KR102059659B1 - 지페노사이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 퇴행성 신경질환에 따른 학습능력 및 기억력 감퇴를 억제하는 효과가 우수하여 상기 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

지페노사이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 치료용 조성물{A Composition for treating neurodegenerative disease comprising a Gypenoside compound as an active ingredient}
본 발명은 지페노사이드 (gypenoside; Gyp) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 신경질환 (neurodegenerative diseases)은 신경세포가 퇴화하고, 기능을 잃고, 그리고 종종 사멸하는 경우의 증상들과 관련된다. 퇴행성 신경질환을 가진 환자들은 인지 (cognitive) 또는 운동 (motor) 능력에 있어서 극심한 퇴화를 겪을 수 있고, 이들 질환은 주로 진행성이기 때문에 결과적으로 그들의 삶의 질 및 삶에 대한 기대는 현저히 감소될 수 있다.
다양한 퇴행성 신경질환 중에서도 치매 (dementia)는 가장 광범위한 세포 손상을 유발하는 질환으로 퇴행성 정신장애를 동반하며, 특히 기억력 장애, 판단력 상실 등의 주요증상이 잘 알려져 있다. 치매는 뇌혈관의 협착이나 폐색으로 생기는 혈관성 치매와 베타-아밀로이드 펩타이드가 뇌 내에 축적되어 발병하는 것으로 알려진 알츠하이머성 치매, 그리고 이들 두 가지 원인이 복합적으로 작용하여 생기는 혼합형 치매로 크게 나눌 수 있다.
치매 환자 중 가장 많은 비율을 차지하는 유형은 알츠하이머성 치매이며, 최근 연구에 따르면 2050년에는 85명 중 1명의 비율로 이 질환을 가질 것이고, 이중 43%는 특별한 관리를 받아야 한다는 보고가 있다 (Prabhulkar S, Piatyszek R, et al. J Neurochem., 2012, 122, 374-381).
퇴행성 신경질환 중 알츠하이머병은 크게 유전성 알츠하이머병 (familiar Alzheimer's disease)과 산발성 알츠하이머병 (sporadic Alzheimer's disease, SAD)으로 분류된다. 유전성 알츠하이머병은 전체 알츠하이머병 환자의 5~10% 정도를 차지하며, 원인 유전인자로 알려진 프레세닐린 1 (presenilin 1; PS1), 아밀로이드 전구단백질 (amyloid precursor protein; APP) 및 프레세닐린 2 (presenilin2; PS2)에 돌연변이가 일어났을 경우, 100% 알츠하이머병으로 발병하게 된다. 산발성 알츠하이머병은 알츠하이머병 환자의 대부분을 차지하며, 아포지단백질 E (apolipoprotein E; ApoE) 또는 알파-2 마크로글로불린 (α-2 macroglobulin; A2M)에 돌연변이가 일어났을 때 알츠하이머병으로 진전할 확률이 높아지는 위험인자로 밝혀져 있으나, 현재까지 발병의 정확한 원인은 알려진 것이 없다.
현재까지 다양한 퇴행성 신경질환의 원인과 병인론 그리고 그 치료법에 대한 광범위하고 다양한 연구가 진행되었지만, 원인규명이 미비하고 효과적인 치료법의 개발 또한 미진하다. 비록 FDA에서 알츠하이머 치매의 치료제로 타크린 (tacrine), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galantamine), 도네페질 (donepezil), 메만틴 (memantine)을 인가하였음에도, 현재 사용되는 치료제는 대부분 퇴행성 신경 질환의 증상을 완화시키는 정신퇴행 완화 물질에 불과하며, 이들 중 대부분은 소염작용을 주로 하는 약물로 간독성과 소화기관의 점막을 손상시키는 등 부작용이 상당하며, 궁극적인 원인치료라기보다는 대중적인 요법에 국한되어 있다는 한계가 있다.
현재까지 연구된 약물들은 글루타민산 수용체 길항제, 항산화제, 칼슘 혹은 나트륨 등의 이온채널 차단제 등을 이용한 것이 대부분이며, 효과적인 약물이 개발되지 못하고 있는 실정이다. 따라서 획기적인 아이디어 전환과 새로운 신개념의 치료제 타겟 발굴이 요구되고 있는 실정이다.
한편, 지페노사이드는 인삼에서 발견되는 진세노사이드 (Ginsenoside)의 180여종 중 한 종류이며, 항산화 작용 및 혈관내피세포 보호 작용, 심혈관 기능 개선 작용 등 다양한 효능이 알려져 있으나 퇴행성 신경질환에 대한 효과는 아직 알려져 있지 않다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 지페노사이드의 새로운 약리활성효과를 규명하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 지페노사이드 화합물이 퇴행성 신경질환을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
대한민국 특허등록공보 10-1128920 대한민국 특허등록공보 10-1704676
본 발명의 목적은 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지페노사이드 화합물 또는 이의 염을 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용하는 용어 "지페노사이드"란 트리테르페노이드 사포닌 (triterpenoid saponin)을 의미한다. 상기 지페노사이드의 종류로는 GypLXXV, GypXVII, GypXLIX, GypLXXIV, GypXLV, 지페노사이드 UL1, 지페노사이드 UL2, 지페노사이드 UL3, 지페노사이드 UL4, 지페노사이드 UL5, 지페노사이드 UL6, 지페노사이드 UL7 등이 알려져 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 “퇴행성 신경질환”이란 신경세포(뉴런)의 점진적인 구조적, 기능적 손실이 원인이 되어 발생하는 정신 기능이 퇴화되는 질환이다. 퇴행성 신경질환은 신경계 특정부위의 신경세포 퇴화가 진행되어 치매, 추체외로 (extrapyramidal system) 이상, 소뇌이상, 감각 장애, 운동 장애 등의 증상을 동반하며, 동시에 여러 부위에 이상이 나타나 증상이 복합적으로 나타날 수도 있다. 환자가 보이는 임상 양상에 따라 질환을 진단하는데, 증상이 다양하게 나타나고 서로 다른 질환들이 공통적인 임상 증상을 보이는 경우가 많아 진단에 어려움이 있다.
본 발명에서 상기 지페노사이드 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 LXXV (Gypenoside LXXV) 화합물일 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112019060633631-pat00001
본 발명에서 상기 퇴행성 신경질환은 파킨슨병 (Parkinson's Disease; PD), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease; AD), 루게릭병 (amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 헌팅턴병 (Huntington's disease; HD), 전두측두엽 치매 (Frontotemporal Dementia), 피질-기저핵 퇴행증 (Cortico Basal Degeneration), 진행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy; PSP)를 포함할 수 있으며, 바람직하게 본 발명에 따른 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병이다.
본 발명에서 사용하는 용어 “알츠하이머병”은 뇌신경 세포가 어떤 원인에 의해서 변성 탈락하여 전반적인 뇌위축과 뇌세포의 소실을 초래함으로 인해 나타나며, 뇌 내 미세아교세포 (microglia)와 별아교세포 (astrocyte)에서 분비되는 인터루킨 (intereukin, 이하 IL)-1β, IL-6, 종양괴사인자-알파 (Tumor necrosis factor-α) 등의 전염증성 사이토카인 (proinflammatory cytokine), 아세틸콜린 (acetylcholine)의 감소 및 아세틸콜린 에스테라제 (acetylcholinesterase, AChE)의 증가, 옥시던트 (free radicals) 등이 발병에 관여하는 것으로 보고되고 있다.
본 발명에서 상기 퇴행성 신경질환은 베타-아밀로이드 (β-amyloid)에 의해 유발된 것일 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 “베타-아밀로이드 (β-amyloid)”란 β-아밀로이드, 아밀로이드 베타 또는 Aβ로도 지칭된다. 일반적으로 36 내지 43개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드로, 산화스트레스 (oxidative stress)를 일으키고, 뇌 속에 염증을 유발하는 치매유발 물질로 알려져 있으며, 베타-아밀로이드의 응집은 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 헌팅턴병 등 다양한 퇴행성 신경질환을 유발하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양, 즉 의학적 예방 또는 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명의 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직하게, 본 발명에서 상기 지페노사이드 LXXV의 유효 용량은 10 내지 90 mg/kg/day 일 수 있으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들어 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 하나의 양태로서, 본 발명은 지페노사이드 화합물 또는 이의 염을 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물 일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, “건강기능식품”은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 지페노사이드 화합물을 식품 첨가물로 사용하는 경우, 식품 또는 음료에 상기 추출물을 그대로 첨가하거나 또는 다른 식품 첨가물과 함께 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 지페노사이드 화합물을 식품 또는 음료의 제조 시에 첨가할 경우, 이의 첨가량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종적인 식품의 중량에 대하여 1 내지 5 중량%, 바람직하게는 1 내지 3 중량%의 첨가량으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에 첨가량은 상기 범위 이하일 수 있으나, 안전성 면에서 문제가 없는 경우 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
아울러, 상기 식품 또는 음료의 종류는 특별히 이에 제한되지 않으나, 통상적인 의미에서의 식품 또는 음료를 모두 포함하고, 바람직하게는 육류, 소세지, 빵, 초코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등을 포함한다.
본 발명의 지페노사이드 화합물을 식품에 첨가할 경우에는, 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등의 보조성분과 함께 첨가될 수 있다.
본 발명의 지페노사이드 화합물을 음료에 첨가할 경우에는, 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 포함할 수 있다. 이때, 상기 감미제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 타우마린, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있고, 상기 천연 탄수화물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 단당류 (예를 들어, 포도당, 과당 등), 이당류 (예를 들어, 말토오스, 수크로오스 등), 다당류 (예를 들어, 덱스트린, 사이클로덱스트린 등) 또는 당알코올 (예를 들어, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 베타-아밀로이드 펩타이드(1-42)로 유도한 알츠하이머병 마우스 모델에 4주간 반복 경구투여 시 모리스 수중 미로 테스트에서 이동시간 (latency), 이동거리 (distance) 및 크로스 넘버 (cross number)에서 우수한 효과를 나타내었는 바, 본 발명의 조성물은 퇴행성 신경 질환에 효력이 있는 것을 확인하였다(실시예 3 참조).
본 발명의 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 퇴행성 신경질환에 따른 학습능력 및 기억력 감퇴를 억제하는 효과가 우수하여 상기 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 조성물의 효과 관찰을 위한 실험 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 조성물의 투여에 따른 마우스의 체중 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 모리스 수중미로 테스트에서 마우스가 플렛폼 (platform)을 찾기까지 걸린 이동시간을 나타낸 그래프이다.
도 4는 모리스 수중미로 테스트에서 마우스가 플렛폼을 찾기까지 걸린 이동거리를 나타낸 그래프이다.
도 5는 모리스 수중미로 테스트에서 플렛폼 제거 후, 마우스가 플렛폼에 있던 위치에 머무르는 횟수를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 이는 본 발명을 설명하기 위해 예시적으로 제공한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 >
실시예 1. 재료 및 방법
1-1. 시험물질, 대조물질, 부형제 및 유발물질 준비
시험물질인 지페노사이드 LXXV ((주)모든바이오), 대조물질인 Aricept (브레이브팜(주)), 부형제인 Corn oil (Sigma) 및 유발물질인 베타-아밀로이드 펩타이드(1-42)를 준비하였으며, 시험물질 및 대조물질은 부형제로 용량에 맞게 희석하여 조제하였다.
1-2. 시험계 및 사육환경
1) 시험계
본 발명에서는 특정병원체 부재(SPF) C57BL/6N 마우스 (C57BL/6NCrljOri, 오리엔트바이오) 8주령 수컷 40마리를 입수하여 32마리를 실험에 이용하였으며, 입수 후 7일간 시험을 실시하는 동물실 내에서 순화시키고 매일 1회 이상 일반증상을 관찰하였다. 동물 공급처에서 제공한 시험계의 병원체 검사 성적서를 검토한 결과, 시험에 영향을 줄만 한 요인은 없음을 확인하였다.
마우스 개체의 식별은 순화기간에는 적색 유성매직을 이용한 미부표식법을 사용하였고, 투여 및 관찰기간에는 흑색 유성매직을 이용한 미부표식법을 사용하였다. 사육상자에는 색으로 시험군을 구별하는 개체 식별카드를 부착하였고, 사육상자대는 고유번호를 부여하였으며, 사육실 입구에는 동물실 사용기록지를 부착하였다. 한편, 실험동물 윤리규정은 ㈜켐온의 실험동물운영위원회에 의해 승인되었다.
2) 사육 환경
마우스는 온도 23 ± 3℃, 상대습도 55 ± 15%, 환기횟수 10-20 회/hr, 조명시간 12시간(오전 8시 점등-오후 8시 소등) 및 조도 150-300 Lux로 유지되는 환경에서 사육하였으며, 온도와 상대습도는 매시간 컴퓨터 시스템을 이용하여 측정하였고, 환기횟수 및 조도는 정기적으로 측정하였다. 실험기간 동안 시험 결과에 영향을 줄만 한 이상은 없었다.
사료는 설치류용 고형사료 (Teklad certified irradiated global 18% protein rodent diet, 2918C, ENVIGO, UK)를 ㈜두열바이오텍으로부터 공급받아 실험기간 동안 모든 동물이 자유섭취 하도록 하였으며, 물은 자외선 살균기 및 미세여과장치로 소독한 지하수를 폴리카보네이트제 음수병에 넣고 자유섭취 하도록 하였다.
마우스는 폴리카보네이트 사육상자 (W 170 x L 235 x H 125 mm)에서 순화 및 투여기간에 1마리/사육상자로 수용하였으며, 사육상자, 깔개 및 물병은 주 1 회 이상 교환하였다.
1-3. 시험군 구성, 투여량 설정, 군분리 및 투여 설정
시험군의 구성은 하기 표 1에 나타내었다.
군 성별 동물수 투여량
(mg/kg/day)		 투여액량
(mL/kg/day)		 투여물질
G1 M 8 - 5 부형제
G2 M 8 - 5 부형제
G3 M 8 60 5 Gypenoside LXXV
G4 M 8 2 5 Aricept
G1: 정상군
G2-G4: 베타-아밀로이드 펩타이드(1-42) 투여군
G2: 부형제대조군
G3: 시험물질 투여군
G4: 대조물질 투여군
동물의 군 분리는 순화기간 중 건강한 것으로 판정한 동물을 이용하여 cued test를 실시하여 이상 동물을 1차 제외하였고, 베타-아밀로이드 펩타이드(1-42)를 투여한 다음날 eye blink test를 실시하여 정향반사가 없는 동물을 2차 제외하였다. 그 후 동물의 체중을 측정하여 순위화하고, 각 군의 평균체중이 균일하게 분포하도록 무작위 분배하였다.
각 투여물질은 경구투여 하였으며 마우스의 경배부를 고정한 다음 1 mL 주사기를 이용하였다. 투여 횟수는 1회/일, 7회/주로 하여 4주간(총 28회) 투여하였으며(도 1 참조), 투여액량은 측정한 체중을 기준으로 5 mL/kg으로 산출하였다.
베타-아밀로이드 펩타이드(1-42)는 멸균된 0.1 M 인산완충생리식염수 (pH 7.4)에 용해하여 1 μg/μL의 농도로 조제한 다음, 응집을 유도하기 위해 투여 전에 약 1주간 37℃에 보관하였으며, 마우스 뇌의 제3실에 투여하였다 (intracerebroventricular injection). 구체적으로, 마우스를 졸레틸 (zoletil) 및 럼푼 (rompun)을 섞은 마취제 (4:1, v/v)를 1 mL/kg의 용량으로 투여하여 마취시킨 다음 뇌정위 고정장치 (stereotaxic apparatus)를 이용하였으며 뇌 내 투여 좌표는 브레그마 (bregma)를 기준으로 anterior/posterior (AP) -1.0 mm, mediolateral/lateral +1.0 mm 및 dorsal/ventral -2.5 mm로 좌표를 고정한 후 응집된 베타-아밀로이드 펩타이드(1-42) 5 μL를 2 μL/min 속도로 투여하였다.
1-4. 마우스 증상관찰
투여 및 관찰기간 동안 마우스의 사망 여부, 일반증상의 종류, 발현일 및 증상의 정도를 1일 1회 관찰하고, 개체 별로 기록하였다. 투여개시일을 Day 1로 하였으며, 시험물질 투여 4주 동안 관찰하였다. 마우스의 체중은 입수 시, 군 분리 시 및 실험기간 중 1회/주 측정하였다.
1-5. 모리스 수중 미로 테스트 (Morris water maze test)
투여 22일 차부터 모리스 수중 미로 테스트를 실시하였다. 워터풀 (지름: 1 m)의 4개의 지정된 릴리즈 포인트 (release point) 중 한 곳의 풀 (pool) 속에 플렛폼을 넣어, 60초 동안 찾을 수 있게 하였다. 플렛폼을 찾은 후에는 약 30초 동안 마우스를 그 위에서 쉬게 하며, 60초 이내에 플렛폼을 찾지 못할 경우에는 플렛폼에 마우스를 올린 다음 약 30초 동안 쉬게 하였다. 모든 마우스가 한차례씩 트라이얼 (trial)을 마친 후 다시 다음 트라이얼이 시작되었으며, 하루에 2번의 트라이얼을 시행하였다. 단, 릴리즈 포인트는 중복되지 않게 무작위로 선택하였다.
상기와 같은 방법으로 7일 동안 반복하며 플렛폼을 찾는 시간까지의 시간을 측정하였다 (트레이닝: 2일, 행동실험: 4일, 프로브 트라이얼 (probe trial): 1일). 마지막 7일째에는 투여 1시간 후에 플렛폼을 제거하여 60초 동안 프로브 트라이얼을 실시하여 플렛폼이 있던 위치에서의 크로스 넘버를 측정하였다.
1-6. 통계 분석
통계 분석은 SPSS Statistics 12 for Medical Science를 사용하였으며, 부형제 대조군(G2)과의 유의성을 검정하였다. 모든 투여 군은 Student's t-test를 이용하여 유의성을 검정하였으며, P<0.05인 경우 통계학적으로 유의 하다고 판정하였다.
실시예 2. 마우스 일반증상 및 체중 변화관찰
본 발명 조성물의 유해성을 검토하기 위하여 상기 실시예 1-3 및 1-4에 기재된 방법에 따라 시험물질을 투여하고 마우스의 일반 증상을 관찰하였다. 그 결과, 상기 시험물질 투여에 의해 사망한 마우스 및 이상증상을 나타내는 마우스는 관찰되지 않았다.
마우스 체중의 경우 도 2 및 표 2에 나타난 바와 같이 부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 Day 1에서 통계학적으로 유의한 체중 감소가 확인되었으나(P<0.05), 이는 동물 유발에 의한 것으로 일시적인 현상으로 판단하였고 시험물질 및 대조물질 투여군(G3 및 G4)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 차이를 보이지 않았다. 상기 결과는 본 발명의 시험물질이 마우스에 유해하지 않음을 의미한다.
체중 (g) MALE
DAY 1 DAY 7 DAY 14 DAY 21 DAY 28
G1 23.89±0.38 24.27±0.42 24.50±0.48 25.17±0.51 25.36±0.55
G2 22.48±0.34+ 23.63±0.36 23.81±0.44 24.40±0.45 24.62±0.42
G3 22.98±0.36 24.26±0.52 24.43±0.43 24.71±0.47 25.36±0.34
G4 22.41±0.34 23.81±0.33 24.22±0.29 24.21±0.48 25.08±0.34
G1: 정상군 (Corn oil), n=8
G2: 부형제 대조군 (Corn oil), n=8
G3: 시험물질 투여군 (Gypenoside LXXV 60 mg/kg/day), n=8
G4: 대조물질 투여군 (Aricept 2 mg/kg/day), n=8
실시예 3. 모리스 수중 미로 테스트(Morris water maze test)
본 발명 시험물질의 학습능력 및 기억력 감퇴 억제 효과를 평가하기 위하여, 상기 실시예 1-5에 기재된 방법에 따라 모리스 수중 미로 테스트를 수행하여 마우스가 플랫폼을 찾기까지 걸린 이동시간 (latency), 플랫폼을 찾기까지 걸린 이동거리 (distance) 및 플랫폼 제거 후, 플랫폼이 있던 위치에 머무르는 횟수 (cross number)를 측정하였다.
1) 모리스 수중 미로 이동시간
투여 24일차(행동실험 1일차) 행동실험 결과, 부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동 시간 증가가 확인되었으나 (P<0.01), 시험물질 투여군(G3)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동시간 단축이 확인되었다 (P<0.01). 대조물질 투여군(G4)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적인 차이는 없었으나, 이동시간 단축 경향이 확인되었다 (도 3 및 표 3 참조, 이하 동일).
투여 25일차(행동실험 2일차) 행동실험 결과, 부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동시간 증가가 확인되었으나 (P<0.01), 시험물질 투여군(G3)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동시간 단축이 확인되었고 (P<0.05), 대조물질 투여군(G4)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동시간 단축이 확인되었다 (P<0.05).
투여 26일차(행동실험 3일차) 행동실험 결과, 부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동시간 증가가 확인되었으나 (P<0.01), 시험물질 투여군(G3)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동시간 단축이 확인되었고 (P<0.01), 대조물질 투여군(G4)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동시간 단축이 확인되었다 (P<0.01).
투여 27일차(행동실험 4일차) 행동실험 결과, 부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동시간 증가가 확인되었으나 (P<0.01), 시험물질 투여군(G3)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동시간 단축이 확인되었고 (P<0.01), 대조물질 투여군(G4)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동시간 단축이 확인되었다 (P<0.01).
이동시간 (sec) MALE
DAY 24 DAY 25 DAY 26 DAY 27
G1 8.15±1.68 8.30±1.16 9.47±1.95 13.02±2.06
G2 29.30±5.85++ 28.50±5.00++ 33.85±4.32++ 26.12±3.18++
G3 9.75±2.32* 12.38±2.45* 15.70±3.63** 10.51±1.68**
G4 15.79±3.57 10.89±3.47* 13.85±4.16** 13.23±2.12**
++: G1과 통계적으로 다름, P<0.01
* : G2와 통계적으로 다름, P<0.05
** : G2와 통계적으로 다름, P<0.01
G1: 정상군 (Corn oil), n=8
G2: 부형제 대조군 (Corn oil), n=8
G3: 시험물질 투여군 (Gypenoside LXXV 60 mg/kg/day), n=8
G4: 대조물질 투여군 (Aricept 2 mg/kg/day), n=8
2) 모리스 수중 미로 이동거리
투여 24일차(행동실험 1일차) 행동실험 결과, 부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동거리 증가가 확인되었다 (P<0.05). 시험물질 투여군(G3)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 유의하지는 않았으나, 이동거리 감소 경향이 확인되었고, 대조물질 투여군(G4)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적인 차이가 없었으나, 이동거리 감소 경향이 확인되었다 (표 4 및 도 4 참조, 이하 동일).
투여 25일차(행동실험 2일차) 행동실험 결과, 부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동거리 증가가 확인되었으나 (P<0.01), 시험물질 투여군(G3)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동거리 감소가 확인되었고 (P<0.05), 대조물질 투여군(G4)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동거리 단축이 확인되었다 (P<0.05).
투여 26일차(행동실험 3일차) 행동실험 결과, 부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동거리 증가가 확인되었다 (P<0.05). 시험물질 투여군(G3)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적인 차이는 없었으나, 이동거리 감소 경향이 확인되었으며, 대조물질 투여군(G4)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적으로 유의한 이동거리 단축이 확인되었다 (P<0.05).
투여 27일차(행동실험 4일차) 행동실험 결과, 부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 통계학적인 차이는 없었으나, 이동거리 증가 경향이 확인되었다. 시험물질 투여군(G3)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적인 차이는 없었으나, 이동거리 감소 경향이 확인되었고, 대조물질 투여군(G4)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적인 차이는 없었으나, 이동거리 단축 경향이 확인되었다.
이동거리 (cm) MALE
DAY 24 DAY 25 DAY 26 DAY 27
G1 263.63±102.09 288.13±76.67 295.56±83.92 512.69±106.75
G2 997.69±299.52+ 1258.56±258.86++ 1316.75±295.36+ 659.94±161.43
G3 312.19±79.53 511.94±125.05* 624.31±176.87 383.94±89.50
G4 554.06±130.19 413.63±179.38* 510.13±184.57* 468.81±115.35
+: G1과 통계적으로 다름, P<0.05
++ : G1과 통계적으로 다름, P<0.01
* : G2과 통계적으로 다름, P<0.05
G1: 정상군 (Corn oil), n=8
G2: 부형제 대조군 (Corn oil), n=8
G3: 시험물질 투여군 (Gypenoside LXXV 60 mg/kg/day), n=8
G4: 대조물질 투여군 (Aricept 2 mg/kg/day), n=8
3) 모리스 수중 미로 프로브 트라이얼 (Probe trial)
부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 통계학적으로 유의한 감소가 확인되었다 (P<0.05). 시험물질 투여군(G3)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적인 차이는 없었으나, 증가 경향이 확인되었다. 대조물질 투여군(G4)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 통계학적인 차이는 없었으나 증가 경향이 확인되었다 (표 5 및 도 5 참조).
크로스 넘버 (횟수) MALE
G1 4.75±0.56
G2 2.75±0.67+
G3 4.50±0.93
G4 4.25±0.65
+: G1과 통계적으로 다름, P<0.05
G1: 정상군 (Corn oil), n=8
G2: 부형제 대조군 (Corn oil), n=8
G3: 시험물질 투여군 (Gypenoside LXXV 60 mg/kg/day), n=8
G4: 대조물질 투여군 (Aricept 2 mg/kg/day), n=8
4) 결론
상기 모리스 수중 미로 테스트 결과 부형제 대조군(G2)은 정상군(G1)과 비교하여 플렛폼을 찾는데 까지 걸린 이동시간, 이동거리가 유의하게 증가하였고 프로브 트라이얼의 크로스 넘버에서 유의한 감소가 나타난 점에 비추어 알츠하이머병이 유발되었음을 확인하였다. 한편, 시험물질 지페노사이드 LXXV 투여군(G3)은 부형제 대조군(G2)과 비교하여 투여 24일 차부터 이동시간과 이동거리의 유의한 감소 또는 감소 경향이 나타났고, 크로스 넘버에서의 증가 경향도 확인되었다. 이는 본 발명의 지페노사이드 LXXV 화합물이 학습능력 및 기억력 개선 효과가 뛰어남을 의미한다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 LXXV(Gypenoside LXXV) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드(β-amyloid)에 의해 알츠하이머병이 유발된 대상체에서 알츠하이머병을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물로, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112019121938132-pat00009

  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 지페노사이드 LXXV의 유효 용량은 10 내지 90 mg/kg/day 인 것인, 약학 조성물.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 LXXV(Gypenoside LXXV) 화합물 또는 이의 염을 포함하는, 베타-아밀로이드(β-amyloid)에 의해 알츠하이머병이 유발된 대상체에서 알츠하이머병을 예방 또는 개선하기 위한 식품 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112019088992910-pat00010

  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제7항에 있어서, 상기 지페노사이드 LXXV의 용량은 10 내지 90 mg/kg/day 인 것인, 식품 조성물.
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