일퀴닉산(4,5-Di-O-dicaffeoylquinic acid), 5-O-카페오일퀴닉산(5-O-caffeoylquinic acid), 3-O-카페오일퀴닉산(3-O-caffeoylquinic acid), 3-O-p-쿠마로일퀴닉산(3-O-p-coumaroylquinic acid), 아스트라갈린(astragalin) 및 켐페롤(kaempferol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물의 제조방법. - 섬쑥부쟁이를 세척하고 건조시킨 후 분쇄기로 분쇄하는 단계;
상기 분쇄된 섬쑥부쟁이를 물, C1~C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택된 용매로 추출하여 섬쑥부쟁이 추출물을 얻는 단계;
상기 섬쑥부쟁이 추출물을 부탄올로 분획하여 섬쑥부쟁이 추출물의 부탄올 분획물을 얻는 단계; 및
상기 분획물을 실리카겔 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함하는, 켐페롤 3-O-α-L-람노피라노시드(kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranoisde), 켐페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드(Kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside) 및 켐페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoisde)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물의 제조방법.
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