KR20190038410A - 컴파운드 k 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

컴파운드 k 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20190038410A
KR20190038410A KR1020180115748A KR20180115748A KR20190038410A KR 20190038410 A KR20190038410 A KR 20190038410A KR 1020180115748 A KR1020180115748 A KR 1020180115748A KR 20180115748 A KR20180115748 A KR 20180115748A KR 20190038410 A KR20190038410 A KR 20190038410A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mixture
compound
dementia
tween
polyoxyethylene sorbitan
Prior art date
Application number
KR1020180115748A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102124507B1 (ko
Inventor
강재선
정충기
장나영
이진영
표재성
천해인
Original Assignee
경성대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 경성대학교 산학협력단 filed Critical 경성대학교 산학협력단
Publication of KR20190038410A publication Critical patent/KR20190038410A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102124507B1 publication Critical patent/KR102124507B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

본 발명은 컴파운드 K(compound K) 및 데커시놀(decursinol)을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 컴파운드 K와 데커시놀 혼합물이 치매에 의해 저하된 운동성 회복 및 인지 능력을 향상시키는 것을 확인하였고, 이를 이용해 치매 예방 또는 치료용 조성물의 개발에 활용할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

컴파운드 K 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물{Composition comprising compound K and decursinol for preventing or treating for dementia}
본 발명은 컴파운드 K(compound K) 및 데커시놀(decursinol)을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
인구 노령화는 세계적으로 중요한 사회적 이슈 중의 하나로, 고령 인구의 급격한 증가와 함께 노인성 질병 또한 급증하고 있어, 이에 따른 의료비 증가를 해결해야 하는 필수적인 사회문제로 대두되고 있다(조맹제, 2009). 특히 치매(dementia) 질환은 고령 인구 증가와 함께 급격하게 증가하고 있으며, 우리나라뿐 만 아니라 전 세계적으로 나타나는 사회현상이 되었다. WHO 보고에 따르며, 전 세계 치매 인구는 2015년에 약 4,680만 명에서 2050년에는 3배가 증가하여 1억 3,150만 명에 이를 것으로 추정되고 있다. 국내 치매 노인 인구도 2012년 약 54만 명에서 2030년에는 127만 명, 2050년에는 271만 명으로 매 20년마다 약 2배씩 빠르게 증가하고 있는 실정이다.
치매(dementia)는 여러 가지 원인에 의한 뇌 손상에 의해 기억력을 위시한 여러 인지기능의 장애가 생겨 예전 수준의 일상생활을 유지할 수 없는 상태를 의미하는 포괄적 의미이다(정영조, et al., 2000). 치매 환자는 초기 시작 후 중간 정도의 상태에서는 뇌의 위축과 더불어 수면 장애가 발생하는 것으로 알려져 왔고, 증세가 악화되면 시간에 관계없이 불면과 수면이 무작위로 발생하게 되며, 치매 발생으로 기억력 감퇴, 운동성 저하, 우울증 등 의욕상실 증상이 나타나게 된다.
치매는 그 발생 원인에 따라 알츠하이머성 치매(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(Vascular dementia), 루이소체 치매(Dementia with Lewy Body), 전두엽 치매(Frontotemporal dementia) 등으로 구분된다(김상윤, 2006). 알츠하이머성 치매는 기억 손상이 점진적으로 진행되며, 대뇌 피질 아밀로이드 신경반(amyloid plaque)과 신경섬유 얽힘을 특징으로 하는 치매로 치매 환자의 50-75%를 차지한다. 혈관성 치매는 기억 손상이 적고 집중력이 저하되며, 단계적으로 진행되는 뇌혈관 질환으로 주요 부위 단일 경색 또는 다중 경색으로 확산되는 특징을 갖고 있다. 국내 치매 환자 중 알츠하이머성 치매가 71.3%, 혈관성 치매가 16.9%, 기타 치매는 11.8%의 비율을 차지하고 있어, 알츠하이머성 치매와 혈관성 치매가 치매 환자의 대부분을 차지하고 있음을 알 수 있다.
치매 질환의 대부분을 차지하는 알츠하이머병(Alzheimer's disease)은 특징적으로 환자의 뇌병변 부위에서 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ) 단백질 축적이 관련된다. 베타-아밀로이드 단백질은 임상적인 치매 증상인 기억력 저하와 일상생활의 수행능력 장애가 발생하기 약 10~15년 전부터 뇌에 축적되는 것으로 알려지고 있다. 축적된 베타-아밀로이드 단백질은 여러 가지 신경 독성을 일으키고, 과인산화(hyperphosphorylation) 된 타우(tau) 단백질과 더불어 신경퇴행성질환(neurodegenerative disease)을 일으키는 것으로 알려져 있다. 뇌의 아밀로이드 축적은 신경 기작인 시냅스 가소성(synaptic plasticity)을 저해하는 방식으로 작용한다.
알츠하이머병의 신경병리학적 특징은 시냅스의 손상 또는 기능 상실, 신경세포의 대사 기능 감소, 여러 신경전달물질(neurotransmitter) 시스템의 손상이다. 알츠하이머병 환자의 뇌 부위에는 베타-아밀로이드의 축적으로 인한 아밀로이드 신경반(amyloid plaque)이 관찰된다. 베타-아밀로이드 단백질은 β-세크레타제(β-secretase)와 γ-세크레타제(γ-secretase) 2가지 분해 효소에 의해 아밀로이드 전구단백질(amyloid precursor protein)이 분해되어 생성되는데, 베타-아밀로이드가 과생성 되거나 생성된 베타-아밀로이드의 분해가 정상적으로 이루어지지 않으면 뇌에 베타-아밀로이드가 응집 및 축적 되어 신경 염증 및 신경 세포 사멸을 유도한다.
알츠하이머병은 또한 타우(tau) 단백질이 뭉쳐 만들어진 신경섬유다발(neurofibrillary tangles, NFT)이 관찰된다. 미세관 관련 단백질(microtubule associated protein)의 하나인 타우는 신경섬유다발의 주요 구성 성분으로 인산화(phosphorylation)와 탈인산화(dephosphorylation)를 반복하면서 신경세포 내 축삭 운반 및 미세관 안정화 기능을 담당한다. 그러나 타우의 과인산화에 의해 균형이 깨지는 경우에, 타우의 응집 및 신경섬유다발이 생성되어 뇌에 축적되며 신경 세포 사멸을 유도한다. 따라서, 항-타우(anti-tau) 기전은 타우의 과인산화 억제를 통한 타우 응집 및 신경섬유다발 생성을 막아 신경세포를 보호할 수 있다.
현재 사용되고 있는 알츠하이머병 치료제로는 아세틸콜린 분해효소 저해제(acetylcholinesterase inhibitor) 계열의 약물인 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galanthamine)과 NMDA 수용체 길항제(N-methyl-D-aspartate receptor antagonist)인 메만틴(memantine) 등이 있다. 아세틸콜린 분해효소 저해제는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아세틸콜린(acetylcholine)이 아세틸콜린 분해효소(acetylchoniesterase)에 의해 분해되는 것을 저해하여 기억력을 증진시키는 약물 기전으로 알려져 있으나, 알츠하이머병의 진행 자체를 중단시키거나 치료할 수는 없다. 치매 치료 약물로 가장 많이 알려진 도네피질은 알츠하이머성 치매 뿐만 아니라 혈관성 치매 및 루이소체 치매 환자에게 광범위하게 사용되는 약물이나, 복용 환자의 10% 정도가 위장장애, 두통, 어지러움 증상 등이 유발된다. 또한, 알츠하이머병 치료제로서 최초로 승인을 받은 타크린(tachrine)은 심한 간독성으로 인해 시장에서 퇴출되었다. 단일클론항체(monoclonal antibody) 형태의 백신이 최근 개발되고 있으며, 현재 임상 2상, 3상 중에 있다. 그러나 이들 약물들이 알츠하이머병 자체를 치료하거나 증상을 회복하는 기능을 갖고 있지 않다. 따라서 부작용이 적으며, 새로운 효능의 치매 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
건강식품의 대명사로 불리우는 인삼의 주요 유효성분은 사포닌으로 인삼에만 들어있는 사포닌을 진세노사이드(ginsenoside)라고 한다. 이러한 진세노사이드는 비활성형 상태로 물에 대한 용해성이 높은 반면에 장내에서 흡수가 잘 되지 않아 생리학적 활성은 거의 없는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 비활성형 상태의 진세노사이드로부터 당이 떨어져 나가 활성형 상태로 전환되면 물에 잘 녹지 않는 대신 인체 내 흡수도가 높아져 생리학적 효과를 발휘하게 된다.
컴파운드 K(compound K)는 진세노사이드의 최종 대사물질이자 생리활성 물질로 활성형 상태의 진세노사이드이나, 그 제조가 상당히 까다로워 대량으로 제조하기 어려운 것으로 알려져 있다.
데커시놀(decursinol)은 당귀의 생리활성 성분 중의 하나로 진통효과가 있다고 알려져 있다. 또한, 신경독성에 대한 보호, 치매 예방, 패혈증 등에 있어서도 효능이 있다고 보고되고 있다. 데커시놀은 참당귀 뿌리 내에서 극히 소량 존재하나 참당귀의 주성분인 데커신(decursin)이나 데커시놀 안젤레이트(decursinol angelate)를 염기로 가수분해하여 대량으로 얻을 수 있다.
이에 본 발명자들은, 인삼류 사포닌 성분 중 하나인 컴파운드 K 및 당귀 추출 성분인 데커시놀을 이용하여 치매 치료 효과를 확인하는 과정에서, 난용성인 컴파운드 K 및 데커시놀을 가용화시킨 혼합물을 제조하고, 이러한 혼합물이 우수한 치매 치료 효과가 있는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
종래선행기술인 한국공개특허 제2009-0083780호에는 컴파운드 K를 주성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 조성물이 기재되어 있고, 미국공개특허 제2002-0168436호에는 데쿠시놀을 유효성분으로 포함하는 치매 치료용 조성물이 기재되어 있으나, 양 발명 모두에는 본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀 혼합물 및 이의 치매 치료 효과는 전혀 언급 및 기재되어 있지 않다. 또한, 한국등록특허 제1167628호에는 흑삼 및 당귀가 포함된 혼합 생약 추출 조성물의 치매 치료 효과가 기재되어 있으나, 본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀은 기재 및 언급되어 있지 않다.
한국공개특허 제2009-0083780호, 진세노사이드 F2와 진세노사이드-CK를 주성분으로 함유하는 치매 예방 및 치료용 약학 조성물, 2009. 08. 04. 공개. 미국공개특허 제2002-0168436호, Decursinol or derivative thereof as analgesic agent, 2002. 11. 14. 공개. 한국등록특허 제1167628호, 흑삼을 함유하는 치매 예방 또는 치료 및 인지기능 개선 조성물, 2012. 07. 16. 등록.
김상윤, 치매의 임상진단과 감별진단, Hanyang medical review, 26(1), 14-25, 2006. 정영조, et al., 치매의 예방과 관리, Inje medical Journal, 21(1), 11-19, 2000. 조맹제, 국내 치매 노인 유병률 현황과 위험요인, 보건복지포럼, 156, 43-48, 2009. Mook-Jung, I., et al., Ginsenoside Rb1 and Rg1 impove spatial learning and increase hippocampal synaptophysin level in mice, 63(6), 509-515, 2001.
본 발명의 목적은 컴파운드 K(compound K) 및 데커시놀(decursinol)을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 컴파운드 K(compound K) 및 데커시놀(decursinol)을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 약학 조성물은 컴파운드 K 및 데커시놀이 1~20:1~20 중량비율로 혼합된 것일 수 있다.
상기 약학 조성물은 컴파운드 K 및 데커시놀에 계면활성제를 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 제1단계; 상기 1차 혼합물에 에탄올을 넣은 후, 열처리 가용성 키토산을 혼합하여 2차 혼합물을 제조하는 제2단계; 상기 2차 혼합물에 염기성 아미노산 및 정제수를 첨가하여 녹이고, pH가 8.6이 되도록 맞추어 3차 혼합물을 제조하는 제3단계; 및, 상기 3차 혼합물을 멸균 처리하는 제4단계; 를 통해 가용화 시킨 컴파운드 K 및 데커시놀을 포함할 수 있다.
상기 제1단계의 계면활성제(detergent)는 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate, Tween-80), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(polyoxythylene sorbitan monostearate, Tween-60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, Tween-40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Tween-20), 트리톤 X-100(triton X-100), 및 노닐페녹시폴리에톡실에탄올(nonyl phenoxypolyethoxylethanol, NP-40)로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 제2단계의 열처리 가용성 키토산은, i) 수용성 키토산을 pH 1인 용액에 녹여 고온증기멸균하는 단계; 및, ii) 상기 i) 단계의 용액에 염기성 용액을 넣어 중성화 시키는 단계; 를 통해 제조된 것일 수 있다.
상기 제3단계의 염기성 아미노산은 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 치매 치료는 치매에 의해 저하된 운동성 회복 및 인지 능력을 향상시키는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 컴파운드 K 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 컴파운드 K 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 컴파운드 K는 인삼의 사포닌 성분인 진세노사이드 중 하나로, 진세노사이드의 최종 대사물질이나 생리활성 물질로, 인삼 추출물로부터 분리할 수 있다.
상기 인삼은 산삼, 산양삼, 배양근, 수인삼, 화기삼, 전칠삼 및 인삼의 뿌리로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 그러나 이에 한정되지 않는다.
상기 인삼 추출물은 인삼을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 헥산, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출하여 얻을 수 있으며, 상기 C1 내지 C4의 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등일 수 있다. 바람직하게는 에탄올이다.
또한, 상기 인삼 추출물은 컴파운드 K의 함량을 증가시키기 위해 가수분해효소를 처리하여 컴파운드 K의 함량 비율이 50% 이상인 인삼 농축물일 수 있다. 상기 가수분해효소 처리는 1회 이상 반복하여 수행할 수 있고, 가수분해효소 처리 횟수가 증가할수록 컴파운드 K의 함량 비율이 높은 인삼 농축물을 얻을 수 있다.
상기 가수분해효소는 펙티나아제(pectinase), β-글리코시다제(β-glucosidase), α-글루코시다제, 셀룰라아제(cellulase), 셀루클라스트(celluclast), 비스코자임(viscozyme) 등이며, 바람직하게는 펙티나아제이다. 그러나 이에 한정되지 않는다.
상기 컴파운드 K는 인삼 추출물을 크로마토그래피로 분획하여 얻을 수 있으며, 상기 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 실리카겔 진공 액체 컬럼 크로마토그래피(silica gel vacuum liquid column chromatography), HP-20 컬럼 크로마토그래피(HP-20 column chromatography), RP-18 컬럼 크로마토그래피(RP-18 column chromatography), LH-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 조제용 역상-고성능 액체 크로마토그래피(preparative reversed-phase high performance chromatography), 중압 액체 크로마토그래피(medium pressure liquid chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography) 등에서 선택하여 사용할 수 있다.
상기 데커시놀은 당귀의 생리활성 성분 중의 하나로, 당귀 추출물로부터 분리할 수 있다.
상기 당귀 추출물은 당귀를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 아세톤, 헥산, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출하여 얻을 수 있으며, 상기 C1 내지 C4의 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등일 수 있다. 바람직하게는 에탄올이다.
또한, 상기 당귀 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물로 재분획한 분획물일 수 있으며, C1 내지 C4의 저급 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등일 수 있다.
상기 데커시놀은 당귀 추출물에 염기성 용액을 가하여 열분해 시킨 후, 산성 용액으로 중성화 시켜 분리할 수 있다.
상기 염기성 용액은 KOH, NaOH 또는 이들의 혼합물 일 수 있으며, 바람직하게는 KOH이다. 그러나 이에 한정되지 않는다.
상기 산성 용액은 HCl, HNO3, H2SO4 또는 이들의 혼합물 일 수 있으며, 바람직하게는 HCl이다. 그러나 이에 한정되지 않는다.
한편, 본 발명의 컴파운드 K 또는 데커시놀은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수도 있다.
상기 약학 조성물은 컴파운드 K 및 데커시놀이 1~20:1~20 중량비율로 혼합된 것일 수 있다. 바람직하게는 컴파운드 K 및 데커시놀이 1~10:1~10 중량비율로 혼합된 것이다. 상기 컴파운드 K 및 데커시놀의 중량비율을 벗어나는 경우에는 치매 치료 효과가 떨어지므로, 바람직하지 못하다.
상기 약학 조성물은 컴파운드 K 및 데커시놀에 계면활성제를 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 제1단계; 상기 1차 혼합물에 에탄올을 넣은 후, 열처리 가용성 키토산을 혼합하여 2차 혼합물을 제조하는 제2단계; 상기 2차 혼합물에 염기성 아미노산 및 정제수를 첨가하여 녹이고, pH가 8.6이 되도록 맞추어 3차 혼합물을 제조하는 제3단계; 및, 상기 3차 혼합물을 멸균 처리하는 제4단계; 를 통해 가용화 시킨 컴파운드 K 및 데커시놀을 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 상기 가용화 방법을 통해 컴파운드 K 또는 데커시놀을 각각 가용화 시켜서 혼합한 것일 수 있다.
상기 가용화(solubilization)는 물에 잘 녹지 않은 물질의 용해도가 증가하는 현상을 말하는 것으로, 난용성 물질인 본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀의 용해도를 높이기 위해 상기 가용화 방법을 이용할 수 있다.
상기 제1단계의 계면활성제는 소듐 도데실 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 트리톤 X-100, 및 노닐페녹시폴리에톡실에탄올로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 계면활성제는 난용성 물질 대비 0.01중량% 이상으로 첨가될 수 있다.
상기 제2단계의 열처리 가용성 키토산은, 수용성 키토산의 용해성을 증가시키고, 균일성을 높이기 위한 것으로, i) 수용성 키토산을 pH 1인 용액에 녹여 고온증기멸균하는 단계; 및, ii) 상기 i) 단계의 용액에 염기성 용액을 넣어 중성화 시키는 단계; 를 통해 제조할 수 있다.
상기 pH 1인 용액은 아세트산(acetic acid)일 수 있다. 바람직하게는 0.1M 아세트산이다.
상기 열처리 가용성 키토산은 약학 조성물을 기준으로 0.1~10%[w/v]가 포함될 수 있다. 열처리 가용성 키토산의 함량이 0.1% 미만일 경우에는 분산력을 부여하기 어렵고 실질적인 효과가 나타나지 않으며, 10% 초과일 경우에는 과도한 점성으로 오히려 균일성이 떨어지며, 제조용량이 증가하면 혼합하기도 어렵고, 경제적으로도 바람직하지 못하다.
상기 제3단계의 염기성 아미노산은 용해 보조제로 활용하는 것으로, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 아르기닌 또는 라이신이다.
상기 염기성 아미노산은 약학 조성물을 기준으로 0.1~4%[w/v]가 포함될 수 있다. 염기성 아미노산의 함량이 0.1% 미만일 경우에는 용해성을 보조하기가 어렵고 실질적인 효과가 나타나지 않으며, 4% 초과일 경우에는 과도한 점성으로 인해 겔화가 될 수 있으며, 경제적으로도 바람직하지 못하다.
상기 약학적 조성물은 상기 컴파운드 K 및 데커시놀 혼합물 및 부형제를 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 컴파운드 K 및 데커시놀 혼합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001~50중량%, 더 바람직하게는 0.001~40중량%, 가장 바람직하게는 0.001~30중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 액제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 감미제, 산미제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀 혼합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제, 산미제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)-61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여 경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01~2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1~500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 및 피부 도포에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
상기 치매는 노인성 치매(senile dementia), AIDS(Acquired immune deficiency syndrome) 유발 치매, 알츠하이머성 치매, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전두엽 치매, 의미치매(semantic dementia) 및 다발 경색성 치매(multi infarct dementia, MID)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 치매는 우울증을 동반하고, 운동성이 급격히 줄어들며, 인지기능이 상실되는 것으로, 상기 치매 치료는 치매에 의해 저하된 운동성 회복 및 인지 능력 향상뿐만 아니라 우울증이 개선될 수 있다.
또한, 본 발명은 컴파운드 K 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
상기 건강기능식품은 컴파운드 K 및 데커시놀이 1~20:1~20 중량비율로 혼합된 것일 수 있다. 바람직하게는 컴파운드 K 및 데커시놀이 1~10:1~10 중량비율로 혼합된 것이다.
상기 건강기능식품은 컴파운드 K 및 데커시놀에 계면활성제를 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 제1단계; 상기 1차 혼합물에 에탄올을 넣은 후, 열처리 가용성 키토산을 혼합하여 2차 혼합물을 제조하는 제2단계; 상기 2차 혼합물에 염기성 아미노산 및 정제수를 첨가하여 녹이고, pH가 8.6이 되도록 맞추어 3차 혼합물을 제조하는 제3단계; 및, 상기 3차 혼합물을 멸균 처리하는 제4단계; 를 통해 가용화 시킨 컴파운드 K 및 데커시놀을 포함할 수 있다.
상기 건강기능식품은 상기 컴파운드 K 및 데커시놀 혼합물에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 치매 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 컴파운드 K 및 데커시놀 혼합물은 전체 식품 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001~50중량%, 더 바람직하게는 0.001~30중량%, 가장 바람직하게는 0.001~10중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
본 발명은 컴파운드 K(compound K) 및 데커시놀(decursinol)을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 컴파운드 K 및 데커시놀 혼합물이 치매에 의해 저하된 운동성 회복 및 인지 능력을 향상시키는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀 혼합물을 이용하여 치매 예방 또는 치료용 조성물을 개발할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 컴파운드 K의 단독 피크를 보여주는 것으로, 인삼 추출물로부터 컴파운드 K가 분리되었다는 것을 알 수 있다.
도 2는 가용화된 컴파운드 K(A), 데커시놀(B) 및 컴파운드 K 및 데커시놀 혼합물(C)을 보여주고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 컴파운드 K의 제조>
실시예 1-1. 1차 CKS의 제조
본 발명에서 사용된 인삼은 산양삼으로 함양군에 소재하는 심마니산삼영농조합으로부터 구입하여 사용하였다.
산양삼을 공기가 제거되어 증기로 채워진 자동온습도조절 장치를 이용하여 121℃에서 10분간 다공성 선반에 적재하여 수분이 밑으로 떨어지도록 하여 과량의 수분을 제거하면서, 1.1㎏/㎠ 압력 하에서 증기에 노출시켜 열처리하였다. 열처리된 산양삼을 통기 밸브를 열어 공기를 주입하면서 90℃ 이하로 식히고, 다시 동일한 조작을 2회 더 반복하여, 활성형 인삼을 제조하였다.
상기에서 제조된 활성형 인삼 60g을 1㎜ 이하의 입자로 잘게 파쇄하여 건조한 후, 80%[v/v] 에탄올(주정알코올) 300㎖을 첨가하고 열을 가해 추출물을 얻었다. 추출물을 500㎛ 입자 여과지를 이용해 고형물을 제거하여 활성형 진세노사이드를 확보하였다.
상기에서 확보한 활성형 진세노사이드를 회전 농축기(rotatory evaporator)로 농축하여 활성형 진세노사이드 농축물을 획득하였다. 획득한 활성형 진세노사이드 농축물을 95%[v/v] 에탄올을 이용하여 0.23%[w/v]의 활성형 진세노사이드 현탁액을 제조한 후, 오염에 의해 유해균이 발생하는 것을 방지하기 위해 50℃ 이상이 유지되도록 하여 보관하였다.
2.4% 펙티나아제(pectinase)(상품명 Rapidase, DSM food, 네덜란드)가 포함된 수용액(효소액)을 온도 자동장치를 이용하여 50℃로 온도를 유지하고, 튜브 연동식 펌프(Peristaltic pump)를 이용하여 상기 활성형 진세노사이드 현탁액을 효소액에 50㎖/min의 속도로 한 방울씩 연속하여 주입하였다. 효소액과 활성형 진세노사이드 현탁액 혼합물을 원심 분리하여 침전물을 수거한 후, 수거한 침전물을 95%[v/v] 에탄올로 현탁하고 여과지를 이용하여 여과하여 여액을 수득한 후, 농축하여 농축물(1차 CKS로 명명) 1~1.4g을 확보하였다.
실시예 1-2. 2차 CKS의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조한 1차 CKS를 95%[v/v] 에탄올로 현탁하여 1.0%[w/v]의 1차 CKS 현탁액을 제조하고 50℃ 이상으로 유지하였다.
상기 1차 CKS 현탁액을 이용하여, 상기 실시예 1-1의 펙티나아제 처리 과정을 동일하게 수행하여 2차 CKS를 제조하였다. 이때, 2차 CKS는 사용한 1차 CKS의 무게 대비 90% 정도로 회수된 것을 확인하였다.
실시예 1-3. 3차 CKS의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조한 2차 CKS를 95%[v/v] 에탄올로 현탁하여 1.0%[w/v]의 2차 CKS 현탁액을 제조하고 50℃ 이상으로 유지하였다.
상기 2차 CKS 현탁액을 이용하여, 상기 실시예 1-1의 펙티나아제 처리 과정을 동일하게 수행하여 3차 CKS를 제조하였다. 이때, 3차 CKS는 사용한 2차 CKS의 무게 대비 80% 정도로 회수된 것을 확인하였다.
실시예 1-4. 4차 CKS의 제조
상기 실시예 1-3에서 제조한 3차 CKS를 95%[v/v] 에탄올로 현탁하여 1.0%[w/v]의 3차 CKS 현탁액을 제조하고 50℃ 이상으로 유지하였다.
상기 3차 CKS 현탁액을 이용하여, 상기 실시예 1-1의 펙티나아제 처리 과정을 동일하게 수행하여 4차 CKS를 제조하였다. 이때, 4차 CKS는 사용한 3차 CKS의 무게 대비 80% 정도로 회수된 것을 확인하였다.
실시예 1-5. 진세노사이드 종류 및 함량 분석
상기 실시예 1-1 내지 실시예 1-4의 처리 단계에 따른 진세노사이드의 성분 및 함량 변화를 확인하였다.
상기 실시예 1-1 내지 실시예 1-4에서 제조한 각 단계별 CKS를 95%[v/v] 에탄올로 현탁하여 1%[w/v]의 현탁액을 제조하였다. 각각의 현탁액을 이용하여 아세토나이트릴:물(4:1→1:0[v/v])의 농도구배 용출 조건에 따른 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC)[Agilent C18 컬럼, 4.6×250㎜, 5㎛ 입자 크기, 유속 1㎖/분, UV 탐지: 203㎚]를 수행하여 진세노사이드의 성분 및 함량 변화를 분석하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
CKS 진세노사이드 함량 (%)
컴파운드 K F2 Rd Rg3
1차 CKS 52 2.69 34.4 2
2차 CKS 75 2 14 1.8
3차 CKS 85 1.5 4 0.5
4차 CKS 92 0 0.1 0.1
상기 표 1에서 보여주듯이, 펙티나아제 처리 횟수가 증가할수록 컴파운드 K의 함량이 증가하고, 다른 종류의 진세노사이드의 함량이 감소하는 것을 확인함으로써, 상기 제조 과정을 통해 컴파운드 K의 함량이 90% 이상인 인삼 농축액 제조 방법을 확립할 수 있었다.
실시예 1-6. 컴파운드 K의 제조
상기 실시예 1-4에서 제조한 4차 CKS를 95%[v/v] 에탄올로 현탁한 후, 에탄올:물(0:1→9.5:0.5[v:v])의 농도구배 용출 조건에 따른 HP-20 컬럼 크로마토그래피(HP-20 column chromatography)를 수행하여 분획물 20개를 얻었다. 각각의 분획물을 상기 실시예 1-5와 동일한 방법을 이용하여 진세노사이드의 성분 및 함량을 분석하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보여주는 것과 같이, 14번째 분획물에서 컴파운드 K의 단일 피크가 나타나는 것을 확인하였고, 이를 통해, 단일 물질의 컴파운드 K가 분리된 것을 알 수 있었다.
<실시예 2. 데커시놀의 제조>
실시예 2-1. 참당귀 추출물의 제조
본 발명에서 사용된 당귀는 한국산 및 북한산 참당귀를 이용하였다.
참당귀를 40메시(mesh) 이하로 잘게 분쇄하여 수분 함량이 5% 이하가 되도록 건조하였다. 분쇄 건조된 참당귀에 참당귀 무게의 2~4배가 되도록 95%[v/v] 에탄올을 넣고 12시간 동안 반응하여 추출액을 확보하였고, 여과지를 이용해 고형물을 제거한 후, 증발 건조시켜 1차 당귀 농축물을 얻었다.
1차 농축물 1㎏당 95%[v/v] 에탄올 1ℓ를 넣어 현탁하고, -20℃에서 10시간 동안 방치한 후, 생성된 침전물을 원심분리를 통해 제거하여 상층액을 확보하고, 확보한 상층액을 증발 건조하여 2차 당귀 농축물을 만들었다.
2차 당귀 농축물에 60%[v/v] 에탄올 50ℓ를 넣어 현탁한 후, 원심 분리하여 60%[v/v] 에탄올층만을 분리하였다. 분리한 60%[v/v] 에탄올 용액을 증발 건조하여 농축하고, 이를 다시 90%[v/v] 에탄올에 녹여 상등액을 취하여 최종의 참당귀 추출물을 얻었다.
실시예 2-2. 데커시놀의 제조
상기 실시예 2-1에서 제조한 참당귀 추출물 100g을 95%[v/v] 에탄올로 현탁하고, 0.1N KOH 500㎖을 처리하여 열분해 시킨 후, 6N HCl 57.5㎖ 넣어 중성화하였다. 중성화 과정에서 생성된 KCl 침전물을 원심 분리로 제거하고, 상층액은 소량의 에탄올이 남을 때까지 농축하여 4℃ 이하에서 방치하였다. 방치 중 에탄올에서 용해도가 낮은 데커시놀이 침전되면, 여과를 통해 침전물만을 따로 분리하고, 분리한 침전물을 0~4℃정도의 차가운 증류수를 이용하여 2회 세척하여 데커시놀을 제조하였다.
이때 제조된 데커시놀은 99.9%의 순도를 가지는 것을 확인하였다.
<실시예 3. 컴파운드 K와 데커시놀이 가용화된 혼합물의 제조>
본 발명의 난용성 성분인 컴파운드 K와 데커시놀을 가용화시킨 혼합물을 제조하였다. 이때, 본 발명자의 한국등록특허 제10-1717672호에 기재된 방법을 참고하였다.
키토산을 pH 1인 0.1M 아세트산 용액에 넣고 용해하여 5%[w/v]의 키토산 용액을 만든 후, 고온증기멸균 처리하였다. 그 후 다시 6N NaOH를 이용하여 pH가 7.0이 되도록 중성화시켜 열처리 가용성 키토산 용액을 제조하였다.
상기 실시예 1-6에서 제조한 컴파운드 K 25㎎과 상기 실시예 2-2에서 제조한 데커시놀 50㎎ 또는 100㎎이 혼합된 혼합물에 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate, Tween-80) 0.1g을 넣고 균일하게 혼합한 후, 95%[v/v] 에탄올 1㎖을 넣고 섞어주었다. 여기에 상기에서 제조한 열처리 가용성 키토산 용액 5g을 넣어 혼합하고, 염기성 아미노산인 라이신 또는 아르기닌 1.5g과 정제수 약 90㎖을 첨가하여 혼합한 후, 6M HCl 또는 6M NaOH를 이용하여 pH가 8.6이 되도록 맞춘 후, 정제수를 총 부피가 100㎖이 되도록 넣어주었다. 이 용액을 고온증기멸균 처리를 통해 무균 조작과 함께 에탄올 성분을 휘발시켜 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물을 제조하였다.
컴파운드 K 또는 데커시놀 각각의 단일 물질이 가용화된 용액도 동일한 방법으로 제조하였다.
<실시예 4. 컴파운드 K와 데커시놀 혼합물의 치매 치료 효과 확인>
실시예 4-1. 운동성 저하 극복을 통한 치매 치료 효과 확인
치매 환자는 우울증 및 무기력의 특징을 보이며, 급격한 운동능력 및 지구력의 저하가 나타난다. 따라서 노화된 마우스에 본 발명의 컴파운드 K와 데커시놀이 가용화된 혼합물을 처리하여 저하된 운동 능력의 회복 정도를 확인하여, 치매 치료 효과를 확인하였다.
15개월의 노화(senile)된 ICR 마우스 중 로타-로드(rota-rod) 검사를 이용해 운동성이 유지되는 마우스와 운동성이 떨어지는 마우스를 구분하였다. 운동성이 유지되는 마우스의 경우에는 정상대조군으로 이용하였고, 운동성이 떨어지는 마우스는 하기 표 2의 실험군으로 나누었다.
모든 그룹의 마우스는 첫날에 로타-로드 검사를 통해 로타 회전 운동 시간을 측정하였고, 하기 표 2에 해당되는 조성물을 1일 1회 경구투여로 30일 동안 처리한 다음 31일째에 로타-로드 검사를 수행하여 운동성의 회복 정도를 확인하였다. 음성대조군의 경우는 생리식염수를 30일간 1일 1회 일정시간에 경구투여하고, 31일째에 로타-로드 검사를 수행하여 운동성 회복 정도를 확인하였고, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
실험군 처리방법
마우스 조성물
정상대조군 운동성 유지 마우스 생리식염수
음성대조군 운동성 저하 마우스 생리식염수
실험군 1 운동성 저하 마우스 가용화된 컴파운드 K 0.5㎎/㎏ 투여
실험군 2 운동성 저하 마우스 가용화된 데커시놀 0.5㎎/㎏ 투여
실험군 3 운동성 저하 마우스 가용화된 컴파운드 K 0.125㎎/㎏와 데커시놀 0.25㎎/㎏ 투여
실험군 4 운동성 저하 마우스 가용화된 컴파운드 K 0.125㎎/㎏와 데커시놀 0.5㎎/㎏ 투여
실험군 5 운동성 저하 마우스 가용화된 컴파운드 K 0.25㎎/㎏와 데커시놀 0.25㎎/㎏ 투여
실험군 6 운동성 저하 마우스 가용화된 컴파운드 K 0.25/㎏와 데커시놀 0.5 ㎎/㎏ 투여
실험군 7 운동성 저하 마우스 가용화된 컴파운드 K 0.5㎎/㎏와 데커시놀 0.25㎎/㎏ 투여
실험군 8 운동성 저하 마우스 가용화된 컴파운드 K 0.5㎎/㎏와 데커시놀 0.5㎎/㎏ 투여
실험군 로타 회전 운동 시간(초)
1일째 31일째
정상대조군 207 200
음성대조군 150 100
실험군 1 150 250
실험군 2 150 220
실험군 3 150 300
실험군 4 150 350
실험군 5 150 400
실험군 6 150 450
실험군 7 150 600
실험군 8 150 700
상기 표 3에서 보여주듯이, 운동성을 유지하고 있는 정상대조군의 경우, 1일째와 31일째의 운동 시간에 큰 차이가 나타나지 않은 반면에, 운동성이 저하된 음성대조군의 경우에는 31일째의 운동 시간이 1일째에 비해 많이 감소되었다. 실험군 1 내지 실험군 8의 경우에는 1일째에 비해 31일째에 운동 시간이 증가하는 것을 확인하였다. 구체적으로 살펴보면, 컴파운드 K(실험군 1) 또는 데커시놀(실험군 2)을 단독으로 투여한 경우에는 운동 시간이 최대 100초 정도가 증가하였고, 컴파운드 K 또는 데커시놀의 처리량이 1㎎/㎏인 경우에도 실험군 1 또는 실험군 2와 비슷한 증가 정도를 보여주었다. 그러나, 컴파운드 K 및 데커시놀이 혼합된 혼합물(실험군 3 내지 실험군 8)을 투여한 경우에는 컴파운드 K 또는 데커시놀을 단독으로 처리한 경우보다 운동 시간의 증가 폭이 더 큰 것을 확인하였다.
또한, 알츠하이머병의 원인으로 알려진 타우(Tau) 유전자가 변형된 C57BL/6 형질전환 마우스를 식품의약품 안전처 소속의 식품의약품 안전평가원으로부터 분양받아 실험에 이용하였다.
C57BL/6 형질전환 마우스는 타우 단백질이 과발현된 8개월 된 마우스로, 식품의약품 안전평가원에서 타우 단백질이 과발현되어 있음을 확인하였다. 타우 단백질이 과발현된 C57BL/6 형질전환 마우스에 상기 표 2의 실험군 1, 2, 5 및 8에 해당되는 조성물을 복강 주사하고, 마우스의 꼬리에 마우스 무게의 약 7%에 해당되는 추를 달고 수영 실험을 실시하여, 수영 시간을 측정하였고, 그 결과를 표 4에 나타내었다. 이때, 정상대조군으로는 7주령의 정상 마우스에 생리식염수를 복강 투여한 것을, 음성대조군은 C57BL/6 형질전환 마우스에 생리식염수를 복강 투여한 것을 이용하였다.
실험군 평균 무게(g) 수영시간 (초)
정상대조군 28.9 215
음성대조군 30.43 111
실험군 1 32.41 124
실험군 2 34.9 121
실험군 5 32.48 155
실험군 8 35.94 179
상기 표 4에서 보여주듯이, 타우 단백질이 과발현된 마우스에 생리식염수를 투여한 음성대조군에 비해, 실험군 1, 2, 5 및 8의 조성물을 투여한 경우에 마우스의 수영시간이 증가한 것을 확인하였다. 더욱이, 실험군 5 및 8의 가용화된 컴파운드 K 및 데커시놀이 혼합되어 있는 조성물을 투여한 경우에는 실험군 1 또는 2와 같이 가용화된 컴파운드 K 또는 데커시놀이 각각 단독으로 포함되어 있는 조성물을 투여한 경우보다 수영시간이 현저히 증가하는 것을 확인하였다.
나아가, 실험군 1 또는 2의 가용화된 컴파운드 K 또는 데커시놀이 각각 단독으로 포함되어 있는 조성물을 투여한 경우에는 마우스의 수영시간이 음성대조군에 비해 11% 또는 9% 증가한 반면에, 실험군 5의 가용화된 컴파운드 K 및 데커시놀이 혼합되어 있는 조성물을 투여한 경우에는 실험군 1 또는 2의 조성물과 동일한 양을 투여했음에도 불구하고 음성대조군에 비해 마우스의 수영시간이 39% 증가한 것을 확인하였다.
또한, 상기 실험군 5 및 8의 조성물을 투여한 경우에 마우스의 활동성이 증가된 것을 육안으로 확인되었다.
이를 통해, 가용화된 컴파운드 K 또는 데커시놀 각각 단독에 비해 가용화된 컴파운드 K 및 데커시놀 혼합물이 치매에 의해 저하된 운동 능력 회복 효과가 현저히 우수하다는 것을 알 수 있었다.
실시예 4-2. 공간지각능력 측정을 통한 치매 치료 효과 확인
본 발명의 컴파운드 K와 데커시놀 혼합물에 의한 인지 능력 향상을 확인하기 위해 공간지각능력을 측정하는 물미로(water maze) 시험을 Mook-Jung, I., et al., (2001)을 참고로 하여 수행하였다.
그 결과, 본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물을 투여한 마우스는 생리식염수만을 투여한 마우스에 비해 플랫폼을 찾아가는 속도가 훨씬 빠른 것을 확인하였다. 나아가, 가용화된 컴파운드 K 또는 데커시놀이 각각 단독으로 포함된 조성물을 투여한 마우스와 비교한 경우에도, 본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물을 투여한 마우스가 플랫폼을 찾아가는 속도가 더 빠른 것을 확인하였다.
이를 통해, 우수한 인지 능력 개선 효과가 있는 본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물이 치매 개선 효과가 있음을 알 수 있었다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 정제의 제조
본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물 200㎎을 각각 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예 1-2. 주사액제의 제조
본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물 100㎎, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<제제예 2. 식품 제조>
제제예 2-1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물을 각각 조리용 양념에 1중량%로 첨가하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
제제예 2-2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물을 밀가루에 0.1중량%로 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
제제예 2-3. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물을 육즙에 0.1중량%로 첨가하여 건강 증진용 수프 및 육즙을 제조하였다.
제제예 2-4. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물을 우유에 0.1중량%로 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예 2-5. 야채주스 제조
본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물을 각각 토마토주스 또는 당근주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.
제제예 2-6. 과일주스 제조
본 발명의 컴파운드 K 및 데커시놀이 가용화된 혼합물을 각각 0.1g을 사과주스 또는 포도주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.

Claims (13)

  1. 컴파운드 K(compound K) 및 데커시놀(decursinol)을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에서 있어서,
    상기 약학 조성물은 컴파운드 K 및 데커시놀이 1~20:1~20 중량비율로 혼합된 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 약학 조성물은,
    컴파운드 K 및 데커시놀에 계면활성제를 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 제1단계;
    상기 1차 혼합물에 에탄올을 넣은 후, 열처리 가용성 키토산을 혼합하여 2차 혼합물을 제조하는 제2단계;
    상기 2차 혼합물에 염기성 아미노산 및 정제수를 첨가하여 녹이고, pH가 8.6이 되도록 맞추어 3차 혼합물을 제조하는 제3단계; 및,
    상기 3차 혼합물을 멸균 처리하는 제4단계;
    를 통해 가용화 시킨 컴파운드 K 및 데커시놀을 포함하는 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제1단계의 계면활성제(detergent)는 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate, Tween-80), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(polyoxythylene sorbitan monostearate, Tween-60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, Tween-40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Tween-20), 트리톤 X-100(triton X-100), 및 노닐페녹시폴리에톡실에탄올(nonyl phenoxypolyethoxylethanol, NP-40)로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 제2단계의 열처리 가용성 키토산은,
    i) 수용성 키토산을 pH 1인 용액에 녹여 고온증기멸균하는 단계; 및,
    ii) 상기 i) 단계의 용액에 염기성 용액을 넣어 중성화 시키는 단계;
    를 통해 제조된 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 제3단계의 염기성 아미노산은 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 치매 치료는 치매에 의해 저하된 운동성 회복 및 인지 능력을 향상시키는 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 컴파운드 K(compound K) 및 데커시놀(decursinol)을 유효성분으로 포함하는 치매 개선용 건강기능식품.
  9. 제8항에서 있어서,
    상기 건강기능식품은 컴파운드 K 및 데커시놀이 1~20:1~20 중량비율로 혼합된 것을 특징으로 하는 치매 개선용 건강기능식품.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 건강기능식품은,
    컴파운드 K 및 데커시놀에 계면활성제를 혼합하여 1차 혼합물을 제조하는 제1단계;
    상기 1차 혼합물에 에탄올을 넣은 후, 열처리 가용성 키토산을 혼합하여 2차 혼합물을 제조하는 제2단계;
    상기 2차 혼합물에 염기성 아미노 및 정제수를 첨가하여 녹이고, pH가 8.6이 되도록 맞추어 3차 혼합물을 제조하는 제3단계; 및,
    상기 3차 혼합물을 멸균 처리하는 제4단계;
    를 통해 가용화 시킨 컴파운드 K 및 데커시놀을 포함하는 것을 특징으로 하는 치매 개선용 건강기능식품.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 제1단계의 계면활성제(detergent)는 소듐 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate, Tween-80), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(polyoxythylene sorbitan monostearate, Tween-60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, Tween-40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Tween-20), 트리톤 X-100(triton X-100), 및 노닐페녹시폴리에톡실에탄올(nonyl phenoxypolyethoxylethanol, NP-40)로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 치매 개선용 건강기능식품.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 제2단계의 열처리 가용성 키토산은,
    i) 수용성 키토산을 pH 1인 용액에 녹여 고온증기멸균하는 단계; 및,
    ii) 상기 i) 단계의 용액에 염기성 용액을 넣어 중성화 시키는 단계;
    를 통해 제조된 것을 특징으로 하는 치매 개선용 건강기능식품.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 제3단계의 염기성 아미노산은 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치매 개선용 건강기능식품.
KR1020180115748A 2017-09-29 2018-09-28 컴파운드 k 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물 KR102124507B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170127821 2017-09-29
KR20170127821 2017-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190038410A true KR20190038410A (ko) 2019-04-08
KR102124507B1 KR102124507B1 (ko) 2020-06-18

Family

ID=66164869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180115748A KR102124507B1 (ko) 2017-09-29 2018-09-28 컴파운드 k 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102124507B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022060057A1 (ko) * 2020-09-15 2022-03-24 아미코젠주식회사 신규한 아스퍼질러스 나이거 ag1 균주 및 이를 이용한 컴파운드 k의 제조 방법
KR20230021227A (ko) * 2021-08-05 2023-02-14 경성대학교 산학협력단 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090083780A (ko) 2008-01-30 2009-08-04 주식회사 유비오스랩 진세노사이드―ｆ2와 진세노사이드―ｃｋ를 주성분으로함유하는 치매 예방 및 치료용 약학 조성물
KR101167628B1 (ko) 2011-05-30 2012-07-23 서원대학교산학협력단 흑삼을 함유하는 치매 예방 또는 치료 및 인지기능 개선 조성물
KR101717672B1 (ko) * 2015-12-03 2017-03-17 경성대학교 산학협력단 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 그리고 이의 제조방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090083780A (ko) 2008-01-30 2009-08-04 주식회사 유비오스랩 진세노사이드―ｆ2와 진세노사이드―ｃｋ를 주성분으로함유하는 치매 예방 및 치료용 약학 조성물
KR101167628B1 (ko) 2011-05-30 2012-07-23 서원대학교산학협력단 흑삼을 함유하는 치매 예방 또는 치료 및 인지기능 개선 조성물
KR101717672B1 (ko) * 2015-12-03 2017-03-17 경성대학교 산학협력단 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 그리고 이의 제조방법

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Asian Pacific Journal of Tropical Medicine, Volume 9, Issue 2, Pages 103-111, (2016)* *
Mook-Jung, I., et al., Ginsenoside Rb1 and Rg1 impove spatial learning and increase hippocampal synaptophysin level in mice, 63(6), 509-515, 2001.
김상윤, 치매의 임상진단과 감별진단, Hanyang medical review, 26(1), 14-25, 2006.
미국공개특허 제2002-0168436호, Decursinol or derivative thereof as analgesic agent, 2002. 11. 14. 공개.
정영조, et al., 치매의 예방과 관리, Inje medical Journal, 21(1), 11-19, 2000.
조맹제, 국내 치매 노인 유병률 현황과 위험요인, 보건복지포럼, 156, 43-48, 2009.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022060057A1 (ko) * 2020-09-15 2022-03-24 아미코젠주식회사 신규한 아스퍼질러스 나이거 ag1 균주 및 이를 이용한 컴파운드 k의 제조 방법
KR20230021227A (ko) * 2021-08-05 2023-02-14 경성대학교 산학협력단 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR102124507B1 (ko) 2020-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101382099B1 (ko) 섬쑥부쟁이 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물을 함유하는 항경련용 조성물
AU2020264340B2 (en) Method of preparing noni fruit extract containing high iridoid content or a fraction thereof, method of preparing noni fruit extract containing high content of immune-enhancing active substance or a fraction thereof and use of noni fruit extract or a fraction thereof
KR101691205B1 (ko) 한약재의 추출물을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR20130098051A (ko) 홍삼, 당귀, 진피 및 녹차의 생약 추출물을 함유하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101676751B1 (ko) 감귤류 과피 추출물의 제조방법 및 간 손상 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102124507B1 (ko) 컴파운드 k 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물
KR101655982B1 (ko) 신경펩타이드 분비 자극 활성을 갖는 식물 추출물 함유 약학 조성물 또는 식품 조성물
KR101671437B1 (ko) 상심자 및 복령피 혼합 추출물을 함유하는 퇴행성 신경질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR100824970B1 (ko) 호장근 추출물 및 그의 제조방법과 알레르기 질환의치료제로서 그의 용도
KR102059659B1 (ko) 지페노사이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 치료용 조성물
KR101345653B1 (ko) 산두근 추출물을 포함하는 아세틸콜린에스터라제 활성 저해용 조성물
US20220047664A1 (en) Composition for preventing or treating retinal disease, containing centella asiatica extract
KR101333982B1 (ko) 섬쑥부쟁이 추출물을 유효성분으로 함유하는 진정 또는 수면유도용 약제학적 조성물
KR20080008929A (ko) 오록실린 ａ를 함유하는 인지 기능 장애 관련 질환의 예방및 개선용 건강기능식품
KR101119410B1 (ko) 회향근 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료 및 예방용 조성물
KR101778227B1 (ko) 뽕나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 항비만용 조성물
KR101748301B1 (ko) 질경이 추출물 및 인삼 추출물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 및 치료용 조성물
WO2014133286A1 (ko) 한인진 및 울금의 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 관련 질환의 예방, 억제 또는 치료용 조성물
KR101972949B1 (ko) 활성형 프로토파낙사디올 혼합물을 유효성분으로 포함하는 운동능력 증진용 조성물
KR101131719B1 (ko) 백두옹 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료 및 예방용 조성물
KR101854180B1 (ko) 감귤류 과피 추출물을 포함하는 간 손상 예방 또는 개선용 건강기능식품
KR102128510B1 (ko) 홍삼 추출물 및 맥문동 추출물을 포함하는 학습장애, 인지장애 또는 기억력 손상 예방 또는 치료용 조성물
KR101119647B1 (ko) 사상자 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료 및 예방용 조성물
KR101413771B1 (ko) 잣잎 추출물을 함유하는 비만 억제용 조성물
KR102421772B1 (ko) 클로로필 및 로즈마린산을 포함하는 미세먼지에 의해 유발된 신경염증 또는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right