KR20230021227A - 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에탄올로 추출한 천궁 농축물에 에탄올을 재첨가하여 유효성분의 함량을 높이고, 멸균 알칼리 용액과 별도로 제조한 후 혼합하여 침전물 발생 방지 및 안정성을 높일 수 있는, 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면 천궁의 유효성분을 최대로 함유하고, 강한 알칼리성을 조절하여 투여시 통증을 감소시키는 효과를 제공할 수 있는 비경구투여용 제제를 제조할 수 있다. 이러한 본 발명에 따르면, 불순물이나 침전물 등에 의한 부작용없이 안전하게 천궁을 비경구투여할 수 있도록 정제 및 멸균 과정을 수행하여 제조할 수 있다. 특히 본 발명은, 천궁 농축물에 에탄올을 첨가하여 천궁액을 제조하여 유효성분의 함량을 높이고, 공정을 제어하여 알칼리 용액과 보존제, 용해보조제 등과 반응하여 침전물 발생을 최소화하여 안전성을 높인 비경구투여용 제제를 제조할 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 따르면 천궁의 유효성분을 최대로 함유하고, 강한 알칼리성을 조절하여 투여시 통증을 감소시키는 효과를 제공할 수 있는 비경구투여용 제제를 제조할 수 있다. 이러한 본 발명에 따르면, 불순물이나 침전물 등에 의한 부작용없이 안전하게 천궁을 비경구투여할 수 있도록 정제 및 멸균 과정을 수행하여 제조할 수 있다. 특히 본 발명은, 천궁 농축물에 에탄올을 첨가하여 천궁액을 제조하여 유효성분의 함량을 높이고, 공정을 제어하여 알칼리 용액과 보존제, 용해보조제 등과 반응하여 침전물 발생을 최소화하여 안전성을 높인 비경구투여용 제제를 제조할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법에 관한 것이다.
천궁(Cnidium officinale Makino)은 한방에서 가장 많이 이용되는 보약인 사물탕의 첨가 한약제로서 많이 이용되고 있다. 천궁(Cnidii Rhizoma)은 토천궁(Ligusticum chuanxiong Hort.) 또는 일천궁(Cnidium officinale Makino)의 뿌리줄기를 이용하는 약초로서 산형과(Umbelliferae)에 속하는 다년생 초본이다. 1% 내외의 식이섬유를 함유하며, 비타민 C, 비타민 E 등을 함유하고 있으며, 칼륨과 아연, 인을 함유하는 것으로 알려져 있다. 9월에서 11월사이에 근경을 캐어 잎과 줄기를 제거하고 햇볕에 말린 후 달여서 복용하거나 환제 또는 산제로 사용하였다.
천궁은 몸의 혈행을 원활하게 해주는 약제로 이용되며, 주요 성분으로는 니딜라이드(cnidilide), 리구스틸라이드(ligustilide), 부틸이데네프탈리드(butylidenephthalide), 센큐노라이드(senkyunolide) 등의 정유성분, 페루릭산(ferulic acid), 클로제닉산(chlorogenic acid) 등의 페놀성 물질 등이 있다.
진경작용, 진정작용, 혈압강하작용, 혈관확장작용, 항균작용, 항진균작용 등의 약리작용이 알려져 있으며, 한방에서는 두통, 불임, 월경불순, 강장, 냉증, 빈혈 등의 질환에 사용하고 있다. 이외에도 골다공증 치료, 임신유지, 진통작용, 회충증 등에 대한 기피작용, 항염작용 등이 있고 주성분인 리구스틸라이드는 대동맥의 이완작용, 신경보호작용이 있는 것으로 알려져 있다.
한편, 약침요법은 경혈에 물리적인 자극을 주던 침구요법 치료 형태에서 화학적인 자극을 경혈에 추가한 한의학 고유의 치료 행위로, 녹용 등의 순수 한약재에서 정제, 추출한 한약제제를 경혈 자리에 극소량으로 주입함으로써 침의 작용과 한약의 작용을 병행하여 치료를 보다 극대화하는 요법이다. 약침요법은 순수 한약재를 사용하기 때문에 중독성, 습관성, 내성 등이 없으며, 또한 각 장부와 연결된 경락과 경혈을 자극함으로써 약침의 기운이 내장의 병소에 직접 전달되어 최소량의 약물로서 최대의 효과를 볼 수 있는 장점이 있다. 즉, 의약 분야에서 사용되는 주사는 일정한 부위에 다량의 화학 약물을 주입하여 약물의 약효를 얻게 되는데 반해, 약침은 천연약물인 한약재를 침을 놓는 경혈 부위에 소량 주입함으로써 침의 지속적 자극 효과와 한약의 치료 효과를 함께 얻을 수 있다.
또한, 염증에 의한 많은 병리현상들은 대사활동의 증가 및 저산소증(hypoxia)과 관련되며, 이는 세포 외부의 산성화(acidification)를 증가시킨다. 특히 통증 부위에서, 통각수용체가 활성화되면서 조직에 있는 신경 말단부에서 폴리펩타이드들을 분비하게 되고, 염증성 매개체의 생성과 분비를 촉진시켜 염증반응을 증폭된다. 즉, 유해한 자극에 의하여 조직이 손상받게 되면 조직의 산성화가 심해지고 prostaglandin, bradykinin 등이 생성·분비되고, 자극에 의해 활성화된 신경말단에서 substance P와 같은 물질이 분비되어 염증반응을 더욱 증폭시키게 된다.
따라서 고농도의 이온화된 알칼리 용액인 천궁 제제가 비경구적으로 투여되면 산성화된 조직을 중화시켜 통증을 감소시킬 수 있어, 천궁을 이용한 비경구적 제제가 약침요법으로 사용되고 있다. 특히 지속적인 통증이 유발되는 근육이나 조직에서 세포막의 유발전위가 상승되어 있게 되는데, 이러한 천궁의 비경구적 제제의 투여로 세포막의 전위를 낮추어 통증을 감소시키게 된다.
관련하여, 일반적인 약침액에 대한 표준화된 제조공정이 개발되어 있지 않고, 강한 알칼리성 용액을 투여하는 경우 통증이 유발됨에 따라 환자들의 거부감이 있다. 이에, 부작용없이 안전하게 적용될 수 있도록 정제 및 멸균 과정을 수행하여 제조할 때 침전물 등이 발생하지 않고 제조될 수 있도록 하는 표준화되고 과학적 기반에 의한 제조공정을 개발하는 것이 요구되고 있다. 또한 천궁의 중요한 성분 중 센큐노라이드(senkyunolide), 리구스틸라이드(ligustilide) 등은 물에 거의 녹지 않으며 물에서 잘 추출되지 않으며, 추출된 경우에도 리구스틸라이드는 빛에서도 잘 분해되고, 실온에서 불안정하여 그 안정성을 유지할 필요가 있다.
이에 본 발명자들은 알칼리성을 조절하여 투여시의 통증을 감소시키면서도, 침전물 등의 발생을 방지하고 안전성을 높일 수 있도록 하는, 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 표준화된 제조공정을 개발하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 에탄올로 추출한 천궁 농축물에 에탄올을 재첨가하여 유효성분의 함량을 높이고, 멸균 알칼리 용액과 별도로 제조한 후 혼합하여 침전물 발생 방지 및 안정성을 높일 수 있는, 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법을 제공하는 것을 기술적 해결과제로 한다.
상술한 과제를 해결하기 위하여 본 발명은,
천궁을 에탄올과 혼합한 후 추출 및 농축하여 천궁 농축물을 준비하는 단계;
상기 천궁 농축물에 에탄올을 첨가하여 천궁액을 제조하는 단계;
상기 천궁액을 여과하여 정제 천궁액을 제조하는 단계;
상기 정제 천궁액을 보존제와 혼합하여 제1 멸균 천궁액을 제조하는 단계;
상기 제1 멸균 천궁액과 멸균 알칼리 용액을 혼합하여 제2 멸균 천궁액을 제조하는 단계; 및
상기 제2 멸균 천궁액을 무균적으로 밀봉하는 단계;를 포함하는 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법을 제공한다.
상기 멸균 알칼리 용액은 염기성 아미노산, 디터전트(detergent) 및 정제수를 혼합하고, pH를 7.6~9.0으로 조절한 후, 고압증기멸균하여 제조하는 것을 특징으로 한다.
상기 염기성 아미노산은 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
상기 제1 멸균 천궁액은 센큐노라이드(senkyunolide), 리구스틸라이드(ligustilide)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 보존제는 염화벤잘코늄 또는 염화벤제토늄인 것을 특징으로 한다.
상술한 본 발명에 따르면, 천궁의 유효성분을 최대로 함유하고, 강한 알칼리성을 조절하여 투여시 통증을 감소시키는 효과를 제공할 수 있는 비경구투여용 제제를 제조할 수 있다. 이러한 본 발명에 따르면, 불순물이나 침전물 등에 의한 부작용없이 안전하게 천궁을 비경구투여할 수 있도록 정제 및 멸균 과정을 수행하여 제조할 수 있다. 특히 본 발명은, 천궁 농축물에 에탄올을 첨가하여 천궁액을 제조하여 유효성분의 함량을 높이고, 공정을 제어하여 알칼리 용액과 보존제, 용해보조제 등과 반응하여 침전물 발생을 최소화하여 안전성을 높인 비경구투여용 제제를 제조할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 천궁을 에탄올로 추출한 후 농축한 천궁 농축물 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 천궁액으로 상등액과 침전물 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 천궁 농축물에 에탄올 용액을 첨가한 후 원심분리에 따른 상등액을 따라내고 남은 부착물의 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 에탄올 층에서 고형분을 여과하고, 디터전트를 첨가하여 제조한 제제의 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 에탄올 층에서 고형분을 여과한 후 제조한 제제의 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 비교예에 따라 에탄올 층을 이용하여 제조한 제제의 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 비교예에 따라 디터전트를 첨가하지 않고 제조한 제제의 사진이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 제제의 TLC(Thin layer chromatography) 분석결과이다.
도 9는 천궁의 주성분 및 그 유사체의 화학 구조식이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조한 천궁액으로 상등액과 침전물 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 천궁 농축물에 에탄올 용액을 첨가한 후 원심분리에 따른 상등액을 따라내고 남은 부착물의 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따라 에탄올 층에서 고형분을 여과하고, 디터전트를 첨가하여 제조한 제제의 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 에탄올 층에서 고형분을 여과한 후 제조한 제제의 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 비교예에 따라 에탄올 층을 이용하여 제조한 제제의 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 비교예에 따라 디터전트를 첨가하지 않고 제조한 제제의 사진이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 제제의 TLC(Thin layer chromatography) 분석결과이다.
도 9는 천궁의 주성분 및 그 유사체의 화학 구조식이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
본 발명에서 “비경구투여용 제제”는 사람과 같은 동물의 하나 또는 그 이상의 피부 또는 점막의 층 아래 또는 통해서 주입하기 위한 저분자 약물을 의미한다.
본 발명은 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법에 관한 것으로, 천궁을 에탄올과 혼합한 후 추출 및 농축하여 천궁 농축물을 준비하는 단계; 상기 천궁 농축물에 에탄올을 첨가하여 천궁액을 제조하는 단계; 상기 천궁액을 여과하여 정제 천궁액을 제조하는 단계; 상기 정제 천궁액을 보존제와 혼합하여 제1 멸균 천궁액을 제조하는 단계; 상기 제1 멸균 천궁액과 멸균 알칼리 용액을 혼합하여 제2 멸균 천궁액을 제조하는 단계; 및 상기 제2 멸균 천궁액을 무균적으로 밀봉하는 단계;를 포함하는 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법을 제공한다.
먼저 천궁 농축물을 준비하는 단계에 대하여 설명한다. 천궁을 칭량하여 용기에 옮긴 후 에탄올과 혼합하여 냉침한다. 상기 냉침된 용액을 원심분리하고 상등액을 분리 및 농축하여 천궁 농축물인 고형분을 수거한다. 혼합 및 냉침단계에서 천궁 : 에탄올 = 1 : 4~6 의 중량비로 혼합될 수 있고, 보다 바람직하게는 천궁 : 에탄올 = 1 : 5일 수 있다.
상기 천궁 농축물에 에탄올을 재첨가하여 천궁액을 제조한다. 소량의 에탄올을 넣어 주성분을 최대로 녹일 수 있다. 에탄올을 재첨가하는 단계에서 천궁 농축물 : 에탄올 = 1 : 1.5~3.0 의 중량비로 혼합될 수 있고, 보다 바람직하게는 1 : 1.8~2.5일 수 있다. 에탄올 첨가 후 온도를 약 60℃로 올린 후 다시 10℃로 낮추어 원심분리를 실시한다. 오일 형태의 침전물을 제거하고 상등액을 수거한 천궁액을 이용한다. 상기 천궁액은 증발 및 건조하여 고형물을 얻을 수 있는데 사용 시 소량의 에탄올을 넣어 용해되는 천궁액을 제품의 제조에 이용할 수 있다.
상기 천궁액을 여과하여 정제 천궁액을 제조한다. 여과하여 침전물을 제거하는 단계로, 이 때 효과적으로 침전시켜 여과할 수 있도록, 고온증기멸균처리 후 60~80℃로 냉각하여 생성되는 침전물에 대하여 여과할 수 있다. 보존제 및 알칼리 용액과 혼합하여 멸균을 진행하지 않고, 독립적으로 천궁액을 고온증기멸균하여 비경구투여용 제제 제조시, 천궁과 염기성 아미노산이 반응하여 발생하는 침전물에 의하여 제품의 품질을 떨어뜨리는 것을 방지할 수 있다.
다음으로 상기 정제 천궁액을 보존제와 혼합하여 제1 천궁액을 제조한다.
보존제는 이온성 보존제로 염화벤잘코늄 또는 염화벤제토늄일 수 있고, 정제수와 혼합한 후 고압증기멸균하여 정제 천궁액과 혼합함이 바람직하다. 천연물에는 다양한 물질과 다양한 이온성 물질이나 이온기가 있기 때문에 상기 이온성 보존제와의 이온결합을 방지하는 것이 필요하다. 즉, 주성분 함유 용액과 이온성 보존제의 용액을 혼합하여 고온증기멸균하면 침전물이 생성되므로, 본 발명에서는 상기 보존제와 별도로 천궁액을 준비하여 혼합멸균하지 않도록 한 것이다.
그 후 제1 멸균 천궁액을 멸균 알칼리 용액과 혼합하여 제2 멸균 천궁액을 제조한다.
멸균 알칼리 용액은 염기성 아미노산, 디터전트(detergent) 및 정제수를 혼합하고, pH를 7.6~9.0으로 조절한 후, 고압증기멸균하여 제조함이 바람직하다.
상기 염기성 아미노산은 용해 보조제 또는 분산제로 첨가되는 것으로서, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 아르기닌 또는 라이신이다. 이러한 용해보조제로서 염기성 아미노산은 첨가되는 양이 증가할수록 용해도가 증가하게 되나, 비경구투여용 제제로서 생리적 식염농도인 0.6 내지 2%의 염농도를 유지하는 것이 요구되므로, 이 범위 내에서 포함되는 것이 바람직하다.
따라서 상기 염기성 아미노산은 비경구투여용 제제 조성물 전체를 기준으로 0.1~2%[w/v]가 포함될 수 있다. 염기성 아미노산의 함량이 0.1% 미만일 경우에는 용해성을 보조하기가 어렵고 실질적인 효과가 나타나지 않으며, 2%를 초과할 경우에는 과도한 점성으로 인해 겔화가 될 수 있으며, 통증을 유발할 수 있고 경제적으로도 바람직하지 못하다.
또한 현탁 또는 분산의 효과를 높이기 위해 디터전트(detergent)를 추가로 혼합하여 사용할 수 있다. 디터전트는 원재료, 수용액에서 유효약리 성분들이 서로 뭉치는 것을 방지하는 분산제 또는 현탁화제로서의 역할을 수행하며, 그 사용 농도는 약리성분들의 양에 대하여 통상적으로 0.01 내지 1.0w/v%의 범위를 사용하며, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1.0w/v% 범위의 양을 사용하는 것이 가능하다. 디터전트를 0.01w/v%보다 작은 양으로 사용할 경우에는 시간이 지남에 따라 약리성분들이 서로 뭉치는 현상으로 침전되어 재현탁이 어려워질 수 있다. 또한 1w/v%를 초과하여 디터전트를 사용할 경우에는 복용 후 신체에 대한 자극 등으로 인해 좋지 못하다. 이러한 디터전트를 약리성분에 첨가하여 고루 혼합되도록 한다.
디터전트의 종류로는, 도데실황산나트륨(sodium dodecyl sulfate), 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate, Tween 80), 폴리에틸렌소르비탄모노스테아레이트(polyoxyethylene sorbitan monostearate, Tween 60), 폴리에틸렌소르비탄모노팔미테이트(polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, tween40), 폴리에틸렌소르비탄모노라우르레이트(polyoxyethylene sorbitan monolaurat, tween 20), 트리톤(triton x-100), Np-40, nonionic polyoxyethylene surfactant (Brij) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
제2 멸균천궁액을 제조하는 단계는, 제1 멸균천궁액을 멸균 후 60~80℃로 냉각보관한 후, 염기성 아미노산, 디터전트(detergent)를 포함하는 멸균 알칼리 용액과 혼합하여 침전물의 생성을 방지할 수 있다. 이 경우, 80℃ 이상에서 추가적인 열처리를 통해 무균처리를 더 수행하는 것도 가능하다.
마지막으로, 비경구투여용 제제로 제조하는 단계로서, 상기 제2 멸균천궁액을 무균적으로 밀봉하게 된다. 구체적으로 무균 상태를 유지한 상태에서 멸균된 바이알 용기에 일정한 양으로 옮겨담아 밀봉함으로써 제조하게 된다.
본 발명에 따른 비경구투여용 제제의 제조방법은 천궁이 균질하게 포함되면서 주성분의 함량을 최대화하고, 보존제 및 알칼리 용액과 혼합과정에서 생성가능한 불순물을 최소화함으로써 품질관리가 가능한 표준화 공정으로 활용가능하다.
또한 비경구투여용 제제는 사람과 같은 동물의 하나 또는 그 이상의 피부 또는 점막의 층 아래 또는 통해서 주입하기 위한 저분자 약물을 의미하는 것으로, 이러한 비경구투여용 제제는 멸균주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
즉, 상기 비경구투여용 제제에 포함될 수 있는 계면활성제, 산조조절제, 용해보조제을 사용하여 조제된다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있고, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)-61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 비경구투여용 제제의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여 경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.001㎎/㎏/일 내지 대략 200㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 50㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이와같이 본 발명에 따르면, 통증을 유발하지 않는 조건인 산도 4.6~9.0로 조절하고, 가용화 및 분산제로서 알칼리성 아미노산을 첨가하여 Brix(고형물의 합)가 2%이하 되도록 제조하고, 내용물 간의 반응을 없애기 위하여 이온성 물질은 따로 고압증기 멸균하여 식힌 후 혼합하는 방법으로, 안전하면서도 표준화된 방법으로 죽염을 이용한 비경구투여용 제제를 제조할 수 있음을 확인할 수 있다.
따라서 본 발명의 비경구투여용 제제는 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 및 피부 도포에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
이하에서는 본 발명의 일 실시예를 참조하여 더욱 상세하게 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시일 뿐, 이에 의하여 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 천궁 추출물
100 g 천궁을 칭량하고 용기에 옮긴 후 500 ml의 95v/v% 에탄올을 넣어 하룻밤 냉침하였다. 이후 원심분리하여 상등액을 수거하여 회전증발농축기로 농축하였다. 약 5.5 g의 농축물이 수거되었다(도1 참조).
여기에 에탄올 10 ml를 넣어서 녹인 후 흔들어서 비이커로 옮겼다(도2(a) 참조). 60 ℃에서 20분간 처리하여 잘 흔들어 녹인 후 온도를 10 ℃로 낮추어 20분간 보관하였다. 에탄올 층을 따로 분리하고, 침전물을 확인하였다(도2(b) 참조). 이 침전물의 무게를 칭량하였는데 약 0.5g이었다.
도 2(a)의 용액을 냉장고에 하룻밤 보관 후에 액체를 새로운 용기에 따라내고 용기에 부착하여 남아 있는 것을 확인하였다(도 3 참조). 도3과 같은 용기 부착물질을 건조 후에 확인한 결과 약 0.5 g정도이었다. 최종추출물은 천궁 100g을 이용하여 4~5g을 수거하였다.
<실시예 2> 제제화(에탄올 추출, 용액 분리, 디터전트 첨가)
100 g 천궁을 칭량하고 용기에 옮긴 후 500 ml의 95v/v% 에탄올을 넣어 하룻밤 냉침하였다. 이후 원심분리하여 상등액을 수거하여 회전증발농축기로 농축하여 약 6.0 g의 농축물을 수거하였다. 여기에 에탄올 15 ml를 넣어서 녹인 후 흔들어서 비이커로 옮겼다. 6.0 g에서 약 1.99 g이 녹아 용출 되었으며 정제를 위하여 이것을 다시 냉장보관하였고 이후 40 mesh의 체를 이용하여 걸러준 후에 여과된 용액을 이용하여 제조화하였다.
여과된 용액에 보존제인 염화벤잘코늄(Benzalkonium chloride) 5 g(최종농도 0.1w/v%)를 넣어서 따로 보관하였다(A 용액). 라이신 7.5 g, tween 80(디터전트)을 최종농도가 1w/v%가 되도록 칭량하고 첨가하고 추가로 정제수를 100 ml를 넣은 후에 산도를 8.6~9 사이로 조정하였다(B용액).
이후에 상기 A용액과 B용액을 따로 멸균 후에 60 ℃로 식혀서 혼합하였다. 혼합 후에 멸균 정제수를 무균적으로 첨가하여 최종 500 ml로 채운 후에 무균적으로 바이알(Vial)에 분포하고 뚜껑을 쒸우고 알루키늄 캡을 덮어 밀봉하였다(도 4 참조).
최종적으로는 천궁 에탄올 농축물 0.4%를 함유하는 비경구적 무균제제를 제조하였다. 멸균 후에 실온보관하였는데 맑은 용액의 상태를 유지하였다. 이러한 결과로부터 천궁액과 알칼리 용액을 별도로 제조하고 각각 멸균처리하여 혼합함에 따라 침전물의 발생을 최소화할 수 있었다.
<실시예 3> 제제화(에탄올 추출, 용액 분리)
100 g 천궁을 칭량하고 용기에 옮긴 후 500 ml의 95v/v% 에탄올을 넣어 하룻밤 냉침하였다. 이후 원심분리하여 상등액을 수거하여 회전증발농축기로 농축하였다. 약 6.0 g의 농축물이 수거되었다. 여기에 에탄올 15 ml를 넣어서 녹인 후 흔들어서 비이커로 옮겼다. 6.0 g에서 약 1.99 g이 녹아 용출 되었으며 정제를 위하여 이것을 다시 냉장보관하였고 이후 40 mesh의 체를 이용하여 걸러준 후에 여과된 용액을 이용하여 제조화하였다.
여과된 용액에 보존제인 Benzalkonium chloride 0.1w/v%를 넣어서 따로 보관하였다(C 용액). 라이신 7.5 g을 칭량하고 정제수를 100 ml를 넣은 후에 산도를 8.6~9 사이로 조정하였다(D 용액). 디터전트는 별도로 첨가하지 않았다.
이후에 상기 C용액과 D용액을 따로 멸균 후에 60 ℃로 식혀서 혼합하였다. 혼합 후에 멸균 정제수를 무균적으로 첨가하여 최종 500 ml로 채운 후에 무균적으로 바이알(Vial)에 분포하고 뚜껑을 쒸우고 알루미늄 캡을 덮어 밀봉하였다(도 5 참조).
최종적으로는 천궁 에탄올 정제농축물 0.4%를 함유하는 비경구적 무균제제를 제조하였다. 이 후 제품을 실온보관하였는데 미세현탁성 용액의 상태로 나타났다. 이러한 결과로부터 천궁액과 알칼리 용액을 별도로 제조하고 각각 멸균처리하여 혼합함에 따라 디터전트를 첨가하지 않았음에도 침전물의 발생이 최소화됨을 확인할 수 있었다.
<비교예 1> (에탄올 추출, 혼합용액, 디터전트 첨가)
100 g 천궁을 칭량하고 용기에 옮긴 후 500 ml의 95v/v% 에탄올을 넣어 하룻밤 냉침하였다. 이후 원심분리하여 상등액을 수거하여 회전증발농축기로 농축하였다. 약 6.0 g의 농축물이 수거되었다.
여기에 에탄올 15 ml를 넣어서 흔들어서 녹인 후 비이커로 옮겼다. 6.0 g에서 약 1.99 g이 녹아 용출 되었으며 여기에 메틸파라벤 0.2 g, 프로필파라벤 0.05 g, 라이신 7.5 g 그리고 tween 80을 5 g 넣고 정제수 100 ml를 넣은 후에 산도를 8.6~9 사이로 조정하였다.
이후에 정제수를 첨가하여 최종 500 ml로 채운 후에 고압증기멸균하였으며 무균적으로 바이알(Vial)에 분포하고 뚜껑을 쒸우고 알루미늄캡을 덮어 밀봉하였다. 오염방지를 위하여 또한 작업자의 안전을 위하여 약 60 ℃에서 캡핑(Capping)하였다(도 6 참조).
최종적으로는 천궁 에탄올 농축물 0.4%를 함유하는 비경구적 무균제제를 제조하였다. 이 후 제품을 실온보관하였는데 미세현탁성 용액의 상태로 나타났다.
<비교예 2> (에탄올 추출, 혼합용액)
100 g 천궁을 칭량하고 용기에 옮긴 후 500 ml의 95v/v% 에탄올을 넣어 하룻밤 냉침하였다. 이후 원심분리하여 상등액을 수거하여 회전증발농축기로 농축하였다. 약 6.0 g의 농축물이 수거되었다. 여기에 에탄올 15 ml를 넣어서 녹인 후 흔들어서 비이커로 옮겼다. 6.0 g에서 약 1.99 g이 녹아 용출 되었으며 여기에 메틸파라벤 0.2 g, 프로필파라벤 0.05 g, 라이신 7.5 g 을 넣고 정제수를 100 ml를 넣은 후에 산도를 8.6~9 사이로 조정하였다. 디터전트는 별도로 첨가하지 않았다.
이후에 정제수를 첨가하여 최종 500 ml로 채운 후에 고압증기멸균하였으며 무균적으로 바이알(Vial)에 분포하고 뚜껑을 쒸우고 알루미늄 캡을 덮어 밀봉하였다. 오염방지를 위하여 또한 작업자의 안전을 위하여 약 60 ℃에서 캡핑하였다. (도 7 참조)
최종적으로는 천궁 에탄올 농축물 0.4%를 함유하는 비경구적 무균제제를 제조하였다. 이 후 제품을 실온보관하였는데 오일성의 석출된 물질이 보였다.
<실험예 1> TLC 분석
비경구투여용 제제의 성분, 함량을 실리카겔 플레이트를 이용하여 분석하였다. 전개용매는 Hexane : Ethylacetate = 4 : 1의 비율로 섞어서 이용하였고 발색은 전개 후에 10% 황산을 이용하였으며, 검출은 365 nm 파장을 이용하였다.
에탄올에 녹여 점적한 추출물을 건조 후 전개용매에 TLC 플레이트를 넣어 용매를 이동시켰다. 전개 후에 전개용매를 휘산하여 건조하고 여기에 10% 황산을 뿌렸고 황산을 열을 가해서 건조 후에 UV 램프를 이용하여 365 nm에서 관찰하였다 (도 8 참조).
분석결과, 천궁에는 Rf 0.63의 Z-리구스틸라이드와 0.58의 E-리구스틸라이드, 그리고 Rf 0.28의 센큐노라이드 외에도 다양한 센큐노라이드 유도체가 존재하였다(도 9 참조).
첫 번째 라인은 에탄올로 천궁을 추출하여 농축하고 다시 소량의 에탄올로 녹여서 냉장고에 하룻밤 보관한 후 원심분리하여 상등액을 취하고 다시 농축하여 이 농축물을 소량의 에탄올로 녹여서 비경구 투여제용 제제를 분석한 것이다. 0.4% 추출정제 고형물을 함유한 제제로서 1w/v% tween 80과 0.05 w/v% 염화벤잘코늄(Benzalkonium chloride), 1.4w/v% 라이신을 함유하고 산도는 8.6으로 조정한 액제를 이용하여 분석하였다. 분석결과 센큐노라이드, 리구스틸라이드를 주성분으로 함유하는 것을 확인하였다.
두 번째 라인은 에탄올 추출물을 정제하고 정제물을 분석한 결과이다. 구체적으로는 천궁을 에탄올로 추출 후 농축하고, 다시 소량의 에탄올을 넣어 녹인 후 온도를 10 ℃로 낮추어 하룻밤 보관하였고, 원심분리하여 상등액을 수거한 후 다시 농축한 것을 소량 채취하여 에탄올에 녹여 TLC 분석하였다.
세번째 라인은 천궁의 에탄올 추출 후 농축하여 이 농축물을 소량의 에탄올에 녹여 정제 없이 분석한 결과이며(비정제물), 두 번째와 세 번째 라인을 비교하면 두 주성분의 스팟(spot) 진하기는 정제사에서 약간 감소하는 것으로 보이고, 나머지 성분들의 진하기는 정제물에서 낮게 나타났다.
TLC 결과를 통해 본 발명에 따른 제조방법으로 비경구투여용 제제를 제조하는 경우 유효성분의 함량을 최대로 유지할 수 있고, 특히 센큐노라이드와 리구스틸라이드를 주성분으로 포함하여 효능을 최대화할 수 있음을 확인하였다.
이상의 설명은 본 발명의 기술적 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서 본 발명에 개시된 실시예는 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것도 아니다. 본 발명의 보호범위는 특허청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (5)
- 천궁을 에탄올과 혼합한 후 추출 및 농축하여 천궁 농축물을 준비하는 단계;
상기 천궁 농축물에 에탄올을 첨가하여 천궁액을 제조하는 단계;
상기 천궁액을 여과하여 정제 천궁액을 제조하는 단계;
상기 정제 천궁액을 보존제와 혼합하여 제1 멸균 천궁액을 제조하는 단계;
상기 제1 멸균 천궁액과 멸균 알칼리 용액을 혼합하여 제2 멸균 천궁액을 제조하는 단계; 및
상기 제2 멸균 천궁액을 무균적으로 밀봉하는 단계;를 포함하는 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 멸균 알칼리 용액은 염기성 아미노산, 디터전트(detergent) 및 정제수를 혼합하고, pH를 7.6~9.0으로 조절한 후, 고압증기멸균하여 제조하는 것을 특징으로 하는, 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법. - 제 2 항에 있어서,
상기 염기성 아미노산은 아르기닌, 라이신, 히스티딘 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 제1 멸균 천궁액은 센큐노라이드(senkyunolide), 리구스틸라이드(ligustilide)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 보존제는 염화벤잘코늄 또는 염화벤제토늄인 것을 특징으로 하는, 천궁을 이용한 비경구투여용 제제의 제조방법.
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| KR101680840B1 (ko) | 2016-03-02 | 2016-12-01 | 한국식품연구원 | 천궁 추출물을 유효성분으로 포함하는 통증의 완화, 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20170041078A (ko) * | 2015-10-06 | 2017-04-14 | 한국식품연구원 | 천궁 추출물을 유효성분으로 포함하는 갱년기 여성의 통증 완화, 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20190038410A (ko) * | 2017-09-29 | 2019-04-08 | 경성대학교 산학협력단 | 컴파운드 k 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2021
- 2021-08-05 KR KR1020210102830A patent/KR102652851B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101286463B1 (ko) | 2011-01-28 | 2013-07-16 | 환인제약 주식회사 | 천궁 추출물을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20170041078A (ko) * | 2015-10-06 | 2017-04-14 | 한국식품연구원 | 천궁 추출물을 유효성분으로 포함하는 갱년기 여성의 통증 완화, 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101680840B1 (ko) | 2016-03-02 | 2016-12-01 | 한국식품연구원 | 천궁 추출물을 유효성분으로 포함하는 통증의 완화, 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20190038410A (ko) * | 2017-09-29 | 2019-04-08 | 경성대학교 산학협력단 | 컴파운드 k 및 데커시놀을 유효성분으로 포함하는 치매의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102652851B1 (ko) | 2024-04-01 |
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