CN105693657A - 一种新的异香豆素类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的异香豆素类化合物及其制备方法和医药用途。该化合物为首次报道,是一种结构新颖的异香豆素类化合物,可以从干燥的桂枝中提取、分离纯化得到。体外试验证明该化合物具有清除自由基和活性氧的抗氧化特性,对H2O2氧化损伤血管内皮细胞具有保护作用,可以用来开发成血管保护的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及从干燥的桂枝中分离得到的一种具有血管保护作用的异香豆素类化合物及其制备方法。
背景技术
桂枝为樟科植物肉桂CinnamomumcassiaPresl的干燥嫩枝,是常用的解表中药之一,主产于广东、广西、云南等省区。始载于《神农本草经》,味辛、甘,性温,具有散寒解表、温通经脉、通阳化气之功效。临床上多用于风寒感冒、脘腹冷痛、血寒经闭、关节痹痛、痰饮、水肿、心悸、奔豚等病症。
桂枝为散风寒、逐表邪、止咳嗽、去肢节风痛之要药,自汉代张仲景《伤寒论》以来,为历代医家所常用。据统计,桂枝在经方中的使用频率仅次于甘草,在《伤寒论》和《金匮要略》中多使用桂枝组方。因此,在临床实践过程中形成系列以桂枝为主药的经典方剂,如桂枝汤、麻黄汤、葛根汤、桂枝茯苓丸、黄芪桂枝五物汤等,广泛应用于临床各科疾病的治疗。
研究表明桂枝中含有以桂皮醛为主的挥发性成分,尚含有有机酸类、鞣质类、糖类、甾体类、香豆素类等成分。
药理学研究证实,桂枝具有缓和肠胃刺激、强心、解热、扩张皮肤血管、促进血液循环、解表、发散(汗)、镇痛、抗真菌、抗血小板凝集、抗肿瘤等作用,且毒副作用低。桂枝中所含肉桂酸具有抗菌、升高白细胞、利胆、抗突变、诱导人肺癌细胞恶性表型逆转和抗侵袭等药理作用。桂皮醛有明显的镇静、镇痛作用,并能兴奋唾液及胃液分泌而健胃,兴奋汗腺而解热,舒张支气管平滑肌而平喘,同时改善外周循环。原儿茶酸即3,4-二羟基苯甲酸,是植物中抗炎、抗菌的活性成分。
发明内容
本发明的目的是提供一种从干燥的桂枝中分离得到的一种具有血管保护作用的异香豆素类化合物及其制备方法。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将干燥的桂枝粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱10个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为75:1、45:1、20:1、12:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、12:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集10~12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地,所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地,所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为80%。
一种药物组合物,其中含有治疗有效量的所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
所述的化合物(Ⅰ)在制备血管保护的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备血管保护的药物中的应用。
本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。
该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物(Ⅰ),其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时,可将其制成片剂、缓释片、控释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时,可制成灭菌的水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
附图说明
图1为化合物(Ⅰ)结构式;
图2为化合物(Ⅰ)理论ECD值与实验ECD值比较。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源:乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯,购自上海凌峰化学试剂有限公司,甲醇,分析纯,购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
制备方法:(a)将干燥的桂枝(10kg)粉碎,用80%乙醇热回流提取(25L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(431g)和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱10个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏(157g);(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为75:1(8个柱体积)、45:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)、12:1(8个柱体积)和1:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4(49g)用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1(8个柱体积)、12:1(10个柱体积)和5:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2(25g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集10-12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)(35mg)。
结构确证:HR-ESIMS显示[M+Na]+为m/z425.1622,结合核磁特征可得分子式为C22H26O7,不饱和度为10。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,500MHz):H-2(5.19,m),H-3(4.27,m),H-5(2.87,s),H-7(5.79,s),H-9(2.94,m),H-11(1.65,m),H-11(1.41,m),H-12(4.67,t),H-14(2.65,d,J=16.0),H-14(2.23,d,J=16.0),H-15(5.79,dd,J=17.8,11.2),H-16(5.11,d,J=11.2),H-16(4.96,d,J=17.8),H-17(1.01,s),H-19(1.38,s),H-20(1.07,s),12-OAc(2.07,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,125MHz):210.7(C,1-C),75.6(CH,2-C),69.1(CH,3-C),46.1(C,4-C),58.2(CH,5-C),193.7(C,6-C),126.3(CH,7-C),155.2(C,8-C),47.1(CH,9-C),41.6(C,10-C),11.7(CH2,11-C),76.4(CH,12-C),41.1(C,13-C),42.8(CH2,14-C),138.9(CH,15-C),116.3(CH2,16-C),25.0(CH3,17-C),175.1(C,18-C),12.1(CH3,19-C),17.1(CH3,20-C),170.3(C,12-OAc),20.7(CH3,12-OAc);碳原子标记参见图1。该化合物在229nm处有紫外吸收带,说明含有α,β-不饱和酮羰基基团。1H和13C-NMR谱显示了三个甲基[δH1.01(H-17),1.38(H-19)和1.07(H-20);δC25.0(C-17),12.1(C-19)和17.1(C-20)],一个2,18-内酯结构[δH5.19(H-2);δC75.6(C-2)和175.1(C-18)],一个α,β-不饱和酮羰基[δH5.79(H-7);δC193.7(C-6),126.3(C-7)和155.2(C-8)],一个酮羰基[δC210.7(C-1)],乙烯基[δH5.79(H-15),5.11(H-16)和4.96(H-16);δC138.9(C-15)和116.3(C-16)],一个乙酰氧基[δH2.07(12-OAc);δC170.3(12-OAc)和20.7(12-OAc)]。含氧碳信号δC69.1以及氢质子信号δH4.27表明C-3位连有一个羟基。HMBC谱中,质子信号δH4.67与相应酯羰基碳δC170.3的相关性表明C-12(δC76.4)位连有一个乙酰氧基。此外,NOESY谱中H-9与H-3,H-12,H-11β和Me-17的相关性表明这些质子为β构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如图1所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致(图2)。
实施例2:化合物(Ⅰ)药理作用试验
一、材料和仪器
血管内皮细胞(ECV-304)由山东大学医学院免疫教研室馈赠。化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1,HPLC归一化纯度大于98%。RPMI-1640干粉培养基、胰蛋白酶购于美国Gibeo公司。胎牛血清购于天津TBD公司。MTT、琼脂糖、AnnexinV-FITC购于美国Sigma公司。LDH、MDA、SOD、GSH-Px测定试剂盒购于南京建成生物工程研究所。DMSO购于中国医药(集团)上海化学试剂有限公司。苏木素购于福州迈新生物技术有限公司。Rhodamine123购于美国Solarbic公司。阳性药川芎嗪购自上海源叶生物科技有限公司。
倒置光学显微镜(日本OlymPus公司),二氧化碳培养箱(美国FormaScientific公司),电子分析天平(ER-182A型)(日本A&D公司),超净工作台(ZHJH-1209型)(上海智城分析仪器制造有限公司),流式细胞仪(FACSVantage型)(美国BeetonDiehnson公司),恒温振荡器(江苏太仓市实验设备厂),1420Vietor3多标记分析仪(美国PerkinElmerLifescience公司),721型可见紫外光栅分光光度计(上海精密科学有限公司),电热恒温水浴箱(上海医疗仪器三厂生产),酶联免疫检测仪(MK3Multiskan)(上海ThermoLabsystem分析仪器公司)。
二、试验方法
1、细胞培养
ECV-304细胞以RPMI-1640培养基于37℃,5%CO2培养箱中传代培养。镜下观察,待细胞汇合率达到70%以上时用胰蛋白酶消化传代,以生长稳定的第3-5代细胞制备细胞悬液。
2、细胞分组及处理
取生长良好的ECV-304细胞制成细胞悬液,接种于96孔、24孔、6孔细胞培养板或培养皿中,37℃,5%CO2培养24h。随机分为六组:①正常组;②H2O2模型组(150μmol/L);③川芎嗪(TMP)(50μmol/L)+H2O2组;④化合物(Ⅰ)(10μmol/L)+H2O2组;⑤化合物(Ⅰ)(50μmol/L)+H2O2组;⑥化合物(Ⅰ)(100μmol/L)+H2O2组。
3、实验项目及检测指标
3.1MTT法检测细胞活力
将生长良好的ECV-304细胞制备成5×104/mL的细胞悬液,按每孔100μL接种于96孔板,置37℃,5%CO2孵育24h。细胞分组及处理上。继续培养6h和12h后,每孔加入10μLMTT溶液(终浓度0.5mg/L)置37℃,5%CO2培养箱孵育4h后,每孔加入100μLDMSO,静置10min后振荡60s,30min内置酶联免疫检测仪上检测570nm处吸光度值(OD570)。
按公式:细胞损伤抑制率=(用药组OD570-模型组OD570)/(正常组OD570-模型组OD570)×100%,计算细胞损伤抑制率。
3.2LDR释放率测定
取生长良好的ECV-304细胞制成l×105/mL的细胞悬液接种于24孔板,置37℃,5%CO2孵育24h。细胞分组及处理同上。继续培养6h和12h,收集培养上清液。PBS洗涤2次后,每孔加入0.5mL细胞裂解液(150mmol/LNaCl,150mmol/LTris-HCI,lmmol/LEDTA,1%TritonX-100),于4℃静置15min后振荡数分钟,10000rpm,4℃离心10min收集细胞裂解液,参照LDH试剂盒说明书分别测定上清液和细胞裂解液中的LDH活性。
按公式:LDH释放率=上清液中LDH活性/(上清液中LDH活性+细胞裂解液中LDH活性)`×100%,计算LDH释放率。
3.3酶生化法测定MDA含量、SOD活力、GSH-Px活力
取生长良好的ECV-304细胞制成1×105/mL的细胞悬液接种于24孔板,置37℃,5%CO2孵育24h。细胞分组及处理同上。继续培养12h,收集培养上清液。按MDA、SOD、GSH-Px检测试剂盒说明书测定细胞MDA含量、SOD活力、GSH-Px活力。
4、数据处理
MicrosoftExcel自带的统计软件进行处理,实验数据以表示,组间差异用t检验。
三、结果及结论
1、化合物(Ⅰ)对H2O2损伤ECV-304细胞生存率的影响
正常活细胞线粒体能量代谢过程中产生琥珀酸脱氢酶,可将淡黄色MTT还原成不溶于水的蓝紫色的甲腊结晶,结晶数量与活细胞数成正比。本实验结果显示:ECV-304细胞经H2O2(150μmol/L)氧化损伤6h和12h后,细胞OD值明显降低且与正常组相比具有统计学意义(P<0.01),表明细胞活力下降。而化合物(Ⅰ)对细胞具有保护作用,能显著抑制H2O2对细胞的氧化损伤,提高存活率。作用6h,50、100μmol/L化合物(Ⅰ)对细胞损伤抑制率分别为16.67%(P<0.05)和28.21%(P<0.01)。作用12h,10、50、100μmol/L化合物(Ⅰ)对细胞损伤抑制率提高为24.85%(P<0.05),29.64%(P<0.01)和38.47%(P<0.01)。见表1(**P<0.01vsNormal;#P<0.05,#P<0.01vsH2O2group;▲P<0.05,▲▲P<0.01vsTMPgroup,下同)。
2、化合物(Ⅰ)对H2O2损伤ECV-304细胞LDH释放率的影响
乳酸脱氢酶能催化乳酸生成丙酮酸,丙酮酸与2,4-二硝基苯肼反应生成丙酮酸二硝基苯腙,在碱性溶液中呈棕红色,通过比色测定反应产物可间接求出乳酸脱氢酶活力。结果表明:与正常组相比,模型组ECV-304细胞LDH释放率显著增高(P<0.01)。与模型组比,化合物(Ⅰ)各组细胞LDH释放率均减少:10、50、100μmol/L化合物(Ⅰ)作用6h,细胞的LDH释放率降为20.54%(P<0.01)和21.22%(P<0.01);50、100μmol/L化合物(Ⅰ)作用12h,细胞的LDH释放率降为33.64%(P<0.01)和29.53%(P<0.01)。化合物(Ⅰ)随浓度的增加,对氧化损伤ECV-304细胞的保护作用也逐渐增强,呈现出一定的量效关系。结果见表2。
3、化合物(Ⅰ)对H2O2损伤ECV-304细胞MDA含量、SOD、GSH-Px活力的影响
实验结果表明:与正常组比模型组ECV-304细胞培养液中MDA含量显著增高(P<0.01)。与模型组相比,10、50、100μmol/L化合物(Ⅰ)组细胞MDA生成量均明显减少,分别为3.00±0.79nmol/mL(P<0.05),2.86±0.75nmol/mL(P<0.05)和2.69±0.45nmol/mL(P<0.01)。化合物(Ⅰ)各浓度组组间对照显示,随浓度的增加,化合物(Ⅰ)对ECV-304细胞脂质过氧化损伤的保护作用也逐渐增强,呈现一定的量效关系。结果见表3。
实验结果表明:与正常组相比,模型组ECV-304细胞SOD活性显著降低(P<0.01)。与模型组相比,50、100μmol/L化合物(Ⅰ)均可增强ECV-304细胞的SOD活性,SOD活性分别提高为17.9±l.34U/mL(P<0.05)和19.25±0.81U/mL(P<0.01)。且随浓度的增加,细胞的SOD活性也逐渐提高,表明化合物(Ⅰ)可增强ECV-304细胞的抗氧自由作用,具一定量效关系;10μmol/L化合物(Ⅰ)虽也可提高SOD活性,但不具有显著统计学意义。见表3。
实验结果表明:与正常组相比,模型组ECV-304细胞培养液中GSH-Px活性显著降低(P<0.01)。与模型组相比,10、50、100μmol/L化合物(Ⅰ)组细胞GSH-Px活性均显著提高,分别为73.8±10.3U/mL(P<0.05),92.2±8.5U/mL(P<0.01)和102.5±10.3U/mL(P<0.01)。且随化合物(Ⅰ)浓度的增加,ECV-304细胞的GSH-Px活性也逐渐提高,表明细胞抗氧化作用的能力也逐渐增强,呈现一定的量效关系。结果见表3。
总结:本实验采用H2O2作为外源性自由基生成系统,能够诱导血管内皮细胞(ECV-304)氧化应激损伤,促进细胞凋亡。通过MTT法和LDH活性检测证实化合物(Ⅰ)对H2O2氧化损伤细胞具有保护作用;通过细胞上清液MDA含量、SOD活性、GSH-Px活性的测定,证实化合物(Ⅰ)有清除自由基和活性氧的抗氧化特性。
表1化合物(Ⅰ)对H2O2损伤ECV-304细胞生存率的影响(n=8)
表2化合物(Ⅰ)对H2O2损伤ECV-304细胞LDH释放率的影响(n=8)
表3化合物(Ⅰ)对H2O2损伤ECV-304细胞MDA含量、SOD、GSH-Px活力的影响(n=8)
实施例3
片剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制粒压片。
实施例4
口服液制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规口服液制法制成口服液。
实施例5
胶囊剂或颗粒剂的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按其与赋形剂重量比为1:9的比例加入赋形剂,制成胶囊或颗粒剂。
实施例6
注射液的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。
实施例7
无菌粉针的制备:按实施例1方法先制得化合物(Ⅰ),以及利用有机酸如酒石酸、或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (7)
1.具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于包含以下操作步骤:(a)将干燥的桂枝粉碎,用75~85%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用大孔树脂除杂,先用10%乙醇洗脱8个柱体积,再用75%乙醇洗脱10个柱体积,收集75%乙醇洗脱液,减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏;(c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离,依次用体积比为75:1、45:1、20:1、12:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为20:1、12:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为75%的甲醇水溶液等度洗脱,收集10~12个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
3.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
4.根据权利要求2所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为80%。
5.一种药物组合物,其特征在于:其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可接受的载体。
6.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备血管保护的药物中的应用。
7.权利要求5所述的药物组合物在制备血管保护的药物中的应用。
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2016
- 2016-01-12 CN CN201610017035.5A patent/CN105693657A/zh active Pending
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