CN101024628A - 一类氮杂黄酮类似物、制法及应用 - Google Patents
一类氮杂黄酮类似物、制法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类结构式如下的氮杂黄酮类似物、制备方法及应用。通过药理实验证明，这类化合物具有明显的抗脂质过氧化作用以及抑制Cu2+诱导低密度脂蛋白氧化修饰作用和对抗H2O2诱导的细胞损伤作用以及Aβ诱导的细胞凋亡作用。因此，本发明的氮杂黄酮类似物可用于制备预防或治疗因自由基氧化损伤所致的相关的阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病及抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类氮杂黄酮类似物、制法及应用，具体地说，指一类在治疗阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病、抗炎、降血脂、以及动脉粥样硬化药物中的应用。
背景技术
生物体在自身的新陈代谢过程中会产生大量的活性自由基，当这些自由基无法通过正常途径及时清除时，就会引发各种疾病。根据目前的研究结果，人类大部分常见疾病几乎都与氧自由基有关，包括心脑血管疾病、早老性痴呆、癌症等等。研究显示，具有优良抗氧化性质的化合物很可能对这些疾病的预防与治疗有效。因而，寻找、筛选具有阻断自由基形成或清除自由基的新型抗氧剂的研究越来越受到人们的关注，其中黄酮类化合物的研究是天然抗氧剂研究中的热门领域之一，关于这方面的文献报道有很多。虽然黄酮类化合物具有相当的生物活性，但黄酮类化合物的溶解性和生物利用度较差，有些活性也不是很强。为了克服这些缺点，改善它们的溶解性或提高其药理活性，人们分别引进一些水溶性基团或活性基团，对其进行结构修饰，如文献(Bio&Med.Chem.2004，12，5677-5687)报道数个水飞蓟宾(silybin)和去氢水飞蓟宾的衍生物，其水溶性和抗氧化活性均强于母体水飞蓟宾；
本发明中，为了寻找新型的抗氧剂，改善黄酮类化合物的物化特性，运用生物电子等排原理，以NH取代黄酮的4-位O，设计、合成了一系列新型的氮杂黄酮类似物。在此之前，有文献报道(Eur.J.Med.Chem 1999，34，381-387)，以NH取代黄酮的4-位O，合成了一系列带游离羟基的氮杂黄酮类似物，经生物测试，它们有较强的抑制拓扑异构酶П的作用；另有文献(J.Med.Chem 1994，37，1126-1135；J.Med.Chem 1994，37，3400-3407等等)报道了一系列具有抑制微管聚合的2-位苯基取代的喹诺酮类化合物(氮杂黄酮类似物)，这些化合物均表现出一定的抗肿瘤作用。
但至今，没有任何文献报道该类化合物具有抗脂质过氧化作用，进而开发出防治因自由基损伤所致疾病的药物。本发明中，设计、合成了一系列新型的氮杂黄酮类似物，经药理活性测试，这些化合物具有明显的抗脂质过氧化作用，并且，是一类全新结构的具有抗氧化作用的化合物，进而可发明与之相关的治疗阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病、抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一类氮杂黄酮类似物：
本发明的另一目的是公开该类化合物的制备方法；
本发明的第三个目的是公开该类化合物在制备治疗阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病、抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
本发明涉及如下结构通式的氮杂黄酮类似物：
(I)式中R1、OR2可以相同或不同，-OR2可单个或同时取代在5、6、7位，R1可单个或同时取代在3`、4`、5`位，R1代表氢、羟基、烷氧基、C2-C8的烷基、环烷基、杂原子取代的环烷基、烯基、炔基、芳基、RNR`R``；R2代表氢、C2-C8的烷基、环烷基、杂原子取代的环烷基、烯基、炔基、芳基、RNR`R``；
其中，R为烷基、R`、R``可以相同或不同，R`、R``代表氢、烷基、环烷基、杂原子取代的环烷基、烯基、炔基、芳基中的一个。
本发明通过如下步骤实施：
反应式1
反应式1给出了含游离羟基的氮杂黄酮类似物的合成方法。
化合物1在催化剂和溶剂作用下得到化合物2，反应温度为室温，反应时间为1-8小时；所用溶剂、催化剂为浓硝酸；
化合物2在催化剂和溶剂作用下得到化合物3，反应温度为室温或75-95℃，反应时间为0.5-5小时；所用溶剂为THF或水和甲醇、乙醇等，催化剂包括Pd/C、Ranning Ni或Fe/NH4Cl；
化合物3在催化剂和溶剂作用下与酰卤反应得到化合物4，反应温度为室温，反应时间为0.5-3小时；所用溶剂为CH2Cl2、CHCl3，或THF，催化剂包括三乙胺、吡啶等有机碱；
化合物4在催化剂和溶剂作用下得到化合物5，反应温度为70-85℃，反应时间为10-36小时；所用的溶剂为叔丁醇或乙醇等，催化剂为叔丁醇钾、乙醇钠或钠氢等强碱；
化合物5在酸作用得到化合物(I)，反应温度为140-150℃，反应时间为10-48小时；所用的酸包括HBr和冰醋酸或路易斯酸如BBr3、BCl3、AlCl3等。
反应式2
化合物6的制备方法同上述化合物4的制备方法。
反应式2给出了羟基被取代的氮杂黄酮类似物合成方法。
化合物6在催化剂作用下得到化合物7，反应温度为0～22℃，反应时间为12-48小时；所用的催化剂包括BBr3或BCl3、AlCl3等路易斯酸
化合物7在催化剂与溶剂作用下与卤代烷反应得到化合物8，反应温度为65-100℃，反应时间为2-12小时；所用的催化剂包括K2CO3、KI或NaOH等，所用溶剂包括DMF、丙酮或THF等等；
化合物8在催化剂和溶剂作用下得到化合物(I)，反应温度为70-85℃，反应时间为10-36小时；所用的溶剂为叔丁醇或乙醇等，催化剂为叔丁醇钾、乙醇钠或钠氢等强碱；
对本发明的氮杂黄酮类生物进行了如下的生物活性测定：
通过一定的生物活性筛选(如抗脂质过氧化、对抗H2O2诱导的细胞损伤等方法)发现这类衍生物表现出明显的活性，将其用于制备与之相关的疾病治疗的药物中应用，如治疗阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病、抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化等。
1、抗脂质过氧化实验
MDA含量测定：取新鲜大鼠肝脏，用生理盐水漂洗干净，放吸水纸上拭干，称取1g，放小烧杯中用眼科小剪剪碎，加入20mL生理盐水，转移到匀浆管中，冰浴匀浆7～8分钟。取10mL离心管，每管加匀浆液1mL，加入药液，混匀，37℃水浴90分钟。取出后，每管加10％三氯乙酸和0.67％硫代巴比妥酸各1mL，混匀，置沸水浴中15分钟。流水冷却，4000rpm离心10分钟，取上清532nm比色测定。以下列公式计算MDA含量。
MDA含量(nmol/mg prot)＝{[(A样品-A空白)÷(A标准-A空白)]×10nmol/ml}÷蛋白质含量
蛋白质含量的测定：在小试管中加入上述肝匀浆液0.05mL，作复管，另取0.05mL双蒸水和0.05mL标准蛋白(1mg/mL)分别作为空白和标准对照。各管加入考马氏蓝溶液(0.1g/L)3mL，混匀，10分钟后在595nm处测定其吸光度。以下列公式计算样品蛋白含量
样品蛋白含量(mg/ml)＝[(A样品-A空白)÷(A标准-A空白)]×1mg/ml
以不给药肝匀浆的MDA含量为100％，计算给药后MDA含量的降低百分数为抑制率，通过不同浓度给药剂量的MDA含量降低抑制率，统计分析得出IC50值。
实验结果见表1
表1说明：表中标有**P＜0.01代表有显著作用。
2、对抗H2O2诱导的细胞损伤
PC12细胞用含10％小牛血清的DMEM培养液，以1×105个/mL密度接种于96孔培养板上，接种体积为100μL/孔，随后放入含5％CO2的37℃恒温培养箱内培养。培养24小时后，给药组中加相应浓度的化合物10μL/孔，终浓度为10-5，10-6M预孵育2小时(对照组与损伤组分别加10μL/孔PBS，使其体积保持相等)。PC12细胞孵育2小时后，在给药组与损伤组中分别加入200μM H2O2损伤剂10μL/孔(对照组加10μL/孔PBS)。30分钟后，将各组的培养液均换成无小牛血清的RPMI 1640培养液继续放入恒温培养箱内培养24小时，培养液体积仍为100μL/孔。继续培养24小时后，各组中加入5mg/mL MTT 10μL/孔，进行活细胞染色。待4小时后，各组中加入20％SDS终止液100μL/孔，室温过夜。在570/630nm的双波长下测定各组的OD值。测试结果，重复3次，用One wayANOVA和Duncan`s test方法统计，各组数值表示为均数±SEM，以对照组为100％，给药组及损伤组值以对照组的百分比表示。
实验结果见表1
3、对抗H2O2引起的细胞凋亡
将PC12细胞以1×105个/ml的密度接种于96孔板中，药物及H2O2处理后(处理方法同MTT法一致)，将细胞上清液去掉，用PBS清洗1次，加入经37℃ 4％多聚甲醛固定液，室温15分钟，移去多聚甲醛固定液，PBS清洗3次，用1μg/mlDAPI染色剂室温染色30分钟，用PBS清洗3次，荧光显微镜下观察。
实验结果见附图1。
附图说明
图1为对抗H2O2引起的细胞凋亡图。三个化合物均表现较强的抗细胞凋亡活性。
具体实施方式
实施例1 6、7-二羟基-2-苯基-喹啉-4(H)-酮
1-a：3、4-二甲氧基-5-硝基苯乙酮 将15mL 65％HNO3冷至0℃，慢慢分批加入3.24g(17.89mmol)3、4-二甲氧基苯乙酮，加完后，使温度升至22℃，反应完全后，倾倒在冰水中，析出黄色固体，收集，以乙醇重结晶，得2.638g浅黄色针状固体，产率65.2％，熔点：124-126℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.50(s，3H)，3.96(d，6H)，6.76(s，1H)，7.61(s，1H)；MS(EI)：m/z 225(M+)，210，183(100％)；
1-b：3、4-二甲氧基-5-氨基苯乙酮 将2.01g还原铁粉，15mL 0.78MNH4Cl置于50mL三颈瓶中，加热至90℃后，慢慢滴入溶于少量甲醇中的2.527g(11.23mmol)3、4-二甲氧基-5-硝基-苯乙酮，反应后，以碱调pH至8-9，过滤，滤液以乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤蒸干得暗黄色固体，以乙醇重结晶，得1.859g黄色针状固体，产率84.9％，熔点：104-106℃；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.48(s，3H)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，6.10(s，1H)，6.22(b，2H)，7.08(s，1H)；MS(EI)：m/z 195(M+)，180(100％)，166，152，94；
1-c、3、4-二甲氧基-5-苯甲酰氨基苯乙酮 将1.36g(6.97mmol)3、4-二甲氧基-5-氨基苯乙酮，0.97mL(8.364mmol)苯甲酰氯，三乙胺1.20mL (8.364mmol)，50mLCH2Cl2，置于100mL反应瓶中，室温反应至无原料，反应后，加人100mL CH2Cl2，以水洗，饱和NaCl液洗，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黄色固体，以少量乙醇精制，得1.924g浅黄色固体，产率92.3％；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.65(s，3H)，3.91(s，3H)，4.02(s，3H)，7.31(s，1H)，7.48-7.54(m，3H)，8.04-8.06(m，2H)，8.78(s，1H)，12.98(s，1H)；MS(EI)：m/z 299(M+)，284，256，105(100％)，77；
1-d、3、4-二甲氧基-2-苯基喹啉-4(H)-酮 将1.537g(5.14mmol)3、4-二甲氧基-5-苯甲酰氨基苯乙酮，1.727g(15.42mmol)叔丁醇钾，叔丁醇35mL，置50mL反应瓶中，在Ar保护下，70℃反应至无原料，倒入90mL水中，调pH至5-6，析出灰白色固体，收集，以柱纯化，用CH2Cl2和CH3OH的混合液淋洗，得0.891 g白色固体，产率61.7％；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，6.30(s，1H)，7.24(s，1H)，7.45(s，1H)，7.54-7.58(m，3H)，7.80(m，2H)；MS(EI)：m/z 281(M+，100％)，266，250，149，91，57；
1-e、6、7-二羟基-2-苯基-喹啉-4(H)-酮 将3.89g(13.84mmol)化合物3、4-二甲氧基-2-苯基喹诺啉-4(H)-酮，25mL冰醋酸，250mL48％HBr，置500mL反应瓶中回流，反应后冷却，析出黄色固体，收集，以少量乙醇精制，得3.417g浅黄色固体，产率97.6％；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.13(s，1H)，7.51(s，1H)，7.54(s，1H)，7.67-7.70(m，3H)，7.90-7.92(m，2H)，10.52(b，1H)，11.22(b，1H)，13.98(b，1H)；MS(EI)：m/z 253(M+)，225，80(100％)。
实施例2 6、7-二-(对甲氧苄氧基)-2-苯基-喹啉-4(H)-酮
2-a：3、4-二羟基-5-苯甲酰氨基苯乙酮 将1.196g(4mmol)3、4-二甲氧基-5-苯甲酰氨基苯乙酮溶于100mLCH2Cl2中，置250mL反应瓶中，冷至-78℃，慢慢将12mL 2MBBr3/CH2Cl2滴加到反应瓶中，滴完后，使温度升到室温至反应完全，再慢慢加入16mL甲醇，淬灭过量的BBr3，之后，蒸干，得黄色固体，以乙醇精制，得1.034g浅黄色固体，产率95.4％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：2.57(s，3H)，7.44(s，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.93-7.96(m，2H)，8.35(s，1H)，12.68(s，1H)；MS(EI)：m/z 271(M+)，228，105(100％)，77；
2-b：3、4-二-(对甲氧苄氧基)-5-苯甲酰氨基苯乙酮 将0.136g(0.5mmol)3、4-二羟基-5-苯甲酰氨基苯乙酮，0.164mL(1.20mmol)对甲氧基氯化苄，0.276g(2mmol)无水K2CO3，20mg(0.12mmol)KI，无水DMF 25mL，置50mL反应瓶中，干燥状态下回流，反应后，趁热过滤，以柱纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合液冲洗，得0.186g无定型黄色固体，产率72.8％；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.52(s，3H)，3.79(s，3H)，3.80(s，3H)，5.05(s，2H)，5.25(s，2H)，6.85-6.93(m，4H)，7.25-7.55(m，8H)，8.04-8.06(m，2H)，8.87(s，1H)，12.91(s，1H)；MS(EI)：m/z511(M+)，406，121(100％)，105；
2-c：6、7-二-(对甲氧苄氧基)-2-苯基-喹啉-4(H)-酮将0.186g(0.364mmol)3、4-二-(对甲氧苄氧基)-5-苯甲酰氨基苯乙酮，0.123g(1.09mmol)叔丁醇钾，叔丁醇6mL，置10mL反应瓶中，在Ar下75℃反应至无原料，倒入10mL水中，调pH至5-6，析出灰白色固体，收集，以柱纯化，用CH2Cl2和CH3OH的混合液淋洗，得0.105 g白色固体，产率58.5％；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.75(s，6H)，5.10(s，2H)，5.14(s，2H)，6.25(s，1H)，6.92-6.97(m，4H)，7.34-7.57(m，5H)，7.62(m，4H)，7.76(b，2H)，11.52(s，1H)；MS(EI)：m/z 493(M+)，372，121(100％)，91。
实施例3 6、7-二-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-苯基-喹啉-4(H)-酮
3-a：3、4-二-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-苯甲酰氨基苯乙酮
将0.136g(0.5mmol)3、4-二羟基-5-苯甲酰氨基苯乙酮，0.242g(1.30mmol)N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐，0.276g(2mmol)无水K2CO3，4mg(0.026mmol)KI，30mL无水丙酮，5mL无水DMF置50mL反应瓶中，干燥状态下回流，反应后，趁热过滤，以柱纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合液冲洗，得0.236g无定型黄色固体，产率95.0％；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.60-2.66(s，11H)，2.85-2.89(m，4H)，3.72-3.79(m，8H)，4.18-4.20(m，2H)，4.30-4.33(m，2H)，7.40(s，1H)，7.50-7.56(m，3H)，8.04-8.06(m，2H)，8.75(s，1H)，12.98(s，1H)；MS(EI)：m/z 497(M+)，384，100(100％)；
3-b：6、7-二-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-苯基-喹啉-4(H)-酮
将0.206g(0.414mmol)3、4-二-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-苯甲酰氨基苯乙酮，0.139g(1.24mmol)叔丁醇钾，叔丁醇6mL，置10mL反应瓶中，在Ar下75℃反应至无原料，倒入15mL水中，调pH至5-6，析出灰白色固体，收集，以柱纯化，用CH2Cl2和CH3OH的混合液淋洗，得0.15g浅黄色固体，产率79.3％；
1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm：2.65-2.68(m，8H)，2.86-2.91(m，4H)，3.70-3.73(m，8H)，4.23-4.30(m，4H)，6.50(s，1H)，7.22(s，1H)，7.56-7.58(m，3H)，7.63(s，1H)，7.76-7.79(m，2H)；MS(EI)：m/z 479(M+)，366，253，114，100(100％)；
同法还可以制备6、7-二-(2-吡咯-4-基-乙氧基)-2-苯基-喹啉-4(H)-酮、6、7-二[(2`-N`，N-二乙基-)乙氧基]-2-苯基-喹啉-4(H)-酮、6、7-二-(2-哌啶-4-基-乙氧基)-2-苯基-喹啉-4(H)-酮等等化合物。
实施例4 6、7-二羟基-2-(4`-羟基)苯基-喹啉-4(H)-酮
4-a、3、4-二甲氧基-5-(4`-甲氧基)苯甲酰氨基苯乙酮 将0.272g(1.39mmol)3、4-二甲氧基-5-氨基苯乙酮，0.226mL(1.668mmol)对甲氧基苯甲酰氯，三乙胺0.24mL(1.668mmol)，10mLCH2Cl2，置于25mL反应瓶中，室温反应至无原料，反应后，加入50mL CH2Cl2，以水洗，饱和NaCl液洗，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干得黄色固体，以少量乙醇精制，得0.401g浅黄色固体，产率87.7％
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.70(s，3H)，3.80(s，3H)，3.88(s，3H)，4.00(s，3H)，6.98-7.02(m，2H)，7.30(s 1H)，8.02-8.06(m，2H)，8.80(s，1H)，12.90(s，1H)；MS(EI)：m/z 329(M+)，314，296，270，135(100％)，107；
4-b、3、4-二甲氧基-2-(4`-甲氧基)苯基喹啉-4(H)-酮 将0.398g(1.21mmol)3、4-二甲氧基-5-(4`-甲氧基)苯甲酰氨基苯乙酮，0.406g(3.63mmol)叔丁醇钾，叔丁醇8mL，置25mL反应瓶中，在Ar保护下，70℃反应至无原料，倒入20mL水中，调pH至5-6，析出灰白色固体，收集，以柱纯化，用CH2Cl2和CH3OH的混合液淋洗，得0.226g白色固体，产率60.0％；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：3.79(s，6H)，3.86(s，3H)，6.20(s，1H)，7.10(d，J＝8.5，2H)，7.20(s，1H)，7.40(m，1H)，7.76(d，J＝8.9，2H)；MS(EI)：m/z311(M+，100％)，296，280，265，225；
4-c、6、7-二羟基-2-(4`-羟基)苯基-喹啉-4(H)-酮 将0.216g(0.694mmol)3、4-二甲氧基-2-(4`-甲氧基)苯基喹啉-4(H)-酮，1.25mL冰醋酸，12.5mL48％HBr，置25mL反应瓶中，回流，反应后冷却，析出黄色固体，收集，以少量乙醇精制，得0.185g黄色固体，产率98.9％；
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：7.04-7.09(m，3H)，7.19(s，1H)，7.48(s，1H)，7.62(s，1H)，7.80-7.85(m，2H)；MS(EI)：m/z 269(M+，100％)，241，80；
同法还可以制备2-(3`4`5`-三羟基)苯基-喹啉-4(H)-酮、2-(4`-羟基)苯基-喹啉-4(H)-酮、5、6、7-三羟基-2-苯基-喹啉-4(H)-酮等等化合物。
实施例5：生物活性测试抗脂质过氧化与对抗H2O2诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞损伤测定结果。
表1
Claims (8)
1、一类如下通式的氮杂黄酮类似物：
(I)式中R1、OR2可以相同或不同，-OR2可单个或同时取代在5、6、7位，R1可单个或同时取代在3`、4`、5`位，R1代表氢、羟基、烷氧基、C2-C8的烷基、环烷基、杂原子取代的环烷基、烯基、炔基、芳基、RNR`R``；R2代表氢、C2-C8的烷基、环烷基、杂原子取代的环烷基、烯基、炔基、芳基、RNR`R``；
其中，R为烷基、R`、R``可以相同或不同，R`、R``代表氢、烷基、环烷基、杂原子取代的环烷基、烯基、炔基、芳基中的一个。
2、如权利要求1所述的氮杂黄酮类似物的制备方法由如下步骤组成：
(1)当通式(I)的化合物中的OR2、R1为OH时，其制备方法包括如下步骤：
a)对甲氧基取代的苯乙酮进行硝化；
b)还原硝基；
c)使胺基形成酰胺；
d)热环合形成氮杂黄酮类似物
e)脱甲基游离羟基；
(2)当通式(I)的化合物中的OR2、R1不为OH时，通式(I)的化合物，其制备方法包括如下步骤：
a)对甲氧基取代的苯乙酮进行硝化；
b)还原硝基；
c)使胺基形成酰胺；
d)脱甲基游离羟基；
e)接上有效基团；
f)热环合形成氮杂黄酮类似物。
3、根据权利要求2所述的氮杂黄酮类似物的制备方法，其特征在于：
Ia，化合物1在硝酸中，室温下，反应时间为1-8小时进行硝化反应；
Ib，化合物2在THF或水和乙醇中，在催化剂为Pd/C、Fe/NH4Cl、Ranning Ni，反应温度为室温或75℃-90℃，反应时间为0.5-5小时进行还原反应得化合物3；
Ic，化合物3在有机碱作催化剂，反应溶剂为CHCl3、CH2Cl2或THF，与酰卤反应，室温，反应时间为0.5-3小时得化合物4；
Id)化合物4在催化剂强碱存在下进行环化反应，反应溶剂为叔丁醇或乙醇等，反应温度为70-85℃，反应时间为10-36小时，得化合物5；
Ie，化合物5在HBr或冰醋酸或路易斯酸存在下，140-150℃反应时间为10-48小时，反应得化合物6。
4、根据权利要求3所述的氮杂黄酮类似物的制备方法，其特征在于Ic步骤中有机碱催化剂为三乙胺，吡啶。
5、根据权利要求3所述的氮杂黄酮类似物的制备方法，其特征在于Id步骤中强碱催化剂为叔丁醇钾、乙醇钠或钠氢。
6、根据权利要求3所述的氮杂黄酮类似物的制备方法，其特征在于Ie步骤中的路易斯酸为BBr3、BCl3、AlCl3。
7、如权利要求2所述的氮杂黄酮类似物的制备方法，其特征在于
IId)化合物6在催化剂路易斯酸BBr3或BCl3存在下，反应温度为0-22℃，反应时间为12-48小时得化合物7；
IIe)化合物7在催化剂K2CO3、KI或NaOH等存在下，反应溶剂为DMF、丙酮或THF与卤代烷反应，反应温度为65-100℃，反应时间为2-12小时，得化合物8；
IIf)化合物8在催化剂叔丁醇钾、乙醇钠或钠氢等强碱存在下，反应溶剂为叔丁醇或乙醇，反应温度为70-85℃进行环合，反应时间为10-36小时，得目标物I。
8、根据权利要求1所述的氮杂黄酮类似物在制备治疗阿尔茨海默氏病神经退行性疾病、抗炎、降血脂、治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
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