KR20190142601A - 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 및 이의 제조방법 - Google Patents

빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 및 이의 제조방법에 있어서, 청대(Indigo pulverata levis)로부터 빙초산을 이용하여 인디루빈을 추출하는 단계와; 상기 빙초산을 희석하여 상기 빙초산으로부터 인디루빈을 석출하는 단계와; 석출된 상기 인디루빈에 빙초산 및 폴리옥시-35-피마자유를 혼합하여 상기 인디루빈을 용해하는 단계와; 상기 인디루빈에 아미노산 및 정제수를 첨가하여 제제를 형성하는 단계를 포함하는 것을 기술적 요지로 한다. 이에 의해 물과 에탄올에 대한 용해도가 낮은 인디루빈을 빙초산에 가용화하여 신체에 투여할 경우 제제의 균일성을 유지하고 신체에 자극이 없으며 온도에 의해 재석출되는 것을 방지할 수 있는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제를 얻을 수 있다.

Description

빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 및 이의 제조방법 {Injection or eye drops in which indirubin is solubilized using glacial acetic acid and polyoxy-35-castor oil, and manufacturing method the same}
본 발명은 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물과 에탄올에 대한 용해도가 낮은 인디루빈을 빙초산에 가용화하여 신체에 투여할 경우 제제의 균일성을 유지하고 신체에 자극이 없으며 온도에 의해 재석출되는 것을 방지할 수 있는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
의학의 발달로 인하여 현재에는 유효한 약리성분들의 효능이 많이 밝혀졌으며, 유효한 약리성분들을 이용하여 주사제 또는 점안제 등을 제조하고 있다. 예를 들어 미생물대사의 산물로써 면역억제 기능을 가지는 사이클로스포린(cyclosporin)은 주사제 또는 점안제로 사용되고, 류마티스성 관절염 등에 사용되는 부신피질호르몬의 일종인 덱사메타손(dexamethasone) 역시 주사제 또는 점안제로 사용되고 있다. 이 이외에도 주사제 또는 점안제로 항염증제로 사용되는 플루오르메톨론(fluorometholone), 디클로페낙(diclofenac), 타크로리무스(tacrolimus) 등 많은 유효한 약리성분들이 각각의 용도에 맞게 적합한 형태로 사용되고 있다.
이와 같이 유효한 약리성분들은 주사제 또는 점안제로 사용되기는 하지만, 제조 또는 사용하는 데 있어 많은 문제점을 내포하고 있다. 즉, 유효한 얄기성분들은 알콜에는 가용성이나 물에는 그 자체가 난용성이므로 균질하게 녹아들지 못하며, 균질 용액의 제조를 위하여 많은 공정이 필요하다. 또한 이에 따른 제조원가의 상승이 발생할 뿐만 아니라 완전한 균질 용액의 제조가 이루어지지 않기 때문에 제조된 제제는 현탁제제로 에멀젼 형태가 많고 작은 입자가 수용액에 퍼져있는 형태로 존재하게 된다. 이와 같이 주사제 또는 점안제로 사용할 경우 유효한 약리성분들이 석출되는 문제, 석출로 인한 제품의 불균일성, 눈에 대한 자극이나 혈액 내에서의 침착 등 문제점이 나타나게 된다. 이를 해결하기 위해 많은 제약회사에서 연구가 이루어지고 있으며 일부 개선된 제제 기술도 있으나, 첨가하는 물질이 신체에 자극적이거나 혈액 중의 혈구 분해, 침착 등의 문제점을 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서 신체에 부작용이 적고 안전하여 제제의 안정성이 뛰어난 균질 용액의 제제 기술이 절실히 필요한 실정이다.
유효한 약리성분들 중 하나인 인디루빈(indirubin)은 물에도 녹지 않고 알콜에도 녹지 않는 성분으로 빙초산을 이용하여 녹일 수 밖에 없는데, 빙초산은 원액으로는 경구 투여할 수 없다는 문제가 있다. 따라서 경구 투여나 주사제로 투여 가능한 낮은 농도로 제조해야 하는데, 경우에 따라서는 인디루빈이 석출되는 문제가 발생하게 된다.
대한민국특허청 공개특허 제10-2015-0000405호 대한민국특허청 등록특허 제10-0533460호 대한민국특허청 등록특허 제10-0728997호 대한민국특허청 등록특허 제10-1717672호
따라서 본 발명의 목적은, 물과 에탄올에 대한 용해도가 낮은 인디루빈을 빙초산에 가용화하여 신체에 투여할 경우 제제의 균일성을 유지하고 신체에 자극이 없으며 온도에 의해 재석출되는 것을 방지할 수 있는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 특히 인디루빈을 가용화 함으로써 부작용이 없고 보다 사용이 편리한 주사제 또는 점안제를 제공하는 데 목적이 있다.
상기한 목적은, 청대(Indigo pulverata levis)로부터 빙초산을 이용하여 인디루빈을 추출하는 단계와; 상기 빙초산을 희석하여 상기 빙초산으로부터 인디루빈을 석출하는 단계와; 석출된 상기 인디루빈에 빙초산 및 폴리옥시-35-피마자유를 혼합하여 상기 인디루빈을 용해하는 단계와; 상기 인디루빈에 아미노산 및 정제수를 첨가하여 제제를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 제조방법에 의해서 달성된다.
여기서, 상기 인디루빈을 추출하는 단계에서, 상기 빙초산은 상기 청대 1중량부에 대해 5 내지 10중량부가 이용되며, 상기 인디루빈을 용해하는 단계에서, 상기 빙초산은 상기 인디루빈 1중량부에 대해 0.5 내지 5중량부가 되도록 혼합하고, 상기 폴리옥시-35-피마자유는 상기 인디루빈 1중량부에 대해 5 내지 50중량부가 되도록 혼합하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 아미노산은 알카리성 아미노산이며, 리신(lysine), 아르기닌(argining), 히스티딘(histidine) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기한 목적은 또한, 청대(Indigo pulverata levis)로부터 빙초산을 이용하여 추출된 2w/w% 이하의 인디루빈과; 상기 인디루빈이 석출되지 않도록 용해시키는 4w/w 이하의 빙초산 및 1 내지 2w/w%의 폴리옥시-35-피마자유와; 알칼리성 아미노산 및 잔부는 정제수로 이루어지는 것을 특징으로 하는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제에 의해서도 달성된다.
상술한 본 발명의 구성에 따르면, 물과 에탄올에 대한 용해도가 낮은 인디루빈을 빙초산에 가용화하여 신체에 투여할 경우 제제의 균일성을 유지하고 신체에 자극이 없으며 온도에 의해 재석출되는 것을 방지할 수 있는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제를 얻을 수 있다.
도 1은 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 제조방법의 순서도이고,
도 2는 인디고 및 인디루빈의 구조를 나타낸 도면이고,
도 3은 0.1g의 인디루빈, 4g의 빙초산, 폴리옥시-35-피마자유 2g로 제조된 제제이고,
도 4는 0.1g의 인디루빈, 1g의 빙초산, 폴리옥시-35-피마자유 2g로 제조된 제제이고,
도 5는 0.1g의 인디루빈, 0.4g의 빙초산, 폴리옥시-35-피마자유 2g로 제조된 제제이고,
도 6은 0.1g의 인디루빈, 0.4g의 빙초산, 폴리옥시-35-피마자유 1g로 제조된 제제이다.
이하 본 발명의 실시예에 따른 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 및 이의 제조방법을 도면을 통해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 주사제 또는 점안제는, 청대(Indigo pulverata levis)로부터 빙초산을 이용하여 추출된 2w/w% 이하의 인디루빈과; 상기 인디루빈이 석출되지 않도록 용해시키는 4w/w 이하의 빙초산 및 1 내지 2w/w%의 폴리옥시-35-피마자유와; 알칼리성 아미노산 및 잔부는 정제수로 이루어진다.
이러한 주사제 또는 점안제의 제조방법으로는 도 1에 도시된 바와 같이 먼저, 빙초산을 이용하여 인디루빈을 추출한다(S1).
쪽 풀에서 유래된 푸른색 물질인 청대(Indigo pulverata levis)로부터 빙초산을 이용하여 인디루빈(indirubin)을 추출한다. 청대에는 잎을 발효시켜 만든 가루 또는 다공성의 불규칙한 덩어리로, 주 성분으로 도 2에 도시된 바와 같이 인디고(indigo) 및 인디루빈을 포함하고 있다. 여기서 인디고 및 인디루빈은 분자량이 262.2628로 동일하고 구조이성질체이며, 청대 중 약 80중량%은 인디고이고 약 20중량%는 인디루빈으로 이루어져 있다. 이 중 인디고는 클로로포름(chloroform) 또는 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해되며, 인디루빈은 빙초산(glacial actic acid)에 용해된다. 따라서 이러한 특징을 통해 청대로부터 빙초산을 이용하여 인디루빈을 추출하고 이후에 정제 및 가용화 할 수 있다.
여기서 인디루빈을 추출하기 위해 청대 1중량부에 대해 5 내지 10중량부의 빙초산을 이용하는데, 빙초산이 5중량부 미만일 경우 청대로부터 인디루빈을 완전히 추출할 수 없으며 10중량부를 초과할 경우 빙초산의 양이 너무 많아 이후에 희석하기가 용이하지 않다는 단점이 있다.
인디루빈은 경구투여시에 흡수율이 10% 이하로 알려져 있으며, 따라서 주사제나 점안제로 개발하는 것이 필요하다. 특히 균일성을 위하여 가용화 제제가 요구된다.
빙초산을 희석하여 빙초산으로부터 인디루빈을 석출한다(S2).
S1 단계를 통해 빙초산을 이용하여 인디루빈을 청대로부터 추출한 후, 인디루빈을 포함하는 빙초산에 정제수를 첨가하여 빙초산을 희석한다. 이와 같이 빙초산을 희석하여 빙초산으로부터 인디루빈을 석출하게 된다. 인디루빈은 빙초산에 용해도가 높으나 정제수에는 용해도가 낮기 때문에 빙초산이 희석되면 인디루빈이 빙초산으로부터 석출된다. 석출된 인디루빈은 원심분리 및 동결건조를 통해 정제된 상태로 얻을 수 있으며, 이 이외에도 정제된 인디루빈을 얻기 위한 다양한 방법을 제한없이 적용 가능하다.
인디루빈에 빙초산 및 폴리옥시-35-피마자유를 혼합한다(S3).
S2 단계를 통해 석출 및 정제된 상태의 인디루빈에 소량의 빙초산 및 폴리옥시-35-피마자유(polyoxy-35-castor oil)를 혼합하여 인디루빈을 용해한다. 이때 소량의 빙초산은 S1 단계에서 인디루빈을 추출하기 위해 사용된 빙초산보다 적은 양을 의미한다.
일반적으로 디터전트(detergent)는 1w/w% 이하가 되도록 주사제 또는 점안제를 제조하는데, 이 농도로는 인디루빈의 가용화에 기여하는 것은 어렵다. 따라서 5w/w%까지 사용 가능한 폴리옥시-35-피마자유를 선택하여 사용한다. 폴리옥시-35-피마자유는 에틸렌옥사이드(ethylene oxide)가 피마자유(castor oil)에 결합되어 있는 형태이며, 그 구성비율에 따라서 다양한 제품이 사용되고 있다. 그 중 에틸렌옥사이드와 피마자유가 35 : 1 중량비로 혼합된 폴리옥시-35-피마자유를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
이러한 빙초산은 인디루빈 1중량부에 대해 0.5 내지 5중량부가 되도록 혼합하고, 폴리옥시-35-피마자유는 5 내지 50중량부가 되도록 혼합하는 것이 바람직하다. 빙초산이 인디루빈 1중량부에 대해 0.5중량부 미만일 경우 인디루빈이 전량 용해되지 않고 일부 석출될 수 있으며, 5중량부를 초과할 경우 최종 제제에 빙초산의 양이 많아 냄새가 좋지 못하고 거부감이 들 수 있다. 또한 폴리옥시-35-피마자유가 인디루빈 1중량부에 대해 5중량부 미만일 경우 이 또한 인디루빈이 일부 석출되는 문제가 생길 수 있으며, 50중량부를 초과할 경우 제조 비용이 증가한다는 단점이 있다. 더욱 바람직한 혼합비는 인디루빈 1중량부에 대해 빙초산은 0.5 내지 2중량부, 폴리옥시-35-피마자유는 10 내지 40중량부이다.
아미노산 및 정제수를 첨가하여 제제를 형성한다(S4).
S1 단계를 통해 인디루빈, 빙초산 및 폴리옥시-35-피마자유가 혼합된 혼합용액에 알칼리성 아미노산을 추가로 첨가한 후 혼합하고, 정제수를 소량씩 넣어 흔들어주면서 제제를 형성한다. 여기서 알칼리성 아미노산은 인디루빈의 용해보조제에 해당하며, 리신(lysine), 아르기닌(arginine), 히스티딘(histidine) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
정제수의 경우 본 제제를 주사제 또는 점안제로 사용할 수 있도록 제제 내의 성분을 희석시키는 역할을 한다. 이와 같이 정제수가 첨가되어 희석되더라도 빙초산 및 폴리옥시-35-피마자유가 존재하기 때문에 인디루빈이 정제수에 의해 석출되는 문제가 발생하지 않는다.
이와 같이 정제수까지 첨가하여 최종적으로 형성되는 제제는 제제 내에 인디루빈이 2w/w% 이하로 첨가되는 것이 바람직하다. 인디루빈이 제제 내에서 2w/w%를 초과할 경우 일부가 석출되는 문제가 발생할 수 있다. 따라서 2w/w%의 인디루빈이 포함되어 있어야 이를 주사제나 점안제로 사용시 사용자가 통증이나 이물감을 느끼지 못하게 된다. 더욱 바람직한 인디루빈의 최종 양은 0.6 내지 1.5w/w% 이다.
경우에 따라서 제제의 pH를 조절하는 과정을 포함할 수 있는데, 이때 pH는 4.6 내지 8.4가 되도록 조절하는 것이 바람직하다. pH 조절을 위해 염산, 황산, 질산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 첨가할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
이후의 단계에서는 제조된 제제를 분취 밀봉처리한다. 이러한 밀봉처리 시에도 무균처리를 수행하며, 분취 및 멸균 과정은 일반적인 방법을 행할 수 있기 때문에 상세한 설명은 생략한다.
이하에서는 본 발명의 실시예를 좀 더 상세하게 설명한다.
<실시예>
청대 20g을 칭량하여 100g의 빙초산을 첨가한 후 혼합하였다. vortex mixing을 통해 혼합하고, 5,000rpm에서 2분 간 원심분리한 후 상등액을 수거하였다. 이때 침전물은 청색을 나타냈고, 상등액은 적자색을 나타내었다. 청색은 인디고에 해당하며 적자색은 인디루빈을 의미한다. 이는 인디루빈이 빙초산에 대한 용해도가 높기 때문에 빙초산을 통해 인디루빈이 추출된다. 인디루빈 1g을 녹이기 위해서는 빙초산이 1 내지 10g 정도가 필요하며, 청대 20g에는 20중량%인 4g의 인디루빈이 존재하기 때문에 100g의 빙초산으로 인디루빈을 충분히 추출 가능하다. 이와 같이 빙초산 용액은 인디루빈에 의해 적자색의 맑은 용액으로 관찰된다.
이렇게 추출된 인디루빈을 빙초산 용액 중에서 약 50g을 취하여 10배 분량의 정제수를 첨가하였다. 즉 빙초산 용액 50g에 500g의 정제수를 첨가하며, 인디루빈은 정제수에 용해되지 않기 때문에 용해도를 이용하여 빙초산 용액으로부터 인디루빈을 석출시켰다. 석출된 인디루빈을 5,000rpm으로 2분 간 원심분리하여 침전시키고 상등액을 제거한 후 거꾸로 뒤집어서 빙초산 희석액이 완전히 흘러내리도록 하였다. 이를 냉동고에 얼리고 초저온 냉동고(deep freezer)에 옮겨 다시 얼린 후 동결건조하여 정제된 인디루빈을 얻었다. 정제된 인디루빈의 무게는 약 1.0g에 해당하였다.
정제된 인디루빈 0.1g을 취하여 다시 소량의 빙초산으로 용해하였다. 이때 빙초산의 투여용량은 다음과 같이 여러 농도로 조절하였다. 빙초산의 농도는 4w/w% 이하로 이용되어야 하며, 장기간 투여시에는 1w/w%이하의 농도가 바람직하다.
1) 빙초산의 최종농도 4w/w%가 되도록 0.1g의 인디루빈을 4g의 빙초산에 녹인다. 여기에 폴리옥시-35-피마자유 2g 및 리신(lysine) 1.5g을 첨가하고, 정제수를 추가하여 90ml로 채운다. 그 다음 2N 염산과 2N 수산화나트륨을 통해 pH를 중성으로 조절한 후, 100ml가 되도록 정제수를 채워 도 3에 도시된 바와 같이 제제를 얻는다. 이러한 제제는 마시기에는 부적당한 강한 초산 냄새를 풍겼고, 맛도 강하게 느낄 수 있었다.
2) 빙초산의 최종농도 1w/w%가 되도록 0.1g의 인디루빈을 1g의 빙초산으로 녹인다. 여기에 폴리옥시-35-피마자유 2g 및 리신(lysine) 1.5g을 첨가하고, 정제수를 추가하여 90ml로 채운다. 그 다음 2N 염산과 2N 수산화나트륨을 통해 pH를 중성으로 조절한 후, 100ml가 되도록 정제수를 채워 제제를 얻는다. 도 4에 도시된 바와 같이 얻어진 제제는 마시기에 크게 불편하지 않았으나, 초산 냄새는 여전히 강하게 느껴졌다. 이를 무균처리하여 약침으로 제조하였고 실험대상 피부에 5군데 나누어 투여하였는데, 이때 2 내지 3초 정도의 약한 자극감이 있었다.
3) 빙초산의 최종농도 0.4w/w%가 되도록 0.1g의 인디루빈을 0.4g의 빙초산으로 녹인다. 여기에 폴리옥시-35-피마자유 2g 및 리신(lysine) 1.5g을 첨가하고, 정제수를 추가하여 90ml로 채운다. 그 다음 2N 염산과 2N 수산화나트륨을 통해 pH를 중성으로 조절한 후, 100ml가 되도록 정제수를 채워 제제를 얻는다. 도 5에 도시된 바와 같이 이는 마시기에 크게 불편하지 않았고, 초산 냄새도 거부감이 없을 정도였다. 이를 무균처리하여 약침으로 제조하였고, 실험대상 피부에 1ml를 5 군데 나누어 투여하였는데, 자극감이 거의 없었다.
4) 빙초산의 최종농도 0.4w/w%가 되도록 0.1g의 인디루빈을 0.4g의 빙초산으로 녹인다. 여기에 폴리옥시-35-피마자유 1g 및 리신(lysine) 1.5g을 첨가하고, 정제수를 추가하여 90ml로 채운다. 그 다음 2N 염산과 2N 수산화나트륨을 통해 pH를 중성으로 조절한 후, 100ml가 되도록 정제수를 채워 제제를 얻는다. 도 6에 도시된 바와 같이 폴리옥시-35-피마자유 1g을 투여한 제제의 경우 미세한 입자가 관찰되었다. 따라서 주사제 또는 점안제로 사용하기 부적합하며, 이는 폴리옥시-35-피마자유의 사용양도 중요하다는 것을 확인하였다.

Claims (5)

  1. 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 제조방법에 있어서,
    청대(Indigo pulverata levis)로부터 빙초산을 이용하여 인디루빈을 추출하는 단계와;
    상기 빙초산을 희석하여 상기 빙초산으로부터 인디루빈을 석출하는 단계와;
    석출된 상기 인디루빈에 빙초산 및 폴리옥시-35-피마자유를 혼합하여 상기 인디루빈을 용해하는 단계와;
    상기 인디루빈에 아미노산 및 정제수를 첨가하여 제제를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 인디루빈을 추출하는 단계에서,
    상기 빙초산은 상기 청대 1중량부에 대해 5 내지 10중량부가 이용되는 것을 특징으로 하는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 인디루빈을 용해하는 단계에서,
    상기 빙초산은 상기 인디루빈 1중량부에 대해 0.5 내지 5중량부가 되도록 혼합하고, 상기 폴리옥시-35-피마자유는 상기 인디루빈 1중량부에 대해 5 내지 50중량부가 되도록 혼합하는 것을 특징으로 하는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 아미노산은 알카리성 아미노산이며, 리신(lysine), 아르기닌(argining), 히스티딘(histidine) 및 이의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제 제조방법.
  5. 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제에 있어서,
    청대(Indigo pulverata levis)로부터 빙초산을 이용하여 추출된 2w/w% 이하의 인디루빈과;
    상기 인디루빈이 석출되지 않도록 용해시키는 4w/w 이하의 빙초산 및 1 내지 2w/w%의 폴리옥시-35-피마자유와;
    알칼리성 아미노산 및 잔부는 정제수로 이루어지는 것을 특징으로 하는 빙초산과 폴리옥시-35-피마자유를 이용해 인디루빈이 가용화된 주사제 또는 점안제.
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