KR100514916B1 - 항산화활성을 갖는 연수 추출물 및 그로부터 분리된플라보노이드 화합물을 함유한 조성물 - Google Patents
항산화활성을 갖는 연수 추출물 및 그로부터 분리된플라보노이드 화합물을 함유한 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 탁월한 항산화활성을 갖는 연수(Nelumbo nucifera stamen)의 추출물 및 그로부터 분리된 플라보노이드(flavonoid)계 화합물에 관한 것으로서, 유리 라디칼(Free radical), 지질과산화에 의해 생성되는 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)의 활성을 유의적으로 억제하여, 산화적 스트레스에 기인한 각종 질환의 예방 및 치료에 효과적이고 안전한 의약품 및 건강기능식품을 제공한다.
Description
본 발명은 항산화활성을 갖는 연수(Nelumbo nucifera stamen)의 추출물 및 그로부터 분리된 플라보노이드(flavonoid)계 화합물을 함유한 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 산화적 스트레스에 기인한 각종 질환의 예방 및 치료에 탁월한 항산화활성을 갖는 연수 조추출물, 극성 또는 비극성용매 가용추출물 및 그로부터 분리된 플라보노이드 화합물을 함유한 약학조성물에 관한 것이다.
항산화 활성이란 생체내 활성산소의 생성을 방지하고 세포에 회복 불가능한 손상을 야기하는 산화현상을 방지하는 활성을 말한다. 안정한 상태의 산소(triplet oxygen)는 효소계, 환원 대사, 화학약품, 공해물질, 광화학 반응과 같은 환경적 및 생화학적 요인 등에 의해 슈퍼옥사이드 라디칼, 히드록시 라디칼, 과산화수소와 같은 반응성이 큰 활성 산소(Reactive oxygen species: ROS)로 전환되어 다양한 세포 구성 성분인 지질, 단백질, 핵산 및 DNA를 산화시켜 염증을 유발하거나 여러 기관들을 손상시킨다고 알려져 있다(Beckman, J. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp1620-1624, 1990 : Sagar, S. et al., Mol. Cell Biochem., 111, pp103-108, 1992 : Ames, B. N. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 90, pp7915-7922, 1993). 그 예로 슈퍼옥사이드 음이온(superoxide anion, ·O2), 과산화수소(hydrogen peroxide, H2O2), 히드록실 라디칼(hydroxyl radical, ·OH), 단일항 산소(singlet oxygen, 1O2), 지질과산화에 의해 생성되는 알콕실 라디칼(alkoxyl radical, RO·), 퍼옥실 라디칼(peroxyl radical, ROO·) 그리고 과산화질소 이온(ONOO-)을 들 수 있다.
이들 활성산소의 작용은 체내 방어기구인 슈퍼옥사이드디스뮤타제(SOD), 카탈라아제(catalase), 퍼옥시다아제(peroxidase) 등의 항산화성 효소 및 비타민 C, E, 글루타치온(glutathione) 등의 항산화물질의 작용에 의하여 최소화될 수 있으나, 이러한 생체방어력에 이상이 생기거나 과도한 활성산소에 노출될 경우, 이 균형이 깨어져서 활성산소가 기질, 단백질, DNA 등을 비가역적으로 파괴하게 되며, 그 결과, 노화(aging), 암, 복합성 동맥경화(multiple atherosclerosis), 관절염 및 파킨슨병(parkinson's disease)과 같은 각종 질병이 유발된다는 것이 보고되었다(Griffiths and Lunec, FEBS Lett., 388, pp161-164, 1996 : Squadrito, G. L. et al., Free Radic. Biol. Med., 25, pp392-403, 1998 : Choi, J. S. et al., Phytochem. Res., 16, pp232-235, 2002 : Beckman, J. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 87, pp1620-1624, 1990).
이러한 산화적 스트레스에 기인한 질병을 예방하고, 식품의 산화적 변패를 방지하기 위해, 식용 혹은 약용식물로부터 강력하고 무해한 천연 항산화제를 분리, 동정, 개발하려는 많은 연구가 진행되고 있다. 또한 식물 유래의 천연 화합물들은 유리 라디칼 그리고 활성 산소종의 소거제 혹은 환원제로서 산화과정을 지연시킨다고 한다(Pratt, D. E., American Chemical Society, pp54-71, 1994 : Larson, R. A., Phytochem., 27, pp969-978, 1988).
지금까지 개발된 합성 항산화제로는 BHA(butylated hydroxy anisole), BHT(butylated hydroxy toluene) 및 NDGA(nordihydro-guaiaretic acid) 등이 있으며, 천연 항산화제로는 수퍼옥사이드 디뮤스타제, 퍼옥시다아제, 카탈라아제, 글루타치온 퍼옥시다아제 등의 항산화효소와 토코페롤(비타민 E), 비타민 C(Vitamin C, ascorbic acid), 카르테노이드, 글루타치온 등의 비효소적 항산화물질 등이 있다.
그러나, 합성 항산화제는 생체내에서 독성을 나타내어 알러지와 종양을 발생시킬 수 있는 단점이 있으며, 온도에 약해 한번 열을 가하면 쉽게 파괴되는 단점이 있다. 반면에, 천연 항산화제는 합성 항산화제에 비해 생체에 안전하다는 장점이 있으나, 그 효과가 약하다는 단점이 있다. 따라서, 항산화활성이 탁월하고 보다 안전한 새로운 천연 항산화제 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명에서 사용된 연수(Nelumbo nucifera stamen)는 다년생 수생초본(水生草本)인 연꽃(Nelumbo nucifera)의 수술로서, 여름에 만개시 수술을 채취하여 건조한 것을 말하며, 우리나라를 포함한 전세계적으로 분포하고 있고(Van Bergen et al., Phytochem., 45, pp601-617, 1997 : Kim, T. J., Korean Resources Plants., Seoul National University Publisher, Vol.Ⅱ, pp218-219, 1996), 그 잎을 하엽, 엽병을 하경, 화돈을 연방, 웅예를 연수, 근경을 연근(蓮根)이라 하여 식용 혹은 약용한다. 성분으로는 퀘르세틴(quercetin), 루테올린(luteolin), 이소퀘르세틴 (isoquercetin), 루테올린글루코시드(luteolin glucoside) 및 알칼로이드 (alkaloid)가 함유되어 있으며, 지혈, 지사, 신경쇠약, 위염, 불면증 등의 다양한 질환에 효능을 보였다(정 보섭 및 신 민교, 향약대사전, 영림사, pp514-517, 1988 : Kim, J. G., Illustrated Natural Drugs Encyclopedia, Namsandang, Vol.2, p95, 1997 : La Cour, B. et al., J. Ethnopharmacol., 46, pp125-129, 1995), 이 외에도 해열 등의 생리활성에 대한 많은 연구가 이루어지고 있다(Mukjerjee, P. K. et al., Indian J. Ethnopharmacol, 27, pp262-264, 1995 : Mukjerjee, P. K. et al., J. Ethnopharmacol, 54, pp63-67, 1996 : Mukjerjee, P. K. et al., J. Ethnopharmacol, 58, pp207-213, 1997 : La Cour, B. et al., J. Ethnopharmacol, 46, pp125-129, 1995 : Sinha, S. et al., Phytother. Res., 14, pp272-274, 2000 : Liou, B. K. et al., Zhonggou Nongye Heaxue Huizhi, 37, pp105-116, 1999 : Guo, C. et al., Shipin Kexue(Beijing), 21, pp42-44, 2000).)
본 발명에서는 연수의 조추출물 및 분획물의 항산화 활성에 대한 영향을 알아보기 위해, DPPH 라디칼 소거법, 활성산소종 생성 억제법, 과산화질소 소거법을 통하여 실시하였으며, 연구 결과, 본 발명에서 가장 높은 활성을 나타내는 연수의 에틸아세테이트 가용추출물 및 그로부터 분리된 7 가지의 플라보노이드 화합물이 탁월한 항산화활성을 나타냄을 확인하고, 이를 함유하는 조성물을 적용함으로서 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 연수 조추출물, 극성 또는 비극성용매 가용추출물 및 그로부터 분리된 플라보노이드 화합물을 함유하는 항산화용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 연수(Nelumbo nucifera stamen) 조추출물, 극성 또는 비극성용매 가용추출물을 유효성분으로 포함하는 항산화조성물을 제공한다.
상기 조추출물은 물, 메탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되어진 극성용매에 가용한 추출물을 의미한다.
상기 극성용매 가용추출물은 물, 메탄올, 부탄올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되어진 극성용매에 가용한 추출물을 의미하며, 비극성용매 가용추출물은 에틸아세테이트, n-헥산, 클로로포름 등과 같은 비극성용매에 가용한 추출물을 의미한다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표기되는 플라보노이드 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 항산화조성물을 제공한다.
상기에 있어서,
R1은 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 알콕시기, 글루코기, 람노글루코기(Rha(1->6)-Glu), 갈락토기, 글루쿠로노기, 저급알킬 글루쿠로노기이고;
R2 또는 R3는 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기 또는 알콕시기이다.
상기 일반식 (Ⅰ)에서, 바람직한 플라보노이드 화합물로는 캠페롤(kaempferol), 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 메틸 에스터(kaempferol 3-O-β-D-glucuronopyranosyl methyl ester), 캠페롤 3-O-β-D -글루코피라노시드 (kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside), 캠페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드 (kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside), 미리세틴 3',5'-디메틸에테르 3-O-β-D-글루코피라노시드 (Myricetin 3', 5'-dimethylether 3-O-β-D-glucopyranoside), 캠페롤 3-O-α-L-람노피라노실-(1→6)-β-D-글루코피라노시드 (kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranosyl -(1→6)-β-D-glucopyranoside), 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드 (kaempferol 3-O-β-D-glucuronopyranoside)를 포함한다.
본 발명의 항산화 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물 또는 화합물을 0.1 내지 50 중량%를 포함한다.
본 발명의 연수의 조추출물, 극성 및 비극성용매 가용추출물을 분리하는 방법은 하기와 같다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 연수 추출물은 건조된 연수 무게(㎏)의 약 5배 내지 25배, 바람직하게는 약 10배 내지 15배의 물, 저급 알콜 또는 약 1:0.1 내지 1:10, 바람직하게는 1:0.2 내지 1:5의 혼합비(㎏/ℓ)를 갖는 이들의 혼합용매로 10 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 30℃ 추출온도에서 약 1시간 내지 1일 동안 용매 추출, 단수 열수추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법에 의하여 물, 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매에 따른 가용추출물인 조추출물을 추출, 감압농축 및 동결건조하여 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 유효성분이 정제된 비극성용매 가용추출물은 상기 조추출물을 물에 현탁한 후, 이를 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 비극성 용매를 가하여 수층과 비극성용매 가용층을 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회 분획하여 수득할 수 있으며, 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis. 3rd Ed. pp6-7, 1998).
이하 구체적으로 연수의 극성 또는 비극성용매 가용추출물 및 플라보노이드 화합물의 분리공정을 설명하면,
예를 들어 연수를 물, 메탄올 또는 부탄올과 같은 극성용매로 열수추출한 후에 여과하고, 감압농축 및 동결건조하여 극성용매에 가용한 조추출물을 얻는 제 1 단계;
상기의 조추출물을 물에 현탁하여 순차적으로 헥산, 에틸아세테이트 및 메틸렌 클로라이드와 같은 비극성용매로 녹여 현탁시킨 후, 분액깔대기로 분획 및 여과하여 용매 극성에 따라 순차적 분획화에 의한 비극성용매 가용추출물을 얻는 제 2 단계;
상기의 수층을 n-부탄올과 같은 극성용매를 가하여 수회 분획 및 여과하여 극성용매 가용추출물을 얻는 제 3 단계;
이어서, 2단계의 비극성용매 가용추출물을 컬럼 크로마토그래피 및 TLC를 수행하는데, 상기 실리카겔 컬럼에 에틸아세테이트:메탄올 100->1 내지 1->100의 기울기비, 바람직하게는 10->1의 기울기 비를 갖는 전개용매를 컬럼에 전개시켜 분획하거나 세파덱스 LH-20 칼럼 크로마토그래피에 메탄올 용매를 전개시켜 분획하여 메탄올로 재결정하고, 건조하여 정제된 형태의 플라보노이드 화합물을 얻는 제 4 단계로 구성된다.
본 발명은 상기 제법으로 얻어지고 항산화에 효과적인 조추출물, 극성 및 비극성용매 가용추출물을 제공한다.
또한, 본 발명은 연수 조추추물, 극성 또는 비극성용매 가용추출물을 유효성분으로 포함하고 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 산화관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 표기되는 플라보노이드 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하고 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 산화관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기의 산화관련 질환은 암, 노화, 관상 동맥경화, 당뇨병, 간질, 신경퇴행성 질환을 의미한다.
본 발명의 연수 조추출물, 극성 또는 비극성용매 가용추출물 및 플라보노이드 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물 또는 화합물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 5 내지 500mg/㎏의 양, 바람직하게는 100 내지 250 mg/㎏의 양을 일일 1회 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 그 추출물 또는 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 상기에 기재된 항산화 예방 효과를 나타내는 연수의 조추출물, 극성 또는 비극성용매 가용추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 추출물들을 포함하는 조성물은 산화 예방을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 연수의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 캔디, 초콜릿, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 연수 추출물 자체는 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명의 상기 추출물은 산화 예방을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 다음의 실시예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 실시예 또는 실험예에 의해 제한되지는 않는다.
참조예 1. 실험 기기 및 시약
디페닐피크릴히드라질(diphenylpicrylhydrazil, DPPH), L-아스코르빈산(L-ascorbic acid), DL-페니실아민(DL-2-아미노-3-머캡토-3-메틸부탄산, DL-2-amino-3-mercapto-3-methylbutanoic acid)은 시그마사(미국)로부터 구입하였고, 2',7'-디클로로디히드로플루오로세인 디아세테이트(2',7'-dichlorohydrofluorescein diacetate, DCFH-DA)와 디히드로로다민 123(dihydrorhodamine 123)은 Molecular Probes사(미국)로부터 구입하였으며, ONOO-는 케이먼 케미컬사(Cayman Chemicals Company사, 미국)로부터 구입하여 사용하였다.
칼럼 패킹 물질은 Kieselgel 60(Silica gel, 70 내지 230메쉬 ASTM, Merck사, Art.7734)과 세파텍스 LH-20(Sephadex LH-20, 비드 크기 25 내지 100㎛, Sigma사)을 사용하였으며, 박층 크로마토그래피(TLC)는 키젤겔(Kieselgel 60 F254, 0.25㎜, precoated, Merck, Art.5715)를 사용하였고, 스프레이 시약은 각각 50% 황산, 추출 및 칼럼 크로마토그래피는 1급 시약을 사용하였다. NMR 측정시 사용한 용매는 DMSO-d6(Merck, deuterium degree 99.95%)이다.
TLC를 이용한 화합물 검색시엔 UV 램프(ENF-240C, Spectroline사, 미국)를 사용하였으며, NMR 스펙트럼은 JEOLJNM-ECP 400(1H-NMR 400㎒, 13C-NMR 100㎒) 및 부르커사 AM 300(1H-NMR 300㎒, 13C-NMR 75.5㎒)을 사용하여 측정하였으며, 펄스장 경사(pulsed field gradient)로 2D-NMR인 HMQC, HMBC를 사용하여 측정하였다. DPPH 라디칼 흡광도는 마이크로플레이트 리더 분광기(VERSAmax, Molecular Devices사, 미국)로 측정하였으며, 2',7'-디클로로디히드로플루오레세인(DCF)와 산화된 DHR 124의 형광 강도(fluorescence intensity) 측정은 마이클로플레이트 형광 리더(FL 500, Bio-Tek Instruments Inc., 미국)로 실시하였다.
실시예 1. 연수 조추출물의 제조방법
본 발명에서 사용한 국내산 연수(부산시 약초상)은 부산대학교 약학대학 정 해영 교수의 감정하에 시료로 채택되었으며, 부산대학교 약학대학내 약초원에 보관하였다.
상기의 연수는 이물을 제거하고 세절하였으며, 증류수로 3번 정도 씻은 후 완전히 건조하였다. 건조된 연수 3.4㎏을 환류냉각기가 부착된 5ℓ의 삼각 플라스크에 담은 후, 메탄올 3ℓ를 가하여 수욕상에서 3시간 추출하였으며, 로터리 진공 농축기(rotary vacuum evaporator, EYELA, 일본)를 사용하여 40℃에서 농축하였다. 상기와 같은 방법으로 2회 반복하여 여과지(filter No.2, Whatman사, 미국)로 여과한 후, 총 560g의 조추출물을 수득하였다(도 1 참조).
실시예 2. 연수 극성 및 비극성용매 가용추출물의 제조방법
상기 실시예 1의 연수 조추출물 560g을 800㎖의 물에 현탁한 후, 메틸렌 클로라이드 1ℓ를 가하여, 분액깔대기에 넣고 메틸렌 클로라이드 불용성층(상층)과 메틸렌클로라이드 가용성층(하층)으로 분획하여 에틸아세테이트 가용부를 수집하였다. 상층(물층)과 동일한 부피의 메틸렌 클로라이드 용매를 상기한 방법과 동일한 방법으로 5회 반복하여 용액의 색이 옅어질 때까지 최대한 메틸렌 클로라이드층에 용해가 가능한 물질을 얻어낸 후, 여과 및 농축하여 연수의 메틸렌 클로라이드 가용추출물 330g을 수득하였으며, 순차적으로 에틸아세테이트를 상기와 동일한 방법을 수행하여 연수의 에틸아세테이트 가용추출물 20g을 얻었고, 이때 얻어진 물 가용추출물층은 다시 순차적으로 부탄올과 물을 가하여 분획하여, 부탄올 가용추출물 66g, 물 가용추출물 140g을 얻었으며, 이들을 연수의 극성용매 및 비극성용매 가용추출물의 시료로 사용하였다(도 1 참조).
실시예 3. 플라보노이드(flavonoid) 화합물의 분리
상기 실시예 2의 연수의 에틸아세테이트 가용추출물은 용출액(메탄올 100%)을 이용하여 세파덱스 LH-20 칼럼 크로마토그래피(Sephadex LH-20, 비드 크기 25 내지 100㎛, Sigma사)로 분리하여, 5개의 분획물을 얻었으며, 이 중 분획물 2를 각각 메탄올 용매를 이용하여 세파덱스 LH-20 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 25㎎의 미리세틴 3',5'-디메틸에테르 3-O-β-D-글루코피라노시드(Myricetin 3',5'-dimethylether 3-O-β-D-glucopyranoside)을 얻었다. 또한, 분획물 3은 용출액(에틸아세테이트:메탄올=10:1, gradient)을 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Kieselgel 60, 70 내지 230 메쉬 ASTM, Merck사, Art.7734)로 분리하여 얻은 4개의 분획물에서 각각 TLC상(전개용매, 클로로포름:메탄올=5:1)에서 각각 Rf값이 0.52, 0.40, 0.38, 0.12인 20㎎의 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 메틸 에스터(kaempferol 3-O-β-D-glucuronopyranosyl methyl ester), 450㎎의 캠페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside), 180㎎의 캠페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-galactopyranoside) 및 45㎎의 캠페롤 3-O-α-L-람노피라노실-(1→6)-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-O-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside) 화합물을 수득하였다. 상기 분획물 4와 5는 메탄올로 재결정하여 260㎎의 캠페롤(kaempferol) 및 80㎎의 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드(kaempferol 3-O-β-D-glucuronpyranoside)를 수득하였으며(도 2 참조), 1H-NMR, 13C-NMR 분석을 통해 동정하여 시료로 사용하였다.
캠페롤(kaempferol)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : 6.19 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-6), 6.44 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-3, 5), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-2, 6), 12.47 (1H, brs, 5-OH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) : 175.9 (C-4), 163.9 (C-7), 160.7 (C-5), 159.2 (C-4), 156.2 (C-9), 146.8 (C-2), 135.7 (C-3), 129.5 (C-2, 6), 121.7 (C-1), 115.4 (C-3, 5), 103.0 (C-10), 98.2 (C-6), 93.5 (C-8).
캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 메틸 에스터(kaempferol 3-O-β-D-glucuronopyranosyl methyl ester)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : 3.57 (1H, s, OMe), 5.47 (1H, d, J = 7.4 Hz, H-1), 6.21 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-6), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.89 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-3, 5), 8.02 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-2, 6), 12.51 (1H, brs, 5-OH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) : 177.2 (C-4), 169.0 (C-6), 164.3 (C-7), 161.2 (C-5), 160.2 (C-4), 156.6 (C-9), 156.4 (C-2), 133.0 (C-3), 130.9 (C-2, 6), 120.6 (C-1), 115.1 (C-3, 5), 104.0 (C-10), 101.4 (C-1), 98.9 (C-6), 93.8 (C-8), 75.6 (C-5), 75.5 (C-3), 73.9 (C-2), 71.5 (C-4), 51.9 (OMe).
캠페롤 3-
O
-β-D-글루코피라노시드(kaempferol 3-
O
-β-D-glucopyranoside)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : 5.47 (1H, d, J = 7.3 Hz, H-1), 6.21 (1H, J = 2.0 Hz, H-6), 6.44 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.88 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-3, 5), 8.05 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-2, 6), 12.62 (1H, brs, 5-OH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) : 177.6 (C-4), 164.2 (C-7), 161.3 (C-5), 160.0 (C-4), 156.5 (C-9), 156.4 (C-2), 133.3 (C-3), 131.0 (C-2, 6), 121.0 (C-1), 115.2 (C-3, 5), 104.1 (C-10), 100.9 (C-1), 98.8 (C-6), 93.7 (C-8), 77.6 (C-5), 76.5 (C-3), 74.3 (C-2), 70.0 (C-4), 60.9 (C-6).
캠페롤 3-
O
-β-D-갈락토피라노시드 (kaempferol 3-
O
-β-D-galactopyrano side)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : 5.41 (1H, d, J = 7.7 Hz, H-1), 6.21 (1H, J = 2.0 Hz, H-6), 6.43 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.86 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-3, 5), 8.08 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-2, 6), 12.63 (1H, brs, 5-OH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) : 177.6 (C-4), 164.2 (C-7), 161.2 (C-5), 160.0 (C-4), 156.4 (C-9), 156.4 (C-2), 133.2 (C-3), 131.0 (C-2, 6), 120.9 (C-1), 115.1 (C-3, 5), 104.0 (C-10), 101.7 (C-1), 98.7 (C-6), 93.7 (C-8), 75.8 (C-5), 73.1 (C-3), 71.2 (C-2), 67.9 (C-4), 60.2 (C-6).
미리세틴 3',5'-디메틸에테르 3-
O
-β-D-글루코피라노시드 (Myricetin 3', 5'-dimethylether 3-
O
-β-D-glucopyranoside)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : 3.84 (6H, s, OCH3), 5.59 (1H, d, J = 7.3 Hz, H-1), 6.22 (1H, J = 2.1 Hz, H-6), 6.50 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-8), 7.49 (2H, s, H-2, 6), 9.17 (1H, brs, OH), 10.87 (1H, brs, OH), 12.60 (1H, brs, 5-OH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) : 177.4 (C-4), 164.1 (C-7), 161.2 (C-5), 156.3 (C-9), 156.3 (C-2), 147.4 (C-3, 5), 138.6 (C-4), 133.1 (C-3), 119.8 (C-1), 106.9 (C-2, 6), 104.0 (C-10), 100.7 (C-1), 98.7 (C-6), 93.8 (C-8), 77.4 (C-5), 76.4 (C-3), 74.3 (C-2), 69.8 (C-4), 60.5 (C-6), 56.2 (OCH3).
캠페롤 3-
O
-α-L-람노피라노실-(1→6)-β-D-글루코피라노시드 (kaempferol 3-
O
-α-L-rhamnopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : 0.97 (3H, s, J = 6.2 Hz, CH3), 4.38 (1H, s, H-1), 5.30 (1H, d, J = 7.4 Hz, H-1), 6.23 (1H, J = 2.1 Hz, H-6), 6.45 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-8), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3, 5), 7.97 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2, 6), 10.22 (1H, brs, OH), 11.01 (1H, brs, OH), 12.55 (1H, brs, 5-OH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) : 177.4 (C-4), 164.2 (C-7), 161.1 (C-5), 160.0 (C-4), 156.8 (C-9), 156.4 (C-2), 133.2 (C-3), 130.8 (C-2, 6), 120.8 (C-1), 115.1 (C-3, 5), 103.9 (C-10), 101.3 (C-1), 100.7 (C-1), 98.7 (C-6), 93.7 (C-8), 75.1 (C-5), 76.4 (C-3), 74.1 (C-2), 71.8 (C-4), 70.6 (C-2), 70.3 (C-3), 69.9 (C-4), 68.2 (C-5), 66.9 (C-6), 17.7 (C-3).
캠페롤 3-
O
-β-D-글루쿠로노피라노시드 (kaempferol 3-
O
-β-D-glucuron opyranoside)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) : 5.43 (1H, d, J = 7.2 Hz, H-1), 6.15 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-6), 6.36 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.86 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-3, 5), 8.02 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-2, 6), 12.48 (1H, brs, 5-OH);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6) : 177.4 (C-4), 171.4 (C-6), 164.5 (C-7), 161.1 (C-5), 160.1 (C-4), 156.4 (C-9), 156.4 (C-2), 133.2 (C-3), 131.0 (C-2, 6), 120.7 (C-1), 115.1 (C-3, 5), 103.8 (C-10), 101.3 (C-1), 98.8 (C-6), 93.8 (C-8), 76.1 (C-5), 75.2 (C-3), 73.9 (C-2), 71.8 (C-4).
실험예 1. DPPH(diphenylpicrylhydrazil) 라디칼 소거 활성
연수의 조추출물, 극성 및 비극성용매 가용추출물 및 이로부터 분리된 플라보노이드 화합물의 디페닐피크릴히드라질(DPPH) 라디칼 소거 활성을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
DPPH 라디칼 소거 반응은 간단한 항산화 검색법으로서, 특히 페놀과 방향족 아민 화합물의 항산화활성 측정에 가장 많이 사용되는 방법이다(Blois, M. S., Nature, 181, pp1199-1202, 1958).
실시예 1 내지 3에서 제조된 연수 조추출물, 극성 또는 비극성용매 가용추출물 및 플라보노이드 화합물의 농도 1.25 내지 120㎍/㎖를 메탄올에 용해한 후, 160㎕씩 취하여 1.5×10-4M 농도로 메탄올에 용해시킨 DPPH 용액 40㎕와 잘 혼합하였다. 이 반응 혼합액을 실온에서 30분간 방치한 후, 마이크로미터 리더 분광기(VERSAmax, Molecular Devices사, 미국)를 이용하여 520nm에서 흡광도를 측정하였다. 시료를 첨가하지 않은 대조군과 비교하여 자유 라디칼 소거활성을 백분율(%)로 나타냈으며, 50% 소거 농도(IC50은 ㎍/㎖ 또는 μM로 표현)을 계산하였다. 측정치는 3회 반복 실험하여 얻은 결과를 평균값을 나타내었다(Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull., 37, pp1919-1921, 1989 : Yamasaki et al., Chem. Pharm. Bull., 42, pp1663-1665, 1994).
연수의 조추출물, 극성 및 비극성용매 가용추출물의 항산화활성을 실험한 결과, 대조군인 항산화제로 잘 알려진 L-아스코르빈산(IC50 6.2μM)에 비해, 연수의 에틸아세테이트 가용추출물, 부탄올 가용추출물 및 물 가용추출물의 DPPH 라디칼 소거 활성은 각각 13.5, 34.5, 37.5μM을 나타냈음을 확인할 수 있었다(표 1 참조). 또한, 플라보노이드 화합물은 유의적인 활성을 나타냈으며, 특히 캠페롤 및 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드 화합물은 대조군인 L-아스코르빈산과 유사한 활성을 나타냄을 확인할 수 있었다(표 2 참조)
| 시 료 | DPPH IC50(㎍/㎖) |
| 조추출물 | 273.5 |
| 메틸렌 클로라이드 가용추출물 | 279.0 |
| 에틸아세테이트 가용추출물 | 13.5 |
| 부탄올 가용추출물 | 34.5 |
| 물 가용추출물 | 37.5 |
| L-아스코르빈산 | 6.2 |
| 시 료 | DPPH IC50(㎍/㎖) |
| 캠페롤 | 13.8 |
| 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 메틸 에스터 | 61.4 |
| 캠페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드 | >100 |
| 캠페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드 | >100 |
| 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드 | 20.1 |
| L-아스코르빈산 | 11.5 |
실험예 2. 활성산소종 생성 억제 활성
연수의 조추출물, 극성 및 비극성용매 가용추출물 및 이로부터 분리된 플라보노이드 화합물의 활성산소종 생성 억제 활성을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
생물학적 조직에서의 지방 산화에 의한 손상 정도를 측정할 때, 세포배양계에서 비형광 프로브인 DCFH-DA를 이용하여 생물 세포의 활성산소종을 직접적으로 정량 측정할 수 있는 방법을 사용하고 있다(Hempel et al., Free Radic. Biol. Med., 27, pp146-159, 1999 : Wang, H and Joseph, J. A., Free Radic. Biol. Med., 27, pp612-616, 1999). DCFH-DA는 안정한 비형광성 분자로 세포막에 쉽게 교차결합하며 세포내 존재하는 에스테라제(esterase)에 의해 디아세틸레이션되어 비형광, 환원형인 2',7'-디클로로디히드로플루오레세인(DCFH)로 전환된다. DCFH는 세포내 활성산소의 존재시 급격히 산화되어 형광성, 산화형의 2',7'-디클로로플루오레세인(DCF)가 형성되므로, 이 형광성의 변화를 측정함으로서, 세포내 활성산소종, 특히 ·O2
-의 초기 생성량을 정량화할 수 있게 된다(Label, C. P. and Bondy, S. C., Neurochem. Int., 17, pp435-441, 1990).
인산완충액(pH 7.4)을 사용하여 12.5mM DCFH-DA와 600 유니트/㎖ 에스테라제를 -20℃에 스톡 용액으로 저장하였다. 실험시 2.5μM DCFH-DA와 1.5 유니트/㎖ 에스테라제를 혼합하여 22℃에서 20분간 배양하여 DCFH 용액을 만들었으며, 시료 첨가전까지 암소에서 냉동보관하였다. 세포를 6시간동안 혈청 없는 배지에 배양한 후, 연수 조추출물인 경우 40㎍/㎖, 각 극성 및 비극성 용매 가용추출물인 경우 10㎍/㎖와 ·O2
-를 첨가한 1시간 후, 전환된 DCF의 형광 강도의 변화를 마이크로플레이트 형광 리더(FL 500, Bio-Tek Instruments Inc., 미국)를 이용하여 여기 파장(excitation wavelength) 460nm와 방출 파장(emission wavelength) 530nm에서 각각 30분간 측정하였다(Chung, H. Y. et al., J. Agric. Food Chem., 49, pp3614-1621, 2001 : Zou, Y. et al., J. Agric. Food Chem., 50, pp5884-5890, 2002).
연수의 조추출물, 극성 및 비극성용매 가용추출물의 활성산소종의 억제활성을 실험한 결과, 연수의 에틸아세테이트 가용추출물은 대조군인 트로록스(Trolox, Sigma 사, 미국)에 비해 탁월한 전체 활성산소종 억제 활성을 보임을 확인할 수 있었으며(표 3 참조), 또한, 플라보노이드 화합물인 캠페롤도 유의적인 활성산소종 억제 활성을 보임을 확인할 수 있었다(표 4 참조)
| 시 료 | 전체 ROS IC50(㎍/㎖)평균±표준편차 |
| 조추출물 | >100 |
| 메틸렌 클로라이드 가용추출물 | >100 |
| 에틸아세테이트 가용추출물 | 7.81 ±0.91 |
| 부탄올 가용추출물 | 42.25 ±0.33 |
| 물 가용추출물 | 64.64 ±3.35 |
| 트로록스 | 28.42 ±1.21 |
| 시 료 | 전체 ROS IC50(㎍/㎖)평균±표준편차 |
| 캠페롤 | 26.84±2.05 |
| 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 메틸 에스터 | >100 |
| 캠페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드 | >100 |
| 캠페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드 | >100 |
| 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드 | >100 |
| 트로록스 | 6.09 ±1.29 |
실험예 3. 과산화질소 이온(ONOO-) 소거 활성
연수의 조추출물, 극성 및 비극성용매 가용추출물 및 이로부터 분리된 플라보노이드 화합물의 과산화질소 이온 소거 활성을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
내피세포혈관, 대식세포 내에서 산화질소(NO)와 ·O2
-가 동시에 생성되면, ·O2
-와 쉽게 반응하여 ONOO-를 생성한다(Chung, H. Y. et al.,
J. Agric. Food Chem., 46, pp4484-4486, 1998 : Beckman, J. S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 87, pp1620-1624, 1990). ONOO-는 다른 유리 라디칼에 비하여 상대적으로 안정한 활성종이지만, 생리적 pH에 의해 쉽게 양성자화되어 반응성이 매우 높은 과산화질소(ONOOH)로 전환되는데, 매우 짧은 반감기(1.9s)를 가지는 이 반응물질은 여러 세포독성물질인 이산화질소(nitrogen dioxide), 니트로늄 이온 및 히드로시 라디칼의 전구체로 작용하여 산화, 니트로화(nitration), 히드록시화(hydroxylation) 반응을 유발한다(Nonoyama, N. et al., Tetrahedron Lett., 40, pp6933-6937, 1999).
디메틸포름아미드(dimethylformamide)로 녹인 DHR 123(5mM)은 질소 충진하여 -80℃에서 스톡 용액으로 저장하였다. 90mM 염화나트륨, 50mM 인산나트륨(pH 7.4), 5mM 염화칼륨으로 구성된 완충액을 디에틸렌트리아민펜타 아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid, DTPA) 100μM과 혼합시켜, 최종 농도가 5μM이 되도록 DHR 123을 첨가하였다. 상기와 같이 만들어진 용액에 시료와 ONOO-를 첨가하고 5분 경과시, 비형광성의 DHR 123이 형광성의 로다민(rhodamine) 123으로 전환하게 되며, 이 형광물질을 마이크로플레이트 형광 리더(FL 500, Bio-Tek Instruments Inc., 미국)로 여기 파장 468nm 및 방출 파장 525nm에서 측정하였다.
연수의 조추출물, 극성 및 비극성용매 가용추출물의 과산화질소 이온 소거활성을 실험한 결과, 연수의 에틸아세테이트 가용추출물 및 부탄올 가용추출물이 대조군인 페니실아민에 비해 탁월한 과산화질소 이온 소거 활성을 갖음을 확인할 수 있었으며(표 5 참조), 또한 분리된 플라보노이드 화합물인 캠페롤, 캠페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드 및 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드 역시 유의적인 과산화질소 이온 소거 활성을 갖음을 확인할 수 있었다(표 6 참조).
| 시 료 | ONOO- IC50(㎍/㎖)평균±표준편차 |
| 조추출물 | 18.90 ±2.14 |
| 메틸렌클로라이드 가용추출물 | 35.52 ±1.01 |
| 에틸아세테이트 가용추출물 | 0.11 ±0.06 |
| 부탄올 가용추출물 | 3.41 ±0.26 |
| 물 가용추출물 | 28.01 ±1.21 |
| 페니실아민 | 8.27 ±0.06 |
| 시 료 | ONOO- IC50(㎍/㎖)평균±표준편차 |
| 캠페롤 | 3.00±0.07 |
| 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실 메틸 에스터 | 10.51±0.77 |
| 캠페롤 3-O-β-D-글루코피라노시드 | 6.98±0.37 |
| 캠페롤 3-O-β-D-갈락토피라노시드 | 16.59±3.99 |
| 캠페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노시드 | 3.18±0.39 |
| 페니실아민 | 5.11±0.23 |
실험예 7. 독성 실험
본원에서 제조된 연수 추출물 및 플라보노이드 화합물의 독성을 시험하기 위하여, 동물실험을 수행하였다.
25±5g의 ICR계 마우스(중앙실험동물)와 235±10g의 특정병원부재(SPF) 스프라그-도올리(Sprague Dawley, Biogenomics사) 래트를 각각 3마리씩 3군으로 나누어 본 발명의 연수의 에틸아세테이트 가용추출물 및 캠페롤을 각각 20mg/㎏, 10mg/㎏, 1mg/㎏의 용량으로 복강투여한 후 24시간 동안 독성여부를 관찰하였다.
실험 결과, 3군 모두에서 사망한 예를 전혀 관찰할 수 없었고, 체중 증가, 사료 섭취량 등에서 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다. 따라서 연수 추출물 및 그로부터 분리된 플라보노이드 화합물의 경우 안전한 약물임을 확인할 수 있었다.
본 발명의 연수 추출물 및 그로부터 분리된 플라보노이드 화합물은 아래와 같은 제형으로 투여할 수 있으며, 아래의 제제 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.
제제예 1. 주사제제의 제조
실시예 1의 추출물 100 ㎎
소디움 메타비설파이트 3.0 ㎎
메틸파라벤 0.8 ㎎
프로필파라벤 0.1 ㎎
주사용 멸균증류수 적량
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 최종 부피가 2㎖이 되도록 제조한 후, 2㎖용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
캠페롤 200 ㎎
유당 100 ㎎
전분 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 적량
통상의 정제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캡슐제의 제조
캠페롤 100 ㎎
유당 50 ㎎
전분 50 ㎎
탈크 2 ㎎
스테아린산마그네슘 적량
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 액제의 제조
실시예 1의 추출물 1000 ㎎
설탕 20 g
이성화당 20 g
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 1000㎖로 맞추었다. 통상의 액제의 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 5. 건강 식품의 제조
실시예 1의 추출물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 6. 건강 음료의 제조
실시예 1의 추출물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
본 발명의 연수 조추출물, 극성 및 비극성용매 가용추출물 및 그로부터 분리된 플라보노이드 화합물은 활성산소종의 생성을 억제하고, DPPH 라디칼 및 과산화질소 이온을 유의적으로 억제하여 산화적 스트레스에 기인한 각종 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 은 연수의 추출 및 분리 공정도이며,
도 2 는 연수의 에틸아세테이트 분획물로부터 분리한 플라보노이드계 화합물의 도이다.
Claims (12)
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- (a) 연수(Nelumbo nucifera stamen)를 메탄올로 추출하여 조추출물을 수득하는 단계; (b) 상기 조추출물에 메틸렌클로라이드를 가하여 메틸렌클로라이드 비가용분을 수득하는 단계; (c) 상기 메틸렌클로라이드 비가용분에 에틸아세테이트를 가하여 에틸아세테이트 가용추출물을 수득하는 단계; 및 (d) 상기 에틸아세테이트 가용추출물로부터 켐페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실메틸에스테르(kaemperol 3-0-β-D-glucuronopyranosyl methyl ester)를 분리하는 단계를 거쳐 얻어진 켐페롤 3-O-β-D-글루쿠로노피라노실메틸에스테르(kaemperol 3-0-β-D-glucuronopyranosyl methyl ester) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항산화제.
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- 제5항의 항산화제를 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 암, 노화, 관상동맥경화, 당뇨병, 간질 및 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
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