CN112851576A - 一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法，本发明属于化学药物合成制备技术领域；所述衍生物的制备方法包括：在催化剂作用下，绿原酸与甲醇发生酯化，然后与2‑氨基‑3‑乙基吡啶发生酯氨解，再与硫代乙酸双键加成，粗产物经硅胶柱纯化即得绿原酸衍生物；本发明对绿原酸结构改造，寻找到了结构更新颖、活性更强的化合物，并且在清热解毒、抗菌消炎等功效上具有显著效果；本发明方法制备的绿原酸衍生物产率高、工艺过程简单、反应条件温和、产率和选择性好，具有工业应用环境的经济特性。

Description

一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成制备技术领域，涉及一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法。
背景技术
绿原酸是植物体内在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物，自20世纪50年代首次从苹果中提取成功就一直受到学者们的高度关注。研究表明绿原酸具有清热解毒的功效，常被用在清热解毒的中药类制剂。但是绿原酸结构中存在羧基，使药物具有酸性，在口服酸性药物时会给胃粘膜造成很大的刺激，外用时又会对皮肤造成刺激或不易透皮吸收；同时绿原酸结构中还存在不稳定的双键，影响了绿原酸整体结构的稳定性，最终导致使绿原酸的生物活性不能被充分利用。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种清热解毒的绿原酸衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：
Figure BDA0002905061410000011
本发明的另一个目的在于提供清热解毒的绿原酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，室温下将绿原酸溶解于甲醇溶液中，加入催化剂，升高温度至60～100℃，搅拌回流反应10～20h，TLC检测反应结束，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物A；
(2)将化合物A溶解于有机溶剂中，加入2-氨基-3-乙基吡啶，升温至50～80℃，反应7～15h，TLC检测反应结束，静置冷却至室温，滤液真空抽滤干燥；然后将干燥后的产物转移至反应容器中，室温下，缓慢滴加硫代乙酸，滴加完毕，反应1～3h，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液调节PH值至中性，再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷溶液，加入无水硫酸钠干燥，溶液减压蒸发，所得固体经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物；
步骤(1)中，所述催化剂为氧化锌、氯化亚锡、硫酸铜、对甲苯磺酸或二丁基二月桂酸锡；
所述催化剂的用量为绿原酸用量的1～10％；
步骤(2)中，所述有机溶剂为三氯甲烷、环己烷、苯、甲苯或四氯化碳或四氢呋喃；
所述化合物A与2-氨基-3-乙基吡啶的摩尔比为1:2.5～4.5；
所述化合物A与硫代乙酸的摩尔比为1:2～6。
根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，室温下将20g绿原酸溶解于甲醇溶液中，分批加入2g对甲苯磺酸，升高温度至100℃，搅拌回流反应20h，TLC检测反应结束，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物A；
(2)将15.6g化合物A溶解于三氯甲烷中，加入5.1g 2-氨基-3-乙基吡啶，升温至80℃，反应7h，TLC检测反应结束，静置冷却至室温，滤液真空抽滤干燥；然后将干燥后的产物转移至反应容器中，室温下，缓慢滴加8.4g硫代乙酸，滴加完毕，反应3h，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液调节PH值至中性，再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷溶液，加入无水硫酸钠干燥，溶液减压蒸发，所得固体经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物。
现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用天然植物提取物绿原酸，对其结构改性，获得一种具有酰胺键的绿原酸衍生物；病理实验表明，绿原酸衍生物对表皮葡萄球菌、白色念珠球菌、肺炎球菌、绿脓杆菌，尤其对绿脓杆菌抑制活性更加显著，比单独使用的绿原酸的抑制效果更好；对H1N1流感病毒具有显著的抑制作用；对抑制巴豆油致小鼠耳肿胀，其抑制效果与清开灵注射液相当；对干酵母致热的大鼠具有降低体温的作用。
附图说明
图1：实施例1的清热解毒的绿原酸衍生物核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
(1)在氮气保护下，室温下将20g绿原酸溶解于120mL甲醇溶液中，分批加入2g对甲苯磺酸，升高温度至100℃，搅拌回流反应20h，TLC检测反应结束，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物A；
(2)将15.6g化合物A溶解于100mL三氯甲烷中，加入5.1g 2-氨基-3-乙基吡啶，升温至80℃，反应7h，TLC检测反应结束，静置冷却至室温，滤液真空抽滤干燥；然后将干燥后的产物转移至反应容器中，室温下，缓慢滴加8.4g硫代乙酸，滴加完毕，反应3h，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液调节PH值至中性，再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷溶液，加入无水硫酸钠干燥，溶液减压蒸发，所得固体经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物。产率为77.18％。
核磁共振氢谱检测：
将样品放入样品管中，用注射器取0.5mLCDCL3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。
实施例2本发明化合物对清热解毒的药效学试验
1.本发明药物的体外抗菌活性实验
供试菌种：金黄色葡萄球菌(a)、表皮葡萄球菌(b)、白色念珠球菌(c)、肺炎球菌(d)、绿脓杆菌(e)、乙型溶血性链球菌(f)。
将本发明的绿原酸衍生物溶解在无水乙醇中，用胰蛋白胨大豆肉汤培养液稀释至1000μg/mL，继续用培养液稀释使药物的浓度为256～0.25μg/mL，获得实验溶液；再配制浓度范围为256～0.25μg/mL的清开灵注射液作为阳性对照组(对照组1)；同样的方法配制绿原酸作为对照组2。在96孔板上每孔加入浓度范围为256～0.25μg/mL的药液和100uL的菌液，最终药物的浓度为5×104CFU，以胰蛋白胨大豆肉汤培养基加菌液作为阴性对照(TSB培养基、菌液各100μL)，以不加菌液的TSB肉汤培养基为空白对照(TSB培养基200μL)，将96孔板密封后置于37℃恒温培箱中，孵育20小时。测定各孔625nm处的吸光度光度值，与空白对照组OD625值一致的孔视为细菌无明显生长。细菌无明显生长的药物最低浓度为本发明化合物的最小抑菌浓度MIC。
表1本发明化合物的体外抗菌活性测试
Figure BDA0002905061410000051
由表1数据表明，绿原酸衍生物对表皮葡萄球菌、白色念珠球菌、肺炎球菌、绿脓杆菌，尤其对绿脓杆菌抑制活性更加显著，比单独使用的绿原酸的抑制效果更好。
2.本发明化合物对感染H1N1流感病毒小鼠肺指数影响
选取16±0.5g的小鼠若干，雌雄不限，按体重随机分组，分别设为正常对照组(对照组1)、模型对照组(对照组2)、清开灵注射液(对照组3)、绿原酸组(对照组4)、绿原酸衍生物(实验组)。正常对照组和模型对照组给与等体积蒸馏水，其余各组小鼠每天灌喂给药2次，2天后，小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50病毒液滴鼻感染，每只小鼠0.5mL，小鼠苏醒后继续给药4天。第5天小鼠称重，脱颈椎处死，解刨取肺，准确称重，计算肺指数和抑制率，肺指数值越大，表示肺炎越严重，结果见表2。
肺指数抑制率＝(病毒对照组肺指数均值-实验组肺指数均值)/病毒对照组肺指数均值×100％。
肺指数＝肺湿重(g)/体重
表2本发明化合物对感染H1N1流感病毒小鼠肺指数影响
组别 剂量(g/kg) 肺指数值 抑制率(％)
对照组1 － 0.77±0.05 －
对照组2 － 2.51±0.26 －
对照组3 25.0 0.95±0.13 50.6
对照组4 25.0 1.25±0.15 36.3
实验组 25.0 1.02±0.14 48.5
由表2数据表明，模型组与正常组相比具有显著差异性，流感病毒可以引起正常小鼠肺指数升高，造模成功；本发明化合物对小鼠肺指数抑制率为48.5％，高于单独作用的绿原酸抑制率(36.3％)，与清开灵注射液相当，由此说明，本发明的绿原酸衍生物对H1N1流感病毒具有显著的抑制作用。
3.本发明化合物的抗炎作用实验
选取健康的25～30g雄性小鼠，随机分组为：模型组(对照组1)、清开灵注射液组(对照组2)、绿原酸组(对照组3)、绿原酸衍生物(实验组)。每组动物每天给药一次，模型组灌喂等体积的蒸馏水，其他各组灌喂相对应的药物，连续灌喂三天，于末次给药1h后，在每只动物左耳涂抹2％巴豆油，右耳不涂作为正常耳，致炎4h后处死，剪下两只耳朵，用直径0.8cm打孔器在耳同一部位打下耳片，分别称取两片耳重量，以重量差值作为肿胀程度。实验结果见表3。
肿胀抑制率％＝(模型组左右耳片重量差-给药组左右耳片重量差)/模型组左右耳片重量差×100％
表3本发明化合物对巴豆油致小鼠耳肿胀的影响
组别 动物数(只) 肿胀度 肿胀抑制率(％)
对照组1 21 40.22±3.02 －
对照组2 21 24.84±2.20 44.38
对照组3 20 32.51±3.27 22.69
实验组 20 27.26±2.31 40.18
由表3数据表明，与模型组相比，本发明的绿原酸衍生物能显著抑制巴豆油致小鼠耳肿胀，其抑制效果与清开灵注射液基本相当，且优于单独使用时的绿原酸的抑制效果。
4.本发明化合物的解热作用实验
选取健康的大鼠，随机分组为空白对照组(对照组1)、清开灵注射液组(对照组2)、绿原酸组(对照组3)、绿原酸衍生物(实验组)。大鼠在在适宜环境中培养7天。造模前3天，每天测体温1次，连续测量3次体温在36.6～38.0℃之间，体温变化不超过0.3℃的大鼠作为制备发热模型用鼠。空白对照组给予等体积的生理盐水，其余各组灌喂给予相应的药物，每天灌喂给药1次，连续给药4天。于末次给药第4天采用干酵母致热法，致热前各组大鼠禁食8h，于给药前测体温2次。按照之前的剂量各组给药1次，给药后再各组大鼠背部皮下注射20％酵母悬液10mL/kg致热，于致热后1/2/4/8/12h各测大鼠体温1次。计算各组动物在给药后不同时间内的体温变化，实验结果见表4。
表4本发明化合物的解热作用影响
Figure BDA0002905061410000081
由表4数据表明，与模型对照组相比，三种药物均有不同程度的解热作用，有防止体温升高的效果，其中绿原酸衍生物与清开灵注射液的效果相当，且都远优于单独作用的绿原酸降温效果。

Claims (3)

1.一种清热解毒的绿原酸衍生物，其特征在于，所述衍生物具有式(I)分子结构：
Figure FDA0002905061400000011
2.一种清热解毒的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，室温下将绿原酸溶解于甲醇溶液中，加入催化剂，升高温度至60～100℃，搅拌回流反应10～20h，TLC检测反应结束，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物A；
(2)将化合物A溶解于有机溶剂中，加入2-氨基-3-乙基吡啶，升温至50～80℃，反应7～15h，TLC检测反应结束，静置冷却至室温，滤液真空抽滤干燥；然后将干燥后的产物转移至反应容器中，室温下，缓慢滴加硫代乙酸，滴加完毕，反应1～3h，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液调节pH值至中性，再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷溶液，加入无水硫酸钠干燥，溶液减压蒸发，所得固体经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物；
步骤(1)中，所述催化剂为氧化锌、氯化亚锡、硫酸铜、对甲苯磺酸或二丁基二月桂酸锡；
所述催化剂的用量为绿原酸用量的1～10％；
步骤(2)中，所述有机溶剂为三氯甲烷、环己烷、苯、甲苯或四氯化碳或四氢呋喃；
所述化合物A与2-氨基-3-乙基吡啶的摩尔比为1:2.5～4.5；
所述化合物A与硫代乙酸的摩尔比为1:2～6。
3.根据权利要求2所述清热解毒的绿原酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，室温下将20g绿原酸溶解于甲醇溶液中，分批加入2g对甲苯磺酸，升高温度至100℃，搅拌回流反应20h，TLC检测反应结束，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物A；
(2)将15.6g化合物A溶解于三氯甲烷中，加入5.1g 2-氨基-3-乙基吡啶，升温至80℃，反应7h，TLC检测反应结束，静置冷却至室温，滤液真空抽滤干燥；然后将干燥后的产物转移至反应容器中，室温下，缓慢滴加8.4g硫代乙酸，滴加完毕，反应3h，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液调节PH值至中性，再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷溶液，加入无水硫酸钠干燥，溶液减压蒸发，所得固体经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物。
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