CN110179809A - 柴胡皂苷b2在制备抗抑郁症药物中的应用 - Google Patents
柴胡皂苷b2在制备抗抑郁症药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域,提供柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用。所述的柴胡皂苷B2的结构式为:;柴胡皂苷B2是所述抗抑郁症药物中的唯一活性成份。本发明通过体外活性试验证明柴胡皂苷B2对皮质酮损伤的PC12细胞具有较好的保护活性;体内试验结果显示柴胡皂苷B2能显著缩短小鼠强迫游泳和悬尾试验的不动时间。试验结果表明柴胡皂苷B2具有显著的抗抑郁作用,可用于制备预防和治疗抑郁症的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用。
背景技术
抑郁症以持续情绪低落和认知功能障碍为主要临床特征,包括情绪焦躁、快感缺乏、睡眠障碍、负罪感和反复自杀念头等,具有高患病率、高复发率、高致残率和高致死率等特点。据世界卫生组织统计全球范围内,共有超过3.5亿人患有抑郁症,至2020年抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病。随着社会经济的快速发展,生活节奏的加快,人们的压力增加,各种情感冲击加大,造成抑郁症的发病率逐年增高。抑郁症被称为“二十一世纪的流行病”,其危害已越来越引起医药卫生界的重视。
目前,治疗抑郁症的主流药物主要包括:选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),去甲肾上腺素与特定五羟色胺再摄取抑制剂 (NaSSA),三环类抗抑郁药 (TCAs),单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs) 和五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNARI)。这些抗抑郁药物存在抗抑郁谱窄,起效时间慢,毒副作用大,价格昂贵等缺点,严重影响其临床使用。近年来,中医中药对于抑郁症的治疗越来越受到人们的关注,从中草药中开发具有良好抗抑郁活性天然化合物的研究也日益增多,这已成为国际制药业研发抗抑郁药物的趋势。
柴胡皂苷B2 (Saikosaponin B2),白色针状结晶物,其分子式为C42H68O13,分子量为780.99,是柴胡中柴胡皂苷D的转化成分。具有较好的抗炎、抗肿瘤、抗病毒和免疫抑制的药理作用。目前人们普遍认为柴胡中的主要活性成分是柴胡皂苷A、柴胡皂苷D,然而这种认识是基于天然产物角度的理解,并未体现出柴胡的中药属性。柴胡在临床应用中多是与其他药物配伍以复方的形式,通过煎煮给药,而在煎煮过程中柴胡皂苷A、柴胡皂苷D会分别转变为柴胡皂苷B1、柴胡皂苷B2,且柴胡皂苷D较多的转化为柴胡皂苷B2,因此在很多含柴胡复方中柴胡皂苷D的含量很低甚至检测不到,而其转化物柴胡皂苷B2的含量却很高。由此,可推测柴胡皂苷B2可能才是柴胡的主要活性成分之一,而不是柴胡皂苷D。柴胡为抗抑郁复方中最为常用的药物之一,且有文献报道柴胡亦具有较强的抗抑郁作用,而有关柴胡皂苷B2在抗抑郁症方面的研究还未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用。
本发明由如下技术方案实现的:柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用,所述的柴胡皂苷B2的结构式为:;柴胡皂苷B2是所述抗抑郁症药物中的唯一活性成份。
所述抗抑郁症药物由柴胡皂苷B2与药学上可接受的载体制备而成。
所述的载体为淀粉、糊精、环糊精、化学修饰的环糊精、蔗糖常规药物辅料中的一种或几种。
所述抗抑郁症药物的剂型为口服制剂、注射剂或局部给药制剂。
所述的口服制剂为片剂、泡腾片、胶囊、脂质体、纳米微胶囊、硬胶囊、纳米口服液或微丸。所述的注射剂为注射液剂型或注射用冻干粉针剂型。所述的局部给药制剂为软膏剂、喷雾剂或贴剂。
本发明对化合物柴胡皂苷B2或其药学上可接受的盐发掘出了新的药用价值,将其用于治疗抑郁症。由于柴胡皂苷B2为柴胡主要活性成分柴胡皂苷D的转化成分,且柴胡在临床应用中其柴胡皂苷D大部分转化为柴胡皂苷B2,本发明进一步揭示柴胡抗抑郁的物质基础。
本发明分别采用体内外试验,细胞模型及动物模型对柴胡皂苷B2抗抑郁活性进行研究,试验结果表明:(1) 柴胡皂苷B2对皮质酮损伤的PC12细胞具有较好的保护活性,并呈明显的量效关系;(2) 能明显缩短小鼠强迫游泳和悬尾试验的不动时间,表明柴胡皂苷B2具有较强的抗抑郁作用。
本发明分别通过体内外试验对柴胡皂苷B2的抗抑郁活性进行了研究,结果表明该单体化合物药理作用相对清楚,抗抑郁效果较强,可作为预防和治疗抑郁症的药物。
附图说明
图1为柴胡皂苷B2对PC12细胞的影响;
图2为柴胡皂苷B2对皮质酮诱导PC12细胞损伤的影响;
图3为柴胡皂苷B2对皮质酮诱导PC12细胞凋亡的影响;
图4为柴胡皂苷B2对皮质酮诱导PC12细胞乳酸脱氢酶释放率的影响。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,下面通过实例对本发明做进一步描述,应该理解的是,这些实施例仅用于说明本发明,而不是限制本发明的保护范围。
实施例1:柴胡皂苷B2体外抗抑郁活性试验
本部分实验通过皮质酮损伤PC12细胞模拟抑郁症HPA轴机能亢进引起的神经细胞损伤,考察柴胡皂苷B2对该细胞损伤模型的保护作用,进而评价其抗抑郁活性。
一、试验材料:低分化PC12 细胞(购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)。柴胡皂苷B2苷对照品购自成都普菲德生物技术有限公司 (纯≧98 %);RPMI-1640培养基(HyClone公司);胎牛血清 (Gibco公司);MTT 、多聚-L-赖氨酸(PLL)、DMSO (Sigma公司);Annexin V-FITC/propidium iodide (PI) 凋亡试剂盒 (BD公司);皮质酮 (SIGMA公司);LDH检测试剂盒 (南京建成公司)。
二、试验方法:
1、细胞培养:细胞培养于含有10 %胎牛血清、100 U/ml青霉素、100 μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基,置于37 ℃、5 % CO2的培养箱中培养,2-3天传代一次。
2、细胞存活率检测:取对数生长期的PC12细胞,以细胞数2×105/mL接种于经PLL包被过的96孔培养板内(100 μL/孔),常规培养24 h后,将细胞分为空白对照组、正常组、柴胡皂苷B2 (SSB2)处理组、模型组(皮质酮200 μmol/L)和柴胡皂苷B2 (SSB2)预处理后加皮质酮组(200 μmol/L),每组设复孔6个。正常组采用DMSO 溶剂对照,各组DMSO 终浓度≦0.1%。
SSB2处理组分为1.5625、3.125、6.25、12.5、25 、50、100 μmol/L,SSB2预处理组分为 1.5625、3.125、6.25、12.5、25 μmol/L剂量组,预处理3 h后加皮质酮(200 μmol/L)。作用24 h后,吸弃孔中液体,每孔加入含0.5 mg/mLMTT 的RPMI-1640培养基100 μL,继续培养4 h后,吸弃上清液,每孔加入DMSO 100 μL 溶解沉淀物,微孔板振荡器混匀10 min,酶标仪570 nm 测定吸光度(A)值。MTT法检测细胞的存活率,按下式计算,细胞存活率(%) = (A实验组-A空白对照组) / (A 正常对照组-A空白对照组) ×100 %,实验重复3 次。
3、细胞乳酸脱氢酶(LDH)释放率检测:取对数生长期的PC12细胞,以细胞数2×105/mL接种于24孔培养板内(500 μL/孔),常规培养24 h后,将细胞分为正常组、模型组和柴胡皂苷B2预处理后加皮质酮组,每组设复孔6个。继续培养24 h,培养结束后收集细胞培养液,向培养孔中加入细胞裂解液500 μL/孔(含1 % Trition X-100的PBS),按照试剂盒说明书进行样本处理,在450 nm测定LDH吸光度值。按照下列公式进行计算:LDH释放率=LDH细胞培养液/(LDH细胞培养液+LDH细胞) ×100 %。
4、细胞凋亡率检测:取对数生长期的PC12细胞,以细胞数2×105/mL接种于6孔培养板内(2 mL/孔),常规培养24 h后,将细胞分为正常组、模型组和柴胡皂苷B2预处理后加皮质酮组,每组设复孔3个。继续培养24 h,培养结束后,去除细胞培养液,胰酶消化,收集细胞,PBS洗细胞3次,按照试剂盒说明书进行Annexin V和PI染色,经流式细胞仪检测,采用FCS 4流式软件分析细胞凋亡率。
三、试验结果:结果表明,在1.5624-25 μmol/L柴胡皂苷B2对PC12无明显毒性作用;在3.125、6.25、12.5 μmol/L浓度下,给药组的细胞存活率与模型组细胞存活率之间均存在显著性差异(图1,##P <0.05 vs 空白对照组;*P <0.05,**P < 0.01 vs 模型组);给药组的细胞LDH释放率与模型组细胞LDH释放率之间均存在显著性差异(图2,##P <0.05 vs 空白对照组;*P <0.05,**P < 0.01 vs 模型组);通过图2,确定体外最小活性浓度为3.123 μmol/L,最大活性浓度为12.5 μmol/L。通过图1-细胞毒结合图2-活性,确定体外水平试验范围为1.5625-25 μmol/L。给药组的细胞凋亡率与模型组细胞凋亡率之间均存在显著性差异(图3,##P <0.05 vs 空白对照组;*P <0.05,**P < 0.01 vs 模型组)以上结果说明该化合物能有效减少皮质酮诱导的PC12细胞损伤,并呈明显的量效关系。体外试验表明柴胡皂苷B2可作为制备治疗抑郁症的药物,具有良好的开发前景。
下面通过体内药效学试验来进一步说明柴胡皂苷B2的抗抑郁作用。
实施例2:柴胡皂苷B2体内抗抑郁药效试验
本部分实验通过经典的小鼠行为绝望模型(悬尾模型、强迫游泳模型),评价柴胡皂苷B2的体内抗抑郁药效作用。
1、试验材料及分组:雄性ICR小鼠,体重18~22 g,由北京维通利华动物实验中心提供。每10只/笼群养,室温(20 ± 2)℃,湿度60 %,每天接受12 h光照/12 h黑暗,光照周期为6:00—18:00,自由摄食标准饲料和清洁饮水,动物实验遵守国际动物实验伦理学要求。
将正常小鼠按体重随机分成5组,每组12只,即空白对照组、阳性药氟西汀(10 mg/kg)、柴胡皂苷B2高(40 mg/kg)、中(20 mg/kg)、低(10 mg/kg)剂量组。各组均按0.2 mL/10g体重灌胃给予相应药物或蒸馏水,每日1次,连续7天。
2、试验方法
A、小鼠悬尾实验:于第7天给药1 h后,将单个小鼠尾端(距尾尖1.5 cm处)用透明胶带固定于悬尾箱中水平金属棒上,使其呈倒挂状态,头部离箱底30 cm,中间以隔板隔离小鼠视线。观察6 min,记录后4 min内小鼠累计不动时间为绝望时间。每次平行做12只小鼠。不动时间判断为动物在空中停止挣扎,或仅有细小的肢体运动。
B、小鼠强迫游泳实验:小鼠给药1 h后进行实验,将其置于高20 cm,直径10 cm的有机玻璃缸中,其中放入22 ± 2 ℃的水,高度15cm,每次操作一只,并用动物行为视频分析系统(上海吉量软件科技有限公司)记录6 min内小鼠的游泳行为,分析后4 min内小鼠强迫游泳的累计不动时间(s)。不动时间判断为动物在水中停止挣扎,呈漂浮状态,仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。
3、试验结果
小鼠悬尾试验结果见表1,结果表明,氟西汀组、柴胡皂苷B2高中低剂量组与空白对照组比较,不动时间均有所减少,且具有统计学意义(*P <0.05,**P<0.01)。柴胡皂苷B2高剂量组效果与阳性药氟西汀效果相当,提示柴胡皂苷B2具有较好的抗抑郁效果。
表1. 柴胡皂苷B2对小鼠悬尾不动时间的影响
与空白组比较:*P<0.05,**P<0.01
小鼠强迫游泳试验结果见表2,结果表明,氟西汀组、柴胡皂苷B2高中低剂量组能明显缩短小鼠强迫游泳不动时间且具有统计学意义(*P <0.05,**P < 0.01)。柴胡皂苷B2高剂量组效果与阳性药氟西汀效果相当,提示柴胡皂苷B2具有较好的抗抑郁效果。表2显示体内动物试验有效剂量为10-40mg/kg。
表2. 柴胡皂苷B2对小鼠强迫游泳不动时间的影响
与空白组比较:*P<0.05,**P<0.01
以上实验结果表明,本发明中涉及的柴胡皂苷B2不仅对皮质酮诱导的PC12细胞损伤具有较好的保护作用,还能显著减少小鼠悬尾和强迫游泳试验中的不动时间,因此可以认为该化合物具有显著的抗抑郁作用,可以用于制备抗抑郁症的药物。
实施例3:柴胡皂苷B2软胶囊的制备:取柴胡皂苷B2 10 g,植物油190 g,搅拌,充分混匀,作为内容物备用。分别取甘油、明胶和水(按比例1:3:3)适量,于明胶中加入适量的水使其充分吸水膨胀,甘油及余下的水混合后置入化胶桶中加热至70~80 ℃,加入膨胀的明胶及对羟基苯甲酸丙酯适量,搅拌,作为囊材备用。将内容物和囊材在软胶囊机上压制成软胶囊,干燥定形,即得柴胡皂苷B2软胶囊。
实施例4:柴胡皂苷B2片剂的制备:取柴胡皂苷B2 100 g,加入淀粉700 g,混合均匀,加入适量淀粉浆搅拌均匀,经16目铁筛丝网制粒,60 ℃干燥,整粒,加入适量硬脂酸镁混匀,送入压片机内进行压片,即得柴胡皂苷B2片剂。
Claims (7)
1.柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用,其特征在于:所述的柴胡皂苷B2的结构式为:;柴胡皂苷B2是所述抗抑郁症药物中的唯一活性成份。
2.根据权利要求1所述的柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用,其特征在于:所述抗抑郁症药物由柴胡皂苷B2与药学上可接受的载体制备而成。
3.根据权利要求2所述的柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用,其特征在于:所述的载体为淀粉、糊精、环糊精、化学修饰的环糊精、蔗糖常规药物辅料中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用,其特征在于:所述抗抑郁症药物的剂型为口服制剂、注射剂或局部给药制剂。
5.根据权利要求4所述的柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用,其特征在于:所述的口服制剂为片剂、泡腾片、胶囊、脂质体、纳米微胶囊、硬胶囊、纳米口服液或微丸。
6.根据权利要求4所述的柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用,其特征在于:所述的注射剂为注射液剂型或注射用冻干粉针剂型。
7.根据权利要求4所述的柴胡皂苷B2在制备抗抑郁症药物中的应用,其特征在于:所述的局部给药制剂为软膏剂、喷雾剂或贴剂。
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