KR101717672B1 - 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 그리고 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 유효한 약리 성분을 가지되, 1000이하의 분자량을 가지는 난용성 인삼사포닌 (컴파운드 케이의 분자량 622.878), 덱사메타손(분자량 392.45), 데커신(분자량 328.35),데커시놀안젤레이트(분자량 328.35), 2000이하의 분자량을 가지되 구조에 환구조를 가지는 사이클로스포린(분자량 1202)로 이루어지는 물질로 알콜에는 용해되고 물에는 용해되지 않는 난용성 물질과, 상기 난용성물질의 분산을 위한 디터전트와, 용매(물)에 상기 난용성물질을 용해시키는 가용화제를 혼합하여 이루어지되, 상기 가용화제는 상기 난용성 물질의 양에 대하여 2배이상 사용되도록 함으로써 용매(물)에 난용성 물질이 용해되어 균질용액으로 이루어지도록 하는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제를 제공하는데 그 기술적 특징이 있다.
그리고 바람직 하기로는, 상기 가용화제는, 알칼리성 아미노산인 히스티딘, 라이신 또는 아르기닌의 어느 하나 또는 이들의 혼합으로 이루어지도록 하고 난용성 물질의 2배이상 첨가되도록 한다.
따라서 난용성 약물을 함유하는 균질용액을 제조함으로써, 약물의 침전 및 석출이 없어 부작용이 없는 주사제와 점안제를 제공하는 효과가 있다.
그리고 바람직 하기로는, 상기 가용화제는, 알칼리성 아미노산인 히스티딘, 라이신 또는 아르기닌의 어느 하나 또는 이들의 혼합으로 이루어지도록 하고 난용성 물질의 2배이상 첨가되도록 한다.
따라서 난용성 약물을 함유하는 균질용액을 제조함으로써, 약물의 침전 및 석출이 없어 부작용이 없는 주사제와 점안제를 제공하는 효과가 있다.
Description
본 발명은 난용성 유효 약리성분을 함유하는 주사용 또는 점안용 제제에 관한 것으로써, 보다 상세하게는 유효한 약리 성분을 가지는 난용성 물질을 디터전트와 알칼리성 아미노산을 용해 보조제로 활용하여 가용화 시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제에 관한 것이다.
의학의 발달로 인하여 현재에는 일반적으로 유효한 약리성분들의 효능이 밝혀졌으며, 이러한 유효한 약리성분들을 이용하여 주사용 제제 및 점안제 등으로 많이 사용되고 있다.
그 중 일예를 들자면 미생물대사의 산물로써 면역억제 기능을 가지는 사이클로스포린(cyclosporin)은 주사용제제 및 점안제로 사용되고, 류마티스성 관절염 등에 사용되는 부신피질호르몬의 일종인 덱사메타손(dexamethasone) 역시 주사제 또는 점안제로 사용된다. 이 이외에도 항염증제로 사용되는 플루오르메톨론(fluorometholone) 역시 주사 및 점안제로 사용되며, 디클로페낙(diclofenac) 역시 점안제로 사용된다. 이 이외에도 타크로리무스(tacrolimus) 등 많은 유효한 약리성분들이 각각의 용도에 적합한 형태로 다양하게 사용되고 있다.
이러한 유효 약리성분들은 주사용 제제 또는 점안제로 사용되기는 하나, 많은 문제점을 내포 하고 있다. 즉, 상기 유효약리성분들은 알콜에는 가용성이나 물에는 그 자체가 난용성 이므로 균질하게 녹아들지 못하여, 균질용액의 제조를 위하여 많은 공정을 필요로 하며, 이에 따른 제조원가의 상승 등이 발생할 뿐만 아니라 완전한 균질용액의 제조가 이루어 지지 않아 제조된 제제는 현탁제제로 에멀젼 형태가 많고 작은 입자가 수용액에 퍼져있는 형태이다.
따라서 특히 주사용이나 안과용으로 사용할 경우에 석출되는 문제, 석출로 인한 제품의 불균일성, 눈에 대한 자극이나 혈액내에서의 침착 등의 문제점이 나타나게 된다. 이에 대한 해결을 위하여 많은 제약회사에서 연구를 하고 있고 일부 개선된 제제기술도 있으나 첨가하는 물질이 인체에 자극적이거나 혈액중의 혈구 분해, 침착 등의 문제점을 일으키는 것으로 알려져 있다.
따라서 인체에 부작용이 적고 안전하며 제제의 안정성이 뛰어난 균질용액의 제제기술이 절실히 필요하다.
한편 그 효능이 널리 알려진 인삼류 제품들은 일반적으로 사포닌 성분을 포함하며 물에 대한 용해성이 높은 성분들로 이루어진 삼(蔘)사포닌들로 이루어져 있는데, 비활성형 상태의 성분들은 물에 대한 용해성이 높은 반면, 장내에서 흡수가 잘 되지 않아 효과는 거의 없는 것으로 알려져 있다. 그러나 사포닌 성분들이 열처리나 효소처리에 의하여 활성형 성분으로 변화하면 물에 잘 녹지 않는 대신 인체 내 흡수도가 높아져 그 효과를 잘 발휘하게 된다. 상기 활성형 성분이란 삼(蔘)사포닌에 붙어 있는 당이 떨어져 나간 형태의 성분으로서, 인체에 흡수된 후 그 효과를 발휘하게 되는데, 이 과정은 주로 열에 의하여 분해되거나 효소에 의하여 분해되는 과정이며, 일부는 장내의 미생물에 의하여 활성화된 후 흡수되기도 한다. 특히 활성형 성분인 컴파운드 케이(Compound K)의 제조는 상당히 까다로워 만들기가 어려운 것으로 알려져 있다.
이와 관련하여 컴파운드 케이의 제조 방법은 본 발명자 등이 개발한 대한민국 특허 출원번호 10-2010-0099241와 대한민국 특허 출원번호 10-2010-0096999 에 의하여 이미 알려져 있으나, 여전히 이를 인체에 용이하게 흡수시키기 위한 방법은 존재하지 않고 있기 때문에 주사제 등을 새로운 사포닌 흡수 방법의 개발이 필요한 실정이다.
따라서 본 발명은 상기의 문제점들을 해결하기 위한 것으로, 기존에 물에 대한 용해성이 낮은 유효 약리 성분들을 가용화하여 인체에 투여 할 경우에 제품의 균일성을 유지하고 인체에 자극성이 없으며 온도에 의하여 재 석출되는 것을 방지하는 제제 및 그 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 기존에 물에 대한 용해성이 낮은 유효 약리 성분들을 가용화 함으로써, 부작용이 없고 보다 사용이 편리한 주사제 또는 점안제를 제공하는데 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명은, 유효한 약리 성분을 가지되, 1000이하의 분자량을 가지는 난용성 인삼사포닌 (컴파운드 케이의 분자량 622.878), 덱사메타손(분자량 392.45), 데커신(분자량 328.35),데커시놀안젤레이트(분자량 328.35), 2000이하의 분자량을 가지되 구조에 환구조를 가지는 사이클로스포린(분자량 1202)로 이루어지는 물질로 알콜에는 용해되고 물에는 용해되지 않는 난용성 물질과, 상기 난용성물질의 분산을 위한 디터전트와, 용매(물)에 상기 난용성물질을 용해시키는 가용화제를 혼합하여 이루어지되, 상기 가용화제는 상기 난용성 물질의 양에 대하여 2배이상 사용되도록 함으로써 용매(물)에 난용성 물질이 용해되어 균질용액으로 이루어지도록 하는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제를 제공하는데 그 기술적 특징이 있다.
그리고, 바람직 하기로는, 상기 디터전트는 난용성 물질대비 0.01% 이상에서 1%(w/v)으로 첨가되도록 하고, Sodim dodecyl sulfate, Polyoxyethylene sorbitan monooleate(Tween 80), Polyoxyethylene sorbitan monostearate(Tween 60), Polyoxyethylene sorbitan monopalmitate(tween40), Polyoxyethylene sorbitan monolaurate(tween 20), triton x-100, Np-40 중의 어느 하나 또는 둘이상의 조합으로 이루어지도록 한다.
더욱 바람직 하기로는, 상기 가용화제는, 상기 난용성 물질 및 디터전트가 용매(물)에 함유된 양에 더하여 첨가되되, 용매(물)에 함유된 상기 난용성물질, 디터전트 및 가용화제로 이루어진 전체 용액이 생리적 식염농도인 0.6 내지 2%(w/v)의 농도를 이루어 지도록 첨가되고, 상기 가용화제는 알칼리성 아미노산인 히스티딘, 라이신 또는 아르기닌의 어느 하나 또는 이들의 혼합으로 이루어지도록 한다.
한편, 본 발명은, 유효한 약리 성분을 가지되, 1000이하의 분자량을 가지는 난용성 인삼사포닌 (컴파운드 케이의 분자량 622.878), 덱사메타손(분자량 392.45), 데커신(분자량 328.35),데커시놀안젤레이트(분자량 328.35), 2000이하의 분자량을 가지되 구조에 환구조를 가지는 사이클로스포린(분자량 1202)로 이루어지는 물질로 알콜에는 용해되고 물에는 용해되지 않는 난용성 물질과 디터전트를 균일하게 혼합하는 단계; 상기 디터전트가 혼합된 난용성 물질을 알콜에 넣어 녹이는 단계; 상기 단계에서 제조된 알콜용액을 가용화제가 포함된 수용액에 첨가하는 단계; 100 내지 120℃ 정도에서 1 내지 2 kg/㎠ 압력에서 5 내지 20분간 처리하여 무균조작 처리함과 동시에 알콜성분을 휘발시키는 단계; 그리고 식혀서 무균 조작에 의해 밀봉처리를 하는 단계;로 이루어지는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 제조 방법을 제공하는데 다른 기술적 특징이 있다.
그리고, 바람직 하기로는, 상기 디터전트는 난용성 물질대비 0.01% 이상에서 1%(w/v)으로 첨가되도록 하고, Sodim dodecyl sulfate, Polyoxyethylene sorbitan monooleate(Tween 80), Polyoxyethylene sorbitan monostearate(Tween 60), Polyoxyethylene sorbitan monopalmitate(tween40), Polyoxyethylene sorbitan monolaurate(tween 20), triton x-100, Np-40 중의 어느 하나 또는 둘이상의 조합으로 이루어지도록 한다.
더욱 바람직 하기로는, 상기 가용화제는, 상기 난용성 물질 및 디터전트가 용매(물)에 함유된 양에 더하여 첨가되되, 용매(물)에 함유된 상기 난용성물질, 디터전트 및 가용화제로 이루어진 전체 용액이 생리적 식염농도인 0.6 내지 2%(w/v)의 농도를 이루어 지도록 첨가되고, 상기 가용화제는 알칼리성 아미노산인 히스티딘, 라이신 또는 아르기닌의 어느 하나 또는 이들의 혼합으로 이루어지도록 한다.
한편, 본 발명은, 유효한 약리 성분을 가지되, 1000이하의 분자량을 가지는 난용성 인삼사포닌 (컴파운드 케이의 분자량 622.878), 덱사메타손(분자량 392.45), 데커신(분자량 328.35),데커시놀안젤레이트(분자량 328.35), 2000이하의 분자량을 가지되 구조에 환구조를 가지는 사이클로스포린(분자량 1202)로 이루어지는 물질로 알콜에는 용해되고 물에는 용해되지 않는 난용성 물질과 디터전트를 균일하게 혼합하는 단계; 상기 디터전트가 혼합된 난용성 물질을 알콜에 넣어 녹이는 단계; 상기 단계에서 제조된 알콜용액을 가용화제가 포함된 수용액에 첨가하는 단계; 100 내지 120℃ 정도에서 1 내지 2 kg/㎠ 압력에서 5 내지 20분간 처리하여 무균조작 처리함과 동시에 알콜성분을 휘발시키는 단계; 그리고 식혀서 무균 조작에 의해 밀봉처리를 하는 단계;로 이루어지는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 제조 방법을 제공하는데 다른 기술적 특징이 있다.
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난용성 약물을 함유하는 균질용액을 제조함으로써, 약물의 침전 및 석출이 없어 부작용이 없는 주사제와 점안제를 제공하는 효과가 있다.
또한, 간단한 방법으로 제조됨으로써 제조원가의 절감을 통하여 보다 경제적인 잇점을 제공할 수 있는 다른 효과도 있다.
난용성 약물이 균질용액을 이룸으로써 다양한 용도로 확장할 수 있는 또 다른 효과도 있다.
도 1은 사이크로스포린에 현탁화제로 tween 80 0.5%을 첨가하고 용해보조제로 Lysine 1.46%을 첨가하여 가용화 시킨 사이클로스포린의 제조 용액을 온도를 높여 끓인 후 석출된 모양(a)과 식힌 후에 가용화된 용액의 상태(b)의 모습을 보인 사진.
도 2는 사이크로스포린에 용해보조제로 Lysine 1.8%와 tween80을 1%를 첨가하여 가용화 시킨 사이클로스포린 0.04%의 제조 용액을 온도를 높여 끓인 후 식힌 용액의 상태를 보인 사진.
도 3은 사이크로스포린에 용해보조제로 Lysine 1.8%와 tween80을 1.0% 첨가하여 가용화 시킨 사이클로스포린 0.05%의 제조 용액을 보인 사진.
도 4는 용해보조제로 Lysine을 첨가하여 가용화 시킨 CKS의 제조 용액을 보인 사진.
도 5는 용해보조제로 Lysine을 첨가하여 가용화 시킨 CKS의 제조 용액을 온도를 높여 끓인후 식힌용액의 상태로 미세한 입자가 석출되어 현탁화된 용액 상태를 보인 사진.
도 6은 용해보조제로 Lysine과 tween80을 0.04%첨가하여 가용화 시킨 CKS의 제조 용액을 온도를 높여 끓인 후 식힌용액의 상태로 가용화된 상태로 엷은 노랜색을 보이는 용액을 보인 사진.
도 7은 용해보조제로 Lysine과 tween80을 1.0% 첨가하여 가용화 시킨 CKS의 제조 용액을 온도를 높여 끓인 후 식힌 용액을 다시 Lysine을 1.5% 함유한 희석용액으로 10배 희석했을 때의 가용화된 상태로 엷은 노란색을 보이는 용액을 보인 사진.
도 8은 키토산에 용해보조제로 Lysine과 tween80을 1.0% 첨가하고 온도를 높여 끓인 후 식힌 용액으로 라이신 1.5%용액에서도 녹지 않는 상태 및 Lysine을 더 첨가하여 5%를 만든 용액에서도 녹지 않는 모습을 보인 사진.
도 9는 Eudragit RS PO(Ammonio methacrylate copolymer)에 용해보조제로 Lysine과 tween80을 1.0% 첨가하고 온도를 높여 끓인 후 식힌 용액으로 라이신 1.5%용액에서 녹지 않는 상태 및 Lysine을 더 첨가하여 5%를 만든 용액에서도 녹지 않고 더 진해진 현탁제 모습을 보인 사진.
도 10은 1 mg/ml의 농도로 제조된 플루오르메톨론의 약물의 사진(a), 1.5%의 라이신을 더 넣어 pH를 8.5로 조절한 맑은 용액(b)을 보인 사진.
도 11은 참당귀 추출농축물 (a)을 이용하여 1 mg/ml의 농도로 데커신과 데커시놀 안젤레이트를 함유한 약물을 1% 라이신과 1% Tween 80을 넣어 pH를 8.5로 조절한 용액(b)을 나타낸 사진.
도 2는 사이크로스포린에 용해보조제로 Lysine 1.8%와 tween80을 1%를 첨가하여 가용화 시킨 사이클로스포린 0.04%의 제조 용액을 온도를 높여 끓인 후 식힌 용액의 상태를 보인 사진.
도 3은 사이크로스포린에 용해보조제로 Lysine 1.8%와 tween80을 1.0% 첨가하여 가용화 시킨 사이클로스포린 0.05%의 제조 용액을 보인 사진.
도 4는 용해보조제로 Lysine을 첨가하여 가용화 시킨 CKS의 제조 용액을 보인 사진.
도 5는 용해보조제로 Lysine을 첨가하여 가용화 시킨 CKS의 제조 용액을 온도를 높여 끓인후 식힌용액의 상태로 미세한 입자가 석출되어 현탁화된 용액 상태를 보인 사진.
도 6은 용해보조제로 Lysine과 tween80을 0.04%첨가하여 가용화 시킨 CKS의 제조 용액을 온도를 높여 끓인 후 식힌용액의 상태로 가용화된 상태로 엷은 노랜색을 보이는 용액을 보인 사진.
도 7은 용해보조제로 Lysine과 tween80을 1.0% 첨가하여 가용화 시킨 CKS의 제조 용액을 온도를 높여 끓인 후 식힌 용액을 다시 Lysine을 1.5% 함유한 희석용액으로 10배 희석했을 때의 가용화된 상태로 엷은 노란색을 보이는 용액을 보인 사진.
도 8은 키토산에 용해보조제로 Lysine과 tween80을 1.0% 첨가하고 온도를 높여 끓인 후 식힌 용액으로 라이신 1.5%용액에서도 녹지 않는 상태 및 Lysine을 더 첨가하여 5%를 만든 용액에서도 녹지 않는 모습을 보인 사진.
도 9는 Eudragit RS PO(Ammonio methacrylate copolymer)에 용해보조제로 Lysine과 tween80을 1.0% 첨가하고 온도를 높여 끓인 후 식힌 용액으로 라이신 1.5%용액에서 녹지 않는 상태 및 Lysine을 더 첨가하여 5%를 만든 용액에서도 녹지 않고 더 진해진 현탁제 모습을 보인 사진.
도 10은 1 mg/ml의 농도로 제조된 플루오르메톨론의 약물의 사진(a), 1.5%의 라이신을 더 넣어 pH를 8.5로 조절한 맑은 용액(b)을 보인 사진.
도 11은 참당귀 추출농축물 (a)을 이용하여 1 mg/ml의 농도로 데커신과 데커시놀 안젤레이트를 함유한 약물을 1% 라이신과 1% Tween 80을 넣어 pH를 8.5로 조절한 용액(b)을 나타낸 사진.
이하 도시한 도면을 참조하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하기로 한다. 본 발명은 크게 원재료준비(1), 디터전트를 이용한 혼합(2), 알콜에 녹임(3), 물에 혼합된 가용화제 용액과 혼합(4), 이를 이용한 균질용액의 제조(5) 및 분취 및 멸균(6)의 다섯 단계로 이루어짐을 알 수 있다. 이하 각 과정을 상세히 설명하기로 한다.
(1)원재료준비
본 발명에서 사용되는 원재료는, 인체에 주사제 또는 점안제로 사용가능한 유효 약리성분을 가지는 물질을 대상으로 하며, 크게 두가지로 대별된다. 첫째, 저분자량을 가지는 것으로로써 1000이하의 분자량을 가지는 물질로써, 이는 그 자체의 크기가 적어서 상대적으로 조작이 편리하기 때문이다. 이러한 물질로는 덱사메타손(분자량 392.45), 플루오르메톨론(분자량 376.46), 디클로페낙(분자량 296.148) 데커신(분자량 328.35), 데커시놀안젤레이트(분자량 328.35) 타크로리무스(분자량 822.05) 등이 있으며, 또한 상술한 바와 같이 주요구성물질인 컴파운드 케이(분자량 622.878)를 함유하는 난용성 인삼사포닌 등을 이용할 수가 있다.
둘째는 분자량이 좀 크더라도 바람직하게는 2000이하의 분자량을 가지되 구조자체에 환구조를 가지는 물질 예를 들면 사이클로스포린(분자량 1202) 등을 원재료로 이용한다.
본 발명자의 실험에 따르면, 환구조를 가진다 하더라도 분자량이 2000이상일 경우에는 적합하지 않음을 알 수있었다.
이러한 약리성분들은 물에는 난용성이므로 물에 대한 용해도는 매우 낮으며, 뜨거운 물에 대한 용해도는 증가하기는 하나, 실온에서 방치시 결정이 무정형의 다양한 크기로 석출되므로 주사제 또는 점안제로써 사용이 거의 불가능하다.
따라서 주사제 및 점안제로 사용하기 위해서는 않는 맑은 용액 형태를 이루는 것이 바람직하며 균질성 있는 용액형태이어야 한다. 또한 용해되어 있는 약리성분들이 장시간 실온 또는 냉장보관시에도 무정형의 다양한 크기로 석출되어서는 안된다. 몰론 인체에 아무런 부작용이 없어야한다.
본 발명자들의 수많은 시행착오 끝에 이러한 난용성 약리성분들의 용해도 증가 및 장시간 보관시 석출문제 그리고 주사제 및 점안제로 사용가능한 인체 무해성들을 만족하기위해서 필요로 하는 디터전트 및 가용화제를 발견하였고, 적절한 배합비 및 처리로 해결할 수 있었다.
(2)디터전트를 이용한 분산
사용 가능한 디트전트는 Sodim dodecyl sulfate, Polyoxyethylene sorbitan monooleate(Tween 80), Polyoxyethylene sorbitan monostearate(Tween 60), Polyoxyethylene sorbitan monopalmitate(tween40), Polyoxyethylene sorbitan monolaurate(tween 20), triton x-100, Np-40 등이 있다.
이러한 디터전트는 수용액에서 유효약리성분들이 서로 뭉치는 것을 방지하는 분산제로써의 역활을 수행하며, 그 사용 농도는 약리성분들의 양에 대하여 통상적으로 0.01% 이상에서 1%(w/v)이하를 사용하며 더욱 바람직하게는 0.5%이상에서 1.0% 이하를 사용하는 것이 가능하다. 0.01보다 적은 양의 디터전트를 사용할 경우에는 시간이 지남에 따라 약리성분들이 맑은 균질용액에서 점차로 현탁액으로 변하는 것을 알 수 있었으며, 1 이상의 디터전트를 사용할 경우 무의미한 사용이 됨을 알 수 있었다. 이러한 디터전트를 약리성분에 첨가하여 고루 혼합되도록 한다.
(3)알콜에 녹임
상기 디터전트가 균일 혼합된 약리성분들은 알콜에 가용성 이므로 소량의 알콜을 이용하여 녹인다. 이는 이후의 작업을 보다 용이하게 하기 위함이다. 즉, 고상을 액상에 혼합하여 처리하는 것 보다는 액상 대 액상의 혼합이 제어하기 용이하므로 알콜에 녹이는 것이다.
(4) 물에 혼합된 가용화제 용액을 이용한 혼합
사용가능한 가용화제로는 염기성을 나타내는 히스티딘, 라이신 및 아르기닌 아미노산이 적합함을 알 수 있었다. 이러한 가용화제의 사용량은 투입되는 유효 약리성분들의 양에 대하여 최소 2배이상 이면 되나, 그 양이 증대할수록 용해도가 증대하나, 이러한 가용화제의 사용량은 제한이 따른다. 즉, 기본적으로 주사제 및 점안제로 사용되기 위해서는 생리적 식염농도 0.6 내지 2%의 염농도를 유지해야하며, 산도도 4.5 내지 8.6(바람직하기로는 7.4 내지 8.6)을 유지해야 하므로 유효약리성분들과 디터전트 및 가용화제 기타 첨가제의 혼합 범위는 이 범위내에서 이루어져야 한다. 즉, 가용화제 자체는 아미노산으로써 인체에 무익하므로, 디터전트의 첨가량과 가용화제의 사용량이 전체적인 생리 식염농도를 이루는 범위내에서 가용화제의 사용량은 제한이 없다.
그리고 이러한 가용화제는 단독으로 사용되거나 또는 혼합하여 사용되어도 아무런 문제가 없음을 알 수 있었다.
(5) 균질용액의 제조
상술하다시피 유효 약리성분들은 물에는 난용성 이므로 처음부터 물에 녹이는 것이 아니라 소량의 알콜에 녹인 후, 가용화제가 혼합된 수용액과 혼합하고, 이를 끓임으로써 알콜 성분을 휘발시킨 후, 식힘으로써 맑은 균질용액의 제조가 가능해 진다.
이러한 균질용액의 제조는 알콜의 끓는점 이상으로 끓임으로써 알콜성분은 모두 휘발시킴이 바람직하며, 동시에 멸균되도록 한다. 이를 위해 통상 고압증기멸균기를 이용하여 100 내지 120℃ 정도에서 1 내지 2 kg/㎠ 압력에서 5 내지 20분간 처리하여 무균처리와 동시에 알콜 성분을 모두 제거하도록 한다.
그리고 비록 별도 단계로 분류하지는 않았지만, 주사제 및 점안제로 사용하기 위해서는 생리식염농도가 유지되어야 이물감이 없다. 따라서 생리식염농도의 범위를 유지해야하고 적어도 염농도 0.6%이상에서 많게는 2%농도 이하의 농도를 유지하는 것이 바람직하다. 산도도 4.5에서 8.6까지가 적절하다. 더욱바람직하게는 산도 5.6에서 8.5까지가 적절하다. 난용성제제의 경우에는 산도 7.0에서 산도 8.5 까지가 더욱 바람직하다. 산도 8.6 이상의 알칼리에서는 투여부위의 통증이 유발되며 세포의 파괴 등이 발생할 수 있다
상기 의 상태가 끝난 후, 식힘으로써 난용성 약리성분들이 가용화된 맑은 용액을 획득하고, 분취 밀봉처리를 한다. 이러한 밀봉처리시에도 당연히 무균처리를 행함 역시 일반적인 방법으로 수행하면 족할 것이므로 분취 및 멸균의 과정 설명은 생략하기로 한다.
이하 실시예를 설명하기로 한다.
본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 공지기술에 대한 상세한 내용은 생략하며, 분자량이 500이상이지만, 구조자체에 환구조를 가지는 사이클로스포린과 난용성 인삼 사포닌(컴파운드 케이, 컴파운드 와이, Rh1, Rh2등을 포함하는 사포닌을 말한다) 및 데커신(테커시놀 안젤레이트 포함)을 구체적인 실시예로 제시한다.
사이클로스포린은 11개의 아미노산으로 구성된 환상구조를 가진 펩타이드이다. 물에는 녹지 않고 에탄올에는 녹는 성질을 가지고 있으며, 동일한 제제를 만들기가 대단히 어렵다. 본 발명자 등의 제제 기술을 이용하여 맑은 액제를 제조하였으며 이는 산업적으로 유용한 발명이 될 것이다.
이하의 구체적 실시예에서는 사이클로스포린과 난용성 인삼사포닌 그리고 데커신(데커시놀 안젤레이트 포함)에 적용한 실례이며 이에 국한되지 않는다.
[실시예 1]
사이클로스포린을 40 mg을 칭량하여 여기에 에탄올을 1 밀리리터를 넣고, tween 80을 0.04그램 넣어 가용화한 후 라이신 용액을 10 밀리리터 첨가하였다. 라이신 용액은 미리 제조하여 준비하였는데 라이신 1.46 그램을 물 약 8 밀리리터에 녹였으며 염산을 첨가하여 산도를 8.5로 조절하여 사용하였고 총 10 밀리리터로 채워 사용하였다. 그런 후 물을 추가하여 총 100 밀리리터로 제조하여 이 용액을 121℃에서 15분간 고온증기 멸균처리하였다. 처리후에는 도1(b)에 도시된 바와 같이, 맑은 용액 형태를 보이나, 시간이 지남에 따라 도1(a)에 나타난 바와 같이, 이 용액은 다시 석출되어 현탁화 하였으며 가용화는 되지 않았다. 이는 고온에서 난용성물질이 서로 뭉칠 것이고 또한 소량 존재하는 에탄올이 모두 휘발하기 때문일 것이다. 따라서 균일성이 높은 현탁액이 제조되었으나 가용화된 맑은 용액을 유지하지는 아니하였다.
[실시예 2]
사이클로스포린을 40 mg을 칭량하여 여기에 에탄올을 1 밀리리터를 넣고 tween 80을 0.5그램 넣어 가용화한 후, 라이신 용액을 10 밀리리터를 첨가하였다. 라이신 용액은 미리 제조하여 준비하였는데 라이신 1.8그램을 약 8 밀리리터의 물에 녹였으며 염산을 첨가하여 산도를 8.5로 조절하여 사용하였고 물을 추가하여 총 10 밀리리터로 채워 사용하였다. 그런다음 물을 추가하여 총 100 밀리리터로 제조하여 이 용액을 121℃에서 15분간 고온증기 멸균처리하였다. 도2에 도시된 바와 같이, 하룻방 방치했을 경우에 가용화되어 맑은 용액이 되었으며, 이 후 이러한 상태를 지속하였으며, 맑은 균질용액이 형성되어 주사제 및 점안제로 사용 가능한 상태임을 알 수 있었다. 이는 사용한 Tween 80의 농도가 실시예1에 비하여 높은 것을 알 수 있으며, 또한 가용한 물질인 염기성 아미노산인 라이신의 사용량이 높아진 것임을 알 수 있었다.
[실시예 3]
사이클로스포린을 50 mg을 칭량하여 여기에 에탄올을 1 밀리리터를 넣고 tween 80을 1.0 그램 넣어 가용화한 후, 라이신 용액을 10 밀리리터를 첨가하였다. 라이신 용액은 미리 제조하여 준비하였는데 라이신 1.8그램을 약 8 밀리리터의 물에 녹였으며 염산을 첨가하여 산도를 8.5로 조절하여 사용하였고 물을 추가하여 총 10 밀리리터로 채워 사용하였다. 그런다음 물을 추가하여 총 100 밀리리터로 제조하여(도3의 a 참조) 이 용액을 121℃에서 15분간 고온증기 멸균처리하였다. 이 용액은 끊이면 현탁화하였으며(도3의 b 참조) 실온에서 자연적으로 식히면 그 즉시 가용화되어 맑은 용액이 되었다(도3의 c참조). 이는 사용한 Tween 80의 농도가 실시예2에 비하여 높은 것을 알 수 있다.
[실시예 4]
<활성형 사포닌 CKS의 제조>
대한민국 특허출원 출 원 번 호10-2014-0122279에 예시된 방법으로 제조하였다. 열처리에 의하여 활성형 성분을 제조하였으며, 구체적으로는 121℃, 1.1 kg/㎠에서 10분간 열처리하였고 총 3회 반복하였으며(Heated Saponin 제조, 이하 'HS' 제조), 이것을 분쇄기로 파쇄하여 80% 약전에탄올 (또는 80% 주정알콜)에 현탁하여 사포닌 성분을 추출하였다. 이것은 PPT에 비하여 PPD가 80%의 에탄올용액에 추출이 잘 되기 때문이다. 이렇게 추출된 사포닌 성분을 증발 농축하였으며, 이것을 다시 물에 현탁하여 PPD 활성형 제조 원료로 이용하였다. 현탁원료를 튜브 연동식 펌프(Peristaltic pump)를 이용하여 일정량씩 효소 용액에 주입하여 사포닌의 당측쇄를 분해하여 활성형 성분을 제조하였다(Compound K포함한 PPD계열 사포닌 제조, 이하 'CKS' 제조). 일정량씩 반응 원료를 효소에 넣지 않을 경우에는 수율이 낮고 뭉치는 현상으로 인하여 반응이 잘 일어나지 않는다. 따라서 본 발명은 튜브 연동식 펌프를 이용하여 효소에 반응 원료를 일정량씩 주입하여 컴파운드 케이를 포함하는 PPD 계열의 활성형 성분을 제조하였다. 제조된 활성형 성분을 원심분리하여 수거한 후 주정에탄올에 재현탁하여 여과후 여액을 농축하였다.
산양삼을 포함하는 인삼류를 공기가 제거되어 증기로 채워진 자동온습도조절장치를 이용하여 121℃에서 10 분간 다공성 선반에 적재하여 수분이 밑으로 떨어지도록 하여 과량의 수분을 제거하면서, 1.1 kg/㎠ 압력 하에서 증기에 노출시켜 열처리하였다. 상기 열처리된 상기 인삼류를 통기밸브를 열어 공기를 주입하면서 90℃이하로 식히고, 다시 동일한 조작을 2회 더 반복하여 실시하였다. 제조된 활성형 인삼류를 1 mm이하의 입자로 잘게 파쇄하고 건조하고, 여기에 80% 주정 알콜을 첨가하여 열을 가해 충분히 추출하여 활성형 사포닌을 추출하였다. 구체적으로는 제조된 활성형 인삼류 60그램을 파쇄하여 80% 주정알콜 300ml을 넣어 추출하고 약 500 ㎛ 입자여과지에 여과하여 고형물을 제거하여 주정알콜용액(이하 '열처리 사포닌 주정용액' 또는HS주정용액'이라 함)를 수거하였다.
상기 '열처리 사포닌 주정용액'은 회전 농축기(Rotary evaporator)를 이용하여 농축하였다(이하, '열처리 사포닌 농축물' 또는HS 농축물이라 함). 상기 '열처리 사포닌 농축물' 을 소량의 주정 알콜(에탄올)에 녹이고 멸균 증류수를 가해 현탁액을 제조하였다(이하, '열처리 사포닌 현탁액'라 함, 농도 0.23 w/v%). 오염에 의해 유해균이 발생하는 것을 방지하기 위하여 상기 '열처리 사포닌 현탁액'을 50℃이상으로 유지하였다.
상기 '열처리 사포닌 현탁액'과 별도로, Pectinase(상품명 Rapidase, DSM food, 네덜란드)가 포함된 수용액(2.4% Pectinase 용액)을 온도 자동장치를 이용하여 온도 50℃로 유지하였고(이하 효소 용액'이라 함), 상기 효소용액에 상기 '열처리 사포닌 현탁액'를 한 방울씩 연속하여 주입하였다. 상기 '열처리 사포닌 현탁액'의 주입속도는 50 ml/min으로 하였다. 더욱 자세히 설명하면 '열처리 사포닌 현탁액'을 튜브 연동식 펌프(Peristaltic pump)를 이용하여 일정량씩 효소 용액에 주입하여(50ml/min) 제조된 성분을 원심분리하여 수거한 후 주정에탄올에 다시 현탁하여 여과한 후에 여액을 농축하여 최종적으로 농축물을 확보하였다. 수분함량 30%인 60그램의 산양삼으로부터 1 ~ 1.4 그램의 최종 농축물이 제조되었으며, 그 중에서 compound k(CK)가 52%로 함량이 가장 높았고, Rd가 34.4%였고, F2가 2.7%, Rg3가 2% 함유되어 있었다
| 사포닌 | compound K | F2 | Rd | Rg3 |
| 함량 | 52% | 2.69% | 34.4 | 2% |
상기 최종 농축물은 Compound K, Rd, F2, Rg3 등 PPD 계열의 활성형 성분이 91% 이상을 차지하고 compound k(CK)가 52%로 함량이 가장 높으므로 이하, CKS라고 칭한다.
[실시예 5]
CKS용액 제조 및 분석
제조된 CKS를 무게를 칭량하여 1 그램을 칭량하고 5.4 밀리리터의 주정알콜을 첨가하여 녹인 후 Lysine을 1.33 그램을 첨가하였다. 여기에 멸균 정제수를 첨가하여 133 ml로 제조하였다. (CKSL 용액) 기존의 방법으로는 맑은 용액을 만들기가 쉽지 않았고 균일성을 유지하는데도 많은 문제가 발생하였다. 장기간 보관할 때나, 냉장상태에서 보관할 때에는 석출물이 관찰되었으나 본 발명의 방법으로 제조시에는 엷은 노란색의 맑은 용액을 제조할 수 있었다. (도4 참조) 그리고 이 용액을 온도를 높였을 때에는 미세한 입자가 석출되었으며, 실온으로 식혀도 현탁용액으로 흐리게 관찰되었다. (도5 참조)
[실시예 6]
라이신과 디트전트를 이용한 CKS용액제조 및 분석
제조된 CKS를 무게를 칭량하여 1 그램을 칭량하고 Polypxyethylene sorbitan monooleate (Polysorbate 80)을 첨가하여 CKS와 잘 혼합하였다. 5.4 밀리리터의 주정알콜을 첨가하여 녹인 후 Lysine을 1.33 그램을 첨가하였다. 여기에 멸균 정제수를 첨가하여 133 ml로 제조하였다. 0.04% Polypxyethylene sorbitan monooleate (Polysorbate 80)와 1% lysine을 사용하여 제조한 것이다. 용액은 맑은 엷은 노란색의 용액으로 관찰되었다. 이런 방법은 난용성 물질의 제제화에서 혹시나 석출될지도 모르는 가능성을 낮추고 장기보관에서도 품질의 균일성을 유지하기 위하여 이용된다. (도6 참조)
[실시예 7]
라이신 희석용액을 이용한 CKS용액의 제조
제조된 CKS를 무게를 칭량하여 1 그램을 칭량하고 Polypxyethylene sorbitan monooleate (Polysorbate 80)을 1.33 그램을 첨가하여 CKS와 잘 혼합하였다. 5.4 밀리리터의 주정알콜을 첨가하여 녹인 후 Lysine을 2.0 그램을 첨가하였다. 여기에 멸균 정제수를 첨가하여 133 ml로 제조하였다. 이 용액은 사람을 기준으로 1 ml를 사용하므로 부피가 적어 투여시에 오차를 많이 발생시킬 수 있다. 따라서 희석하여 10 ml을 투여하고자하였는데 생리식염수로 희석하면 석출되었다. 부피를 10배로 증가시키고자 1.5% lysine을 포함하는 멸균 정제수를 첨가하여 1330 ml을 제조하였다. 이때에는 엷은 노란색을 보이는 맑은 액제가 제조되었다.
이런 방법은 기존의 방법으로 생리식염수에 희석할 경우에는 CKS가 석출되어 침전되거나 뭉치어 주사제로 사용하기에 문제를 발생시켰으나 알칼리성 아미노산을 사용하므로서 균일성이 유지되는 제제를 완성 할 수 있었다. (도7 참조)
[실시예 8]
라이신과 디트전트를 이용한 키토산 용액제조 및 분석
키토산 (분자량 27,000)를 무게를 칭량하여 1 그램을 칭량하고 Polypxyethylene sorbitan monooleate (Polysorbate 80)을 첨가하여 키토산과 잘 혼합하였다. 5.4 밀리리터의 주정알콜을 첨가하여 녹인 후 Lysine을 1.33 그램을 첨가하였다. 여기에 멸균 정제수를 첨가하여 133 ml로 제조하였다. 1% Polypxyethylene sorbitan monooleate (Polysorbate 80)와 1.5% lysine을 사용하여 제조한 것이다. 녹지 않는 상태이고 침전물도 관찰되었다. , 라이신의 농도를 높여 5%로 증가하여도 녹지 않고 침전되었다. (도8 참조) 이는 분자량이 큰 경우에는 본 발명의 방법으로는 용이하게 녹일 수 없다는 것을 알 수 있다.
[실시예 9]
라이신과 디트전트를 이용한 유드라짓(Eudragit) 용액제조 및 분석
Eudragit RS PO (Ammonio methacrylate copolymer ; 분자량 32,000)를 무게를 칭량하여 1 그램을 칭량하고 Polypxyethylene sorbitan monooleate (Polysorbate 80)을 첨가하여 유드라짓과 잘 혼합하였다. 5.4 밀리리터의 주정알콜을 첨가하여 녹인 후 Lysine을 1.33 그램을 첨가하였다. 여기에 멸균 정제수를 첨가하여 133 ml로 제조하였다. 1% Polypxyethylene sorbitan monooleate (Polysorbate 80)와 1.5% lysine을 사용하여(왼쪽 사진) 제조한 것이다. 녹지 않는 상태이고 침전물이 관찰되었으며, 라이신의 농도를 높여 5%로 증가하여도 녹지 않았고 침전물이 관찰되었으며(오른쪽 사진) 오히려 더 진한 현탁이 되는 것을 볼 수 있었다. (도9 참조) 이는 분자량이 큰 경우에는 본 발명의 방법으로는 용이하게 녹일 수 없다는 것을 알 수 있다.
[실시예 10]
라이신을 이용한 플루오르메톨론의 용액제조
플루오르메톨론 5 그램을 칭량하고 Polypxyethylene sorbitan monooleate (Polysorbate 80)을 0.005 그램을 첨가하여 0.05그램 염화나트륨을 첨가하였고멸균 정제수를 넣어 5ml로 제조하였다.(도10의 a 참조). 비교하기위하여 플루오르메톨론 5 그램을 칭량하고 Polypxyethylene sorbitan monooleate (Polysorbate 80)을 0.005 그램을 첨가하여 0.05그램 라이신을 첨가하였고 pH를 8.5로 조절하였고 멸균 정재수를 넣어 5ml로 제조하였다.(도 10의 b 참조). 결과에서 알 수 있듯이 라이신 첨가에 의하여 플로오르메톨론의 용액은 현탁용액에서 뿌연상태를 보이는 투명한 액체로 변화되었다.
[실시예 11]
본발명자가 특허등록한 발명에따라서 참당귀추출정제물을 제조하였다. (대한민국 특허 등록번호 10-0893779) 식품용 및 의약용으로 사용하기 위해 추출 용매는 약전 에탄올 및 주정 알콜을 사용하였고 물을 사용할 때는 정제수를 사용하였다. 원료인 참당귀를 40메시 (40 mesh)이하로 잘게 분쇄하여 수분함량 5% 이하로 건조한다. 건조분말 약 2배에서 4배의 약전용 알콜 또는 주정알콜 (이하 ‘에탄올’로 표기)을 첨가하여 12시간이상 충분히 추출한다. 추출물을 여과하고 감압농축한다. 생성된 농축물을 섭씨 80도 열풍으로 건조함으로써 점성이 높은 물질을 얻을 수 있었다. 참고로, 상기 농축물에 함유된 데커신과 데커시놀 안젤레이트의 함량이 33% 이었다. 고점성의 농축물 1 킬로그람당 에탄올 1리터를 넣어 주성분을 용해하고 영하 20도에서 10시간 동안 방치한다. 생성된 침전물은 원심분리하여 제거되고 상등액은 감압농축 후 섭씨 80도 열풍으로 건조하여 농축된다. 농축물에 60% 에탄올(희석 에탄올) 50 리터를 넣어 용해한 후 원심분리하여 용액을 회수한다. 회수된 용액은 감압농축한 후 80도 열풍으로 건조하여 약 330그람의 농축물을 얻었다.
최종 참당귀추출정제물은 액체크로마토그램 (HPLC)으로 분석한 결과 데커신 54.52%, 데커시놀 안젤레이트 41.26%, 데커시놀 0.299%, 이외 데커신 유사체가 2.5%로 구성되어 있다. (도11(a) 참조)
참당귀추출정제물 0.4 그램을 채취하여 소량의 에탄올로 용해하고 여기에 4 그램의 Tween 80을 넣고 균일하게 혼합하였다. 정제수 400 넣고 혼합한 후온도를 높여서 녹이고분산하여 고온증기멸균하여 무균화하였다. 균일성이 높은 가용화된 용액을 관찰할 수 있었다.(도 11(b) 참조)
이상의 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 저분자량(1000 이하)을 가지는 데커신, 데커시놀안젤레이트, CCK 및 플루오르메톨론을 예시로 하였으나, 모두 원하는 균일액상이 제조 되었으며, 또한 1000이상 2000이하 분자량을 가지되 환구조를 가지는 사이클로스포린 역시 균일액상이 제조되었다. 즉, 이는 본 발명자들이 의도한 난용성 물질 모두가 적용되며, 각각의 유효 약리성분들은 디터전트 및 알칼리성 아미노산에 의한 가용화제를 이용하여 맑은 용액으로 제조할 수 있었으며, 이러한 맑은 균질용액은 주사제 및 점안제로 사용가능함으로써 기존 약리성분들의 다양한 응용이 가능함을 알 수 있다.
Claims (10)
- 유효한 약리 성분을 가지되, 1000이하의 분자량을 가지는 난용성 인삼사포닌 (컴파운드 케이의 분자량 622.878), 덱사메타손(분자량 392.45), 데커신(분자량 328.35),데커시놀안젤레이트(분자량 328.35), 2000이하의 분자량을 가지되 구조에 환구조를 가지는 사이클로스포린(분자량 1202)로 이루어지는 물질로 알콜에는 용해되고 물에는 용해되지 않는 난용성 물질과,
상기 난용성물질의 분산을 위한 디터전트와,
용매(물)에 상기 난용성물질을 용해시키는 가용화제를 혼합하여 이루어지되, 상기 가용화제는 상기 난용성 물질의 양에 대하여 2배이상 사용되도록 함으로써 용매(물)에 난용성 물질이 용해되어 균질용액으로 이루어지도록 하는 것을 특징으로 하는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 - 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 디터전트는 난용성 물질대비 0.01% 이상에서 1%(w/v)으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 - 제 3항에 있어서,
상기 디터전트는 Sodim dodecyl sulfate, Polyoxyethylene sorbitan monooleate(Tween 80), Polyoxyethylene sorbitan monostearate(Tween 60), Polyoxyethylene sorbitan monopalmitate(tween40), Polyoxyethylene sorbitan monolaurate(tween 20), triton x-100, Np-40 중의 어느 하나 또는 둘이상의 조합으로 이루어지는 특징으로 하는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 - 제 1항에 있어서,
상기 가용화제는,
상기 난용성 물질 및 디터전트가 용매(물)에 함유된 양에 더하여 첨가되되, 용매(물)에 함유된 상기 난용성물질, 디터전트 및 가용화제로 이루어진 전체 용액이 생리적 식염농도인 0.6 내지 2%(w/v)의 농도를 이루어 지도록 첨가되는 것을 특징으로 하는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 - 제 5항에 있어서,
상기 가용화제는 알칼리성 아미노산인 히스티딘, 라이신 또는 아르기닌의 어느 하나 또는 이들의 혼합으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 - 유효한 약리 성분을 가지되, 1000이하의 분자량을 가지는 난용성 인삼사포닌 (컴파운드 케이의 분자량 622.878), 덱사메타손(분자량 392.45), 데커신(분자량 328.35),데커시놀안젤레이트(분자량 328.35), 2000이하의 분자량을 가지되 구조에 환구조를 가지는 사이클로스포린(분자량 1202)로 이루어지는 물질로 알콜에는 용해되고 물에는 용해되지 않는 난용성 물질과 디터전트를 균일하게 혼합하는 단계;
상기 디터전트가 혼합된 난용성 물질을 알콜에 넣어 녹이는 단계;
상기 단계에서 제조된 알콜용액을 가용화제가 포함된 수용액에 첨가하는 단계;
100 내지 120℃ 정도에서 1 내지 2 kg/㎠ 압력에서 5 내지 20분간 처리하여 무균조작 처리함과 동시에 알콜성분을 휘발시키는 단계; 그리고
식혀서 무균 조작에 의해 밀봉처리를 하는 단계;로 이루어지는 것을 특징으로 하는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 제조 방법. - 삭제
- 제 7항에 있어서,
상기 디터전트는 난용성 물질대비 0.01% 이상에서 1%(w/v)으로 첨가되고, Sodim dodecyl sulfate, Polyoxyethylene sorbitan monooleate(Tween 80), Polyoxyethylene sorbitan monostearate(Tween 60), Polyoxyethylene sorbitan monopalmitate(tween40), Polyoxyethylene sorbitan monolaurate(tween 20), triton x-100, Np-40 중의 어느 하나 또는 둘이상의 조합으로 이루어지는 특징으로 하는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 제조방법. - 제 7항에 있어서,
상기 가용화제는,
상기 난용성 물질 및 디터전트가 용매(물)에 함유된 양에 더하여 첨가되되, 용매(물)에 함유된 상기 난용성물질, 디터전트 및 가용화제로 이루어진 전체 용액이 생리적 식염농도인 0.6 내지 2%(w/v)의 농도를 이루어 지도록 첨가되도록 하고,알칼리성 아미노산인 히스티딘, 라이신 또는 아르기닌의 어느 하나 또는 이들의 혼합으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 난용성 유효 약리성분을 가용화시켜 균질용액으로 형성되는 주사제 또는 점안용 제제 제조방법.
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