CN108653307A - 治疗阿尔茨海默的植物提取物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了治疗阿尔茨海默的植物提取物，所述植物提取物为阿福豆苷。本发明通过实验证实了阿福豆苷可以有效的保护AD模型中的神经细胞，提示阿福豆苷可以作为有效的活性成分应用于阿尔茨海默的治疗。本发明同时通过MacSynergyII分析证实了阿福豆苷与部分植物提取物联合应用具有较强的协同效应，提示阿福豆苷可以与其它植物提取物联合制备药物组合物应用于阿尔茨海默的临床治疗。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域，涉及治疗阿尔茨海默的植物提取物，具体涉及的植物提取物为阿福豆苷。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease，AD)是以老年人认知和记忆障碍为特征的一种慢性神经退变性疾病[1]，是老年痴呆症中最常见的形式。据统计，2010年全球有3560万人患有痴呆，其数量预计每20年增加一倍，由于该疾病的复杂性，随着高龄人口的增加，预计到2030年患病人数将达到6570万，到2050年将达到1.545亿，AD被认为是21世纪的公共健康危机[2]。
老年斑和神经纤维缠结(NFT)的积累是广泛认同的AD脑神经病理学标志[3]。它们与神经元丢失和突触功能障碍相关，造成学习和记忆的进行性损伤。目前的研究已表明Aβ在AD中起核心作用，并认为Aβ的积累是神经元损伤的主要原因，未溶解的Aβ具有神经毒性作用，是构成老年斑的主要成分[4]。NFT与Tau的过度磷酸化有关。Tau是神经元微管相关蛋白，并通过其各种蛋白激酶的磷酸化来调节，通常每摩尔Tau含有2-3摩尔磷酸盐，而这种蛋白质在AD中是3-4倍的过磷酸化，异样的Tau过磷酸化变得不适于微管组装，因此聚集成含有成对螺旋纤维(PHF)的NFT。研究发现，海马中Tau蛋白异常过磷酸化对于AD等神经性变病的进展至关重要[5]。
研究表明，Aβ诱导的神经毒性以氧化应激和神经元凋亡的表现模式在AD的发病机制和进展中占据重要地位[6]。Aβ可以引起氧化应激，氧化应激又能够帮助Aβ产生，有助于Aβ的积累。实验动物模型和人脑活检材料的研究表明，Aβ诱导的氧化应激在Tau的过磷酸化中发挥关键效应，因此在AD的发病机制中具有相当紧要的功能[7]。
由于氧化损伤是导致AD认知和功能下降的原因之一，基于Aβ诱导的氧化应激在AD病因学和病理学中的参与，对AD的预防干预措施的有希望的方法之一是通过找到一种具有抑制氧化应激能力的药物进行抗氧化治疗，为AD的预防和治疗提供潜在方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供阿福豆苷在阿尔茨海默治疗中的应用，阿福豆苷作为植物激素，具有来源广，安全低毒的特征，应用于阿尔茨海默的治疗，副作用低。
具体地，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了阿福豆苷在制备治疗阿尔茨海默的药物组合物中的应用。
进一步，所述药物组合物还包括木犀草素-7-O-β-D新橙皮苷、山奈酚、新北美圣草苷、北美圣草素、柚皮苷、阿福豆苷、阿福豆苷-7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷和圣草酚的一种或几种。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或辅料。
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括有效量的阿福豆苷。
进一步，所述药物组合物还包括木犀草素-7-O-β-D新橙皮苷、山奈酚、新北美圣草苷、北美圣草素、柚皮苷、阿福豆苷、阿福豆苷-7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、圣草酚的一种或几种。
进一步，所述药物组合物包括木犀草素-7-O-β-D新橙皮苷、山奈酚、新北美圣草苷中的一种或几种。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或辅料。
本发明提供了一种非诊疗目的保护神经细胞的方法，所述方法为施用有效量的阿福豆苷。进一步，所述保护神经细胞的方法包括促进神经细胞增殖或抑制神经细胞凋亡。
本发明提供了阿福豆苷在制备保护神经细胞的药物中的应用。
本发明提供了阿福豆苷在制备治疗神经细胞致损引起的疾病的药物中的应用。
本发明的优点及有益效果：
本发明对阿福豆苷拓展了新的医药用途，也为阿尔茨海默症的预防和治疗提供了一种新的药物来源，本发明的阿福豆苷安全低毒，药理作用强，能最大限度的发挥作用，用于制备预防、治疗阿尔茨海默的产品。
具体实施方式
本发明通过将Aβ25-35作用于PC12细胞造成细胞损伤，制备AD细胞模型，从而研究阿福豆苷对Aβ25-35损伤PC12细胞的保护作用及其作用机制，进而探讨阿福豆苷预防和治疗AD的可能性。
本发明中的药物组合物包括有效量的阿福豆苷以及药学上可接受的载体，作为优选的一个实施方式，本发明的药物组合物包括阿福豆苷和其他植物提取物的组合，如木犀草素-7-O-β-D新橙皮苷、山奈酚、新北美圣草苷、北美圣草素、柚皮苷、阿福豆苷、阿福豆苷-7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、圣草酚等。
作为本发明的一种优选的实施方式，本发明的药物组合物包括阿福豆苷与木犀草素-7-O-β-D新橙皮苷或山奈酚或新北美圣草苷的组合，多种植物提取物的组合使用，有助于增强活性成分的作用效果。
在本发明中，药学上可接受的载体或辅料可以是一种也可以是多种，所述载体包括但不限于稀释剂如乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水等；粘合剂如淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯比咯烷酮、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等；表面活性剂如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇等；致湿剂如甘油、淀粉等；吸附载体如淀粉、乳糖、斑脱土、硅胶、高岭土和皂粘土等；润滑剂如硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、硼酸粉末、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁等；填充剂如甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓糖、微晶纤维素、聚合糖、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、海藻酸钠、海带多糖粉末、琼脂粉末、碳酸钙和碳酸氢钠等；崩解剂如交联乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基、交联羧甲基纤维素钠、大豆多糖等。
本发明中的药物组合物还可以包括稳定剂、杀菌剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、pH控制剂及表面活性剂等添加剂。
本发明可以采用本领域熟知的多种方法将所述药物组合物进行给药；包括但不限于：皮下注射、肌肉注射、经皮给予、局部给予、植入、缓释给予等；优选的，所述给药方式是非肠道给予的。
为了以非肠道给药之外给予本发明的阿福豆苷药物组合物，可能需要用防止其失活的材料对阿福豆苷包衣或与阿福豆苷一同给予。亦可以将补充的活性化合物加入该组合物中。在具体实施时，将本发明阿福豆苷与一种或多种可以用于治疗疾病的其它治疗药物共配制和/或共给予。这种联合使用，可以优越地利用较低剂量给予的治疗药物，因此避免可能的毒性或与各种单一疗法相关的并发症。
制成液体制剂如水剂、油悬浮剂或其它液体制剂中的一种或多种，如糖浆或酏剂等中的一种或多种；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液剂、水剂或油性悬浮剂等中的一种或多种。
以上所述的使用形式中，优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂或注射剂等中的一种或多种，进一步优选片剂、胶囊或注射剂等中的一种或多种，特别优选注射剂。
作为一种可选择的方式，所述剂型可以是粉针剂，粉针剂一般采用常规的冷冻干燥法，以水作为溶媒，其步骤为：取阿福豆苷(或其它植物提取物)，加入赋形剂，加水溶解，加入活性炭，过滤除菌，灌装，半轧塞，冷冻干燥，压塞轧盖即可。所用的赋形剂选自甘露醇、水解明胶、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷等中的一种或几种。
作为一种可选择的方式，本发明制备粉针剂也可采用喷雾干燥法，以水作为溶媒，其步骤为：取阿福豆苷(或其它植物提取物)，加或不加赋形剂，加水溶解，加入活性炭，过滤除菌，喷雾干燥，无菌分装，压塞轧盖即可。所用的赋形剂选自甘露醇、水解明胶、葡萄糖、乳糖、右旋糖苷等中的一种或几种。
作为本发明的一种可选择的方式，所述剂型可以是小针剂，小针剂的制备以注射用水作为溶媒配制即可，也可加适量辅料，辅料选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种。
作为本发明的一种可选择的方式，本发明可以制备葡萄糖输液或氯化钠输液，以注射用水作为溶媒，加入适量葡萄糖或氯化钠配制即可，也可加适量辅料，辅料选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺中的一种或几种
阿福豆苷的药物组合物一般必须无菌且在生产储存条件下稳定。可以将该组合物配制成溶液、微乳液、分散液、脂质体或其它适合于高药物浓度的有序结构。通过将所需量的该阿福豆苷与所需上述成分的一种或组合一起加入适当的溶剂中并接着进行除菌过滤制备无菌注射液。一般而言，通过将该阿福豆苷加入含有基本分散介质和所需的上述其它成分的无菌溶媒中制备分散液。在用于制备无菌注射液的无菌粉剂的情况下，推荐的制备方法是真空干燥和冷冻干燥剂。例如，通过诸如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过保持所需颗粒大小和通过使用表面活性剂，可以保持溶液的适当流动性。通过在该组合物中包括延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸盐或明胶)可以达到注射组合物的延长吸收。
术语“有效量”是指其用量足以治疗疾病，以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比率。组合物的有效剂量水平可以根据受试者的类型、疾病的严重程度、受试者的年龄和性别、药物活性、对药物的敏感性、给药时间，给药途径、排泄率、治疗时间、与组合物联用的药物和医疗领域中其他已知因素来确定。本发明的药物组合物可单独使用或与其它治疗剂组合施用，并且可以与常规的治疗剂依次或同时给药。可采用一种或多种剂型中施用组合物。考虑所有上述因素，在能够表现出最大效果而不引起副作用的最小量下施用组合物至关重要，该最小量可由本领域技术人员容易地确定。
本发明的药物组合物还可以以单独的组合物或与主要的活性成分不同的剂量形式单独给予其它治疗性化合物。主要成分的部分剂量可以与其它治疗性化合物同时给药，而其它剂量可以单独给药。在治疗过程中，可以根据症状的严重程度、复发的频率和治疗方案的生理应答，调整本发明药物组合物的剂量。
下面结合具体的实施例进一步说明本发明，本发明的实施例仅用于解释本发明，并不意味着限制本发明的保护范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1MTT法检测雌二醇(E2)对Aβ25-35对PC-12细胞活力的影响
1、细胞培养
大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞PC-12细胞系(BIOSYNTHESIS BIOTECHNOLOGY CO.,LTD)，以含10％FBS和1％P/S的DMEM培养基，在37℃，5％CO2的培养箱中培养，2-3天换液1次，使用0.25％含EDTA的胰蛋白酶常规消化传代，取处于对数生长期的细胞用于实验。
2、分组
1)E2安全浓度筛选分组：
空白组：DMEM培养液培养24h后更换一次DMEM培养液，继续培养24h；
E2组：DMEM培养液培养24h后，更换成终浓度分别为10μmol/L、1μmol/L、10-1μmol/L、10-2μmol/L、10-3μmol/L、10-4μmol/L、10-5μmol/L的E2溶液继续培养24h；
2)E2有效浓度筛选分组：
空白组：DMEM培养液培养24h后更换一次DMEM培养液，继续培养26h；
模型组：DMEM培养液培养24h，更换DMEM培养液培养2h后给予Aβ25-35溶液，使其终浓度为20μmol/L，继续培养24h；
E2+Aβ25-35组：DMEM培养液培养24h，更换成终浓度分别为1μmol/L、10-1μmol/L、10-2μmol/L、10-3μmol/L、10-4μmol/L、10-5μmol/L的E2溶液培养2h，给予Aβ25-35溶液，使其终浓度为20μmol/L，继续培养24h
3、MTT检测
1)将处于对数期的细胞悬液种植至96孔板中，2500个细胞/200μL/孔，每组设置6个重复组；
2)加入MTT溶液(5g/L)20μL/孔，37℃继续孵育4h；
3)弃掉废液，加入DMSO 150μL/孔，恒温振荡器上振荡10min；
4)酶标仪570nm处检测各孔吸光度(OD)。
4、统计学处理
结果用SPSS18.0软件处理，以表示，多组间比较使用单因素方差处理，两样本比较采用LSD检验，P<0.05为差异显著。
5、实验结果
1)E2安全浓度的筛选结果如表1所示，与空白组相比，10μmol/L的E2组细胞增殖率明显降低(P<0.01)，1、10-1、10-2、10-3、10-4和10-5μmol/L的E2组细胞的增殖率无明显变化。可知，E2的安全浓度范围为1、10-1、10-2、10-3、10-4和10-5μmol/L，可用于后续E2有效浓度的筛选。
表1E2对正常PC12细胞增殖率的影响(n＝6)
注：与空白组相比，**为P<0.01
2)E2有效浓度的筛选的筛选结果如表2所示，与空白组相比，模型组细胞增殖率明显降低(P<0.01)；与模型组相比，1、10-1、10-2、10-3、10-4和10-5μmol/L的E2组细胞增殖率明显升高(P<0.01，P<0.05)，其中，10-3μmol/L的E2组细胞增殖率最高，因此选用E2的10-3μmol/L浓度为最佳有效浓度，用于后续实验研究。
表2E2对Aβ25-35损伤PC12细胞增殖率的影响(n＝6)
注：与空白组相比，**为P<0.01，与模型组相比，##为P<0.01，#为P<0.05。
实施例2MTT法检测阿福豆苷对Aβ25-35对PC-12细胞活力的影响
1、细胞培养步骤同实施例1
2、分组
1)阿福豆苷安全浓度筛选分组：
空白组：DMEM培养液培养24h后更换一次DMEM培养液，继续培养24h；
阿福豆苷组：DMEM培养液培养24h后，更换成终浓度分别为4μmol/L、4×10-1μmol/L、4×10-2μmol/L、4×10-3μmol/L、4×10-4μmol/L、4×10-5μmol/L的阿福豆苷溶液继续培养24h；
2)阿福豆苷有效浓度筛选分组：
空白组：DMEM培养液培养24h后更换一次DMEM培养液，继续培养26h；
模型组：DMEM培养液培养24h，更换DMEM培养液培养2h后给予Aβ25-35溶液，使其终浓度为20μmol/L，继续培养24h；
阿福豆苷+Aβ25-35组：DMEM培养液培养24h，更换成终浓度分别为4×10-1μmol/L、4×10-2μmol/L、4×10-3μmol/L、4×10-4μmol/L、4×10-5μmol/L的阿福豆苷溶液培养2h后给予Aβ25-35溶液，使其终浓度为20μmol/L，继续培养24h；
3、MTT检测步骤同实施例1
4、统计学处理
结果用SPSS18.0软件处理，以表示，多组间比较使用单因素方差处理，两样本比较采用LSD检验，P<0.05为差异显著。
5、结果
1)阿福豆苷安全浓度的筛选结果如表3所示，与空白组相比，4μmol/L阿福豆苷组细胞的增殖率明显升高(P<0.01)，4×10-1μmol/L、4×10-2μmol/L、4×10-3μmol/L、4×10-4μmol/L和4×10-5μmol/L的阿福豆苷组细胞增殖率无明显变化。可知4×10-1μmol/L、4×10-2μmol/L、4×10-3μmol/L、4×10-4μmol/L和4×10-5μmol/L的阿福豆苷对细胞增殖无明显影响。故阿福豆苷的安全浓度范围为4×10-1μmol/L、4×10-2μmol/L、4×10-3μmol/L、4×10-4μmol/L和4×10-5μmol/L，可用于后续阿福豆苷有效浓度的筛选。
表3阿福豆苷对正常PC12细胞增殖率的影响(n＝6)
注：与空白组相比，**为P<0.01
2)阿福豆苷有效浓度的筛选结果如表4所示，与空白组相比，模型组细胞增殖率明显降低(P<0.01)；与模型组相比，4×10-1μmol/L的阿福豆苷组细胞的增殖率明显升高(P<0.01)，4×10-2μmol/L、4×10-3μmol/L、4×10-4μmol/L和4×10-5μmol/L的阿福豆苷组细胞增殖率无明显变化。可知阿福豆苷的有效浓度为4×10-1μmol/L，可用于后续实验研究。
表4阿福豆苷对Aβ25-35损伤PC-12细胞活性的影响(n＝6)
注：与空白组相比，**为P<0.01，与模型组相比，##为P<0.01。
实施例3阿福豆苷对Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤保护作用的研究
1、细胞培养步骤同实施例1
2、分组
空白组：DMEM培养液培养24h后更换一次DMEM培养液，继续培养26h；
模型组：DMEM培养液培养24h，更换DMEM培养液培养2h后给予Aβ25-35溶液，使其终浓度为20μmol/L，继续培养24h；
E2+Aβ25-35组：DMEM培养液培养24h，更换成终浓度10-3μmol/L的E2溶液培养2h，给予Aβ25-35溶液，使其终浓度为20μmol/L，继续培养24h；
阿福豆苷+Aβ25-35组：DMEM培养液培养24h，更换成终浓度为4×10-1μmol/L的阿福豆苷溶液培养2h，给予Aβ25-35溶液，使其终浓度为20μmol/L，继续培养24h。
3、MTT检测具体步骤同实施例1
4、统计学处理
结果用SPSS18.0软件处理，以表示，多组间比较使用单因素方差处理，两样本比较采用LSD检验，P<0.05为差异显著。
5、结果
结果如表5所示，与空白组相比，模型组细胞增殖率明显降低(P<0.01)；与模型组相比，阿福豆苷+Aβ25-35组细胞增殖率明显升高(P<0.01)。可知阿福豆苷对Aβ25-35引发的PC12细胞活力损伤起保护功能，作用与E2相似。
表5阿福豆苷对Aβ25-35损伤PC-12细胞活性的影响(n＝6)
注：与空白组相比，**为P<0.01，与模型组相比，##为P<0.01。
实施例4阿福豆苷对Aβ25-35诱导的PC12细胞损凋亡的影响
1、细胞培养具体步骤同实施例1
2、分组同实施例3
3、流式细胞仪检测细胞的凋亡率
1)将处于对数期的细胞悬液种植至6孔板中，4×105个细胞/2ml/孔进行培养；
2)将上清液吸至15ml离心管，PBS洗涤6孔板中的细胞一次，加入0.25％胰蛋白酶，然后用吸出的上清液停止消化；
3)离心收集细胞，加入1ml PBS重悬细胞并计数，取含约105个细胞的重悬液，1000rpm离心5min后移除上清；
4)按照凋亡试剂盒操作，进行流式细胞仪检测。
4、统计学处理
结果用SPSS18.0软件处理，以表示，多组间比较使用单因素方差处理，两样本比较采用LSD检验，P<0.05为差异显著。
5、结果
结果如表6所示，与空白组相比，模型组细胞凋亡率明显升高(P<0.01)；与模型组相比，阿福豆苷+Aβ25-35组细胞凋亡率明显降低(P<0.01)。这表明阿福豆苷可以抑制Aβ25-35引发的细胞凋亡，作用与E2相似。
表6阿福豆苷对Aβ25-35损伤PC-12细胞凋亡的影响(n＝6)
注：与空白组相比，**为P<0.01，与模型组相比，##为P<0.01。
实施例5阿福豆苷对Aβ25-35损伤PC12细胞中ROS、MDA及SOD含量变化的影响
1、细胞培养具体步骤同实施例1
2、分组同实施例3
3、T-SOD的测定
1)将处于对数期的细胞悬液种植至6孔板中，4×105个细胞/2ml/孔进行培养；
2)将上清液吸至15ml离心管，将RIPA裂解液(含1％PMSF)添加到各离心管中，静置3min后将所有液体移至1.5ml离心管中，静置30min；
3)4℃，12000rpm离心5min收集上清于1.5ml离心管中；
4)应用BCA试剂盒进行蛋白定量，按照总超氧化物歧化酶测试盒说明书步骤，应用半自动生化分析仪，在波长550nm处，测定各组OD值。应用下列公式计算各组细胞中总SOD值：
4、MDA的测定
1)蛋白的提取步骤同T-SOD测定中的1)-3)；
2)按照丙二醛测试盒说明书步骤，应用半自动生化分析仪，在波长532nm处，测定各组OD值。应用下列公式计算各组细胞中MDA含量：
5、ROS测定
1)将处于对数期的细胞悬液种植至6孔板中，4×105个细胞/2ml/孔进行培养；
2)移除培养液，加入10μmol/L的DCFH-DA 1ml/孔，将6孔板放在培养箱内静置20min，每5min将孔板中的各孔混一次，使细胞充分接触探针；
3)无血清培养液洗涤细胞三次，收集细胞，加入1ml无血清培养液，上流式细胞仪检测。
6、统计学处理
结果用SPSS18.0软件处理，以表示，多组间比较使用单因素方差处理，两样本比较采用LSD检验，P<0.05为差异显著。
7、结果
结果如表7所示，与空白组相比，模型组细胞中ROS及MDA的含量明显升高，SOD活性明显降低(P<0.01)；与模型组相比，阿福豆苷+Aβ25-35组细胞中ROS及MDA的含量明显降低，SOD活性明显升高(P<0.01)。说明阿福豆苷能保护Aβ25-35引发的PC12细胞氧化损伤，其作用与E2相似。
表7 Aβ25-35损伤PC12细胞中ROS、MDA及SOD含量的表达(n＝6)
注：与空白组组比，**为P<0.01；与模型组比，##为P<0.01。
实施例6阿福豆苷对Aβ25-35损伤PC12细胞中p-Tau蛋白表达的影响
1、细胞培养具体步骤同实施例1
2、分组具体分组同实施例3
3、Western Blot检测蛋白的含量
1)细胞总蛋白的提取
将各组细胞收集至15ml离心管中，4℃预冷的PBS洗涤两次，按每培养瓶300μl的量添加RIPA裂解液(含1％PMSF)，静置3min后将液体移至1.5ml离心管中，静置30min然后离心(4℃，12000rpm，5min)，将上清吸出至另一个新1.5ml离心管中；
2)蛋白变性
将蛋白样品与5×SDS上样缓冲液以4：1比例混合，沸水加热7min，使蛋白充分变性；
3)SDS-PAGE电泳
配置10％分离胶和5％浓缩胶，加入变性后的蛋白样品60μg进行电泳，电泳条件:浓缩胶80V，分离胶100V；
4)转膜
(1)准备PVDF膜及两张一样的滤纸，膜依次放置在甲醇、去离子水、转膜缓冲液中浸泡，按照由下往上依次为滤纸、PVDF膜、凝胶、滤纸的顺序铺平，玻璃板赶走气泡，置于半干转印仪上，10V，30min；
5)封闭
将PVDF膜取出后，放在配制好的封闭液中室温条件下孵育2h；
6)抗体孵育
将PVDF膜取出之后放至于杂交袋，留出一个缺口添加约1ml一抗稀释液使膜正面充分与之接触，密封后4℃过夜；倾去一抗稀释液，TBST洗涤三次，5min/次；取出PVDF膜，置于杂交袋，将大概1ml配制好的二抗稀释液添加到袋中，密封后室温放置1h；
7)洗膜
倾去二抗稀释液，TBST洗涤三次，5min/次；
8)化学发光
ECL发光液A液和B液按照相同量混合均匀，滴至PVDF膜上，使其均匀覆盖，于暗室中曝光并显影，分析结果
4、统计学处理
结果用SPSS18.0软件处理，以表示，多组间比较使用单因素方差处理，两样本比较采用LSD检验，P<0.05为差异显著。
5、结果
结果如表8所示，与空白组相比，模型组细胞内Tau蛋白磷酸化水平明显提高(P<0.01)，与模型组相比，阿福豆苷+Aβ25-35组Tau蛋白磷酸化水平明显下降(P<0.01)，作用与E2相似。提示阿福豆苷可以通过抑制Tau蛋白磷酸化水平抑制Aβ毒性，对Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤产生保护作用。
表8 Aβ25-35损伤PC12细胞中p-Tau蛋白的表达(n＝6)
注：空白组比较，**为P<0.01，模型组比较，##为P<0.01。
实施例7 Western blot检测PC-12细胞ERβ、p-Akt、t-Akt、p-GSK-3β、t-GSK-3β、p-Tau、t-Tau及caspase-3
为了研究阿福豆苷对PC12细胞中蛋白的影响，应用ER拮抗剂ICI182,780进行干预，观察阿福豆苷处理后细胞中蛋白分子的变化。
1、细胞培养具体步骤同实施例1
2、分组：
空白组(1)、模型组(2)、E2+Aβ25-35组(3)、阿福豆苷+Aβ25-35组(4)同实施例3；
E2+Aβ25-35+ICI182,780组(5)：DMEM培养液培养24h，更换成终浓度1μmol/L的ICI182,780培养1h，更换成终浓度10-3μmol/L的E2溶液培养2h，给予Aβ25-35溶液，使其终浓度为20μmol/L，继续培养24h；
阿福豆苷+Aβ25-35+ICI182,780组(6)：DMEM培养液培养24h，更换成终浓度1μmol/L的ICI182,780培养1h，更换成终浓度4×10-1μmol/L的阿福豆苷溶液培养2h，给予Aβ25-35溶液，使其终浓度为20μmol/L，继续培养24h
3、Western blot法检测ERβ、p-Akt、t-Akt、p-GSK-3β、t-GSK-3β、p-Tau、t-Tau及caspase-3蛋白的表达具体步骤同实施例6
4、统计学处理
结果用SPSS18.0软件处理，以表示，多组间比较使用单因素方差处理，两样本比较采用LSD检验，P<0.05为差异显著。
5、结果
结果如表9所示，与空白组相比，模型组细胞内ERβ、p-Akt/t-Akt以及p-GSK-3β/t-GSK-3β的表达明显降低(P<0.01)，p-Tau/t-Tau及caspase-3的含量明显升高(P<0.01)；与模型组相比，阿福豆苷+Aβ25-35组细胞内ERβ、p-Akt/t-Akt以及p-GSK-3β/t-GSK-3β的表达明显升高(P<0.01)，p-Tau/t-Tau及caspase-3的表达明显降低(P<0.01)；与阿福豆苷+Aβ25-35组相比，阿福豆苷+Aβ25-35+ICI182,780组细胞内ERβ、p-Akt/t-Akt以及p-GSK-3β/t-GSK-3β的表达明显降低(P<0.01)，p-Tau/t-Tau及caspase-3的含量明显升高(P<0.01)。阿福豆苷的作用效果与E2相似。ER拮抗剂的存在，减弱了阿福豆苷对Aβ25-35的抑制作用。表明阿福豆苷可以通过激活ER途径活化Akt，激活GSK-3β从而降低Tau蛋白的过磷酸化水平、抑制细胞凋亡，对Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤发挥保护作用。
表9PC-12细胞中ERβ、p-Akt/t-Akt、p-GSK-3β/t-GSK-3β、p-Tau/t-Tau及caspase-3蛋白(n＝3)
注：与空白组组比，**为P<0.01；与模型组比，##为P<0.01；与给药组比，++为P<0.01
实施例8联合用药对Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤保护作用的研究
为评估不同的植物激素联合对Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤保护的作用，发明人采用棋盘法进行实验。
1、细胞分组及培养
细胞分组及培养同实施例1，联合用药组加入两种不同倍比稀释的被测药物培养2h后，给予Aβ25-35溶液，使其终浓度为20μmol/L，继续培养24h。
2、MTT检测具体步骤同实施例1
3、数据统计
实验结果用MacSynergyII软件分析。
4、结果
阿福豆苷、木犀草素-7-O-β-D新橙皮苷、柚皮苷、柚皮素、柚皮素-7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、新北美圣草苷、圣草酚和北美圣草素进行不同组合，在保护Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤中产生协同、叠加三种不同的效果，结果如表10所示，阿福豆苷和木犀草素-7-O-β-D新橙皮苷、山奈酚或新北美圣草苷产生强协同效应。
表10联合用药对Aβ25-35诱导的PC12细胞损伤保护作用
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。参考文献：
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3.Mark S.Henry,Anthony P.Passmore,Stephen Todd,et al.The developmentof effective biomarkers for Alzheimer’s disease:a review[J].InternationalJournal of Geriatric Psychiatry.2013,28(4):331-340
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Claims (10)
1.阿福豆苷在制备治疗阿尔茨海默的药物组合物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括木犀草素-7-O-β-D新橙皮苷、山奈酚、新北美圣草苷、北美圣草素、柚皮苷、柚皮素、柚皮素-7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷和圣草酚的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或辅料。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括有效量的阿福豆苷。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括木犀草素-7-O-β-D新橙皮苷、山奈酚、新北美圣草苷、北美圣草素、柚皮苷、柚皮素、柚皮素-7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、圣草酚的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括木犀草素-7-O-β-D新橙皮苷、山奈酚、新北美圣草苷中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或辅料。
8.一种非诊疗目的的保护神经细胞的方法，其特征在于，所述方法为施用有效量的阿福豆苷。
9.阿福豆苷在制备保护神经细胞的药物中的应用。
10.阿福豆苷在制备治疗神经细胞致损引起的疾病的药物中的应用。
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