CN113214236B - 一类噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法和产品及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类噻吩联1,3,4‑噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法和产品及其应用。2‑噻吩甲酸经过甲酯化和肼解反应合成2‑噻吩甲酰肼，然后与草酰氯单甲酯进行酰胺化反应得双酰胺中间体，双酰胺中间体与三氯氧磷反应进行环合反应制备噻吩联1,3,4‑噁二唑甲酸酯，后与取代苄胺一步反应合成噻吩联1,3,4‑噁二唑甲酰胺类化合物。所述化合物在离体条件下，对油菜菌核病菌和番茄早疫病菌具有较好的防效，可用于防治农业或林业植物真菌病害。所述化合物的制备方法简便，收率较高，产物性质稳定。
Description
技术领域
本发明属于农药合成技术领域，具体涉及到一类噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法和产品及其应用。
背景技术
自萎锈灵在1966年进行商品化以来，琥珀酸脱氢酶抑制剂已经开发了近60年，其是第一批含有酰胺的商品化杀菌剂。琥珀酸脱氢酶杀菌剂的作用机制是基于线粒体三羧酸循环和呼吸链的中断。
琥珀酸脱氢酶抑制剂的主要结构均含有酰胺基团，作为一类常用的杀菌剂，品种数量在杀菌剂中占有相当大的比例，然而这类杀菌剂在使用一段时间后，病害会对其产生抗性，因此，需要不断发明新型的和改进的具有杀菌活性的化合物和组合物以满足农业及林业的需求。
到目前为止，还未见有噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物作为农用杀菌剂使用的报道。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法，包括，
将2-噻吩甲酸经过酯化合成2-噻吩甲酸酯；
对2-噻吩甲酸酯进行肼解反应，制得2-噻吩甲酰肼；
2-噻吩甲酰肼与草酰氯单甲酯反应生成双酰胺中间体；
双酰胺中间体经与三氯氧磷反应，制得噻吩联1,3,4-噁二唑甲酸酯；
噻吩联1,3,4-噁二唑甲酸酯与取代苄胺反应合成噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺；
其中，噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺，结构式为：
其中，n＝1,2；
作为本发明所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述合成2-噻吩甲酸酯，包括，
取2-噻吩甲酸于单口瓶中，加入甲醇和催化量浓硫酸，加毕，升温至回流温度，反应6h，TLC检测，反应完毕，冷却至室温，搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液至体系pH＝7，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶得油状物2-噻吩甲酸酯；
其中，所述2-噻吩甲酸、甲醇、浓硫酸的摩尔比为1:24.7:0.1。
作为本发明所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述肼解反应，包括，
将油状物2-噻吩甲酸酯溶于乙醇中，后加入85％水合肼，加毕，回流反应5h，TLC检测原料反应完全，冷却，旋转浓缩除去大部分乙醇，析出固体，抽滤，以水洗涤，干燥得2-噻吩甲酰肼；
其中，2-呋喃甲酸酯与乙醇以g：mL计为6:60。
作为本发明所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述反应生成双酰胺中间体，包括，
称取2-噻吩甲酰肼溶于无水二氯甲烷，后加入三乙胺，体系降温至0℃，控温滴加草酰氯单甲酯，滴加完毕，缓慢升至室温反应TLC检测原料反应完全，反应液浓缩除去二氯甲烷，所得双酰胺中间体；
其中，2-噻吩甲酰肼与草酰氯单甲酯摩尔用量比为1:1.0～1.3，所述2-噻吩甲酰肼与草酰氯单甲酯酰胺化反应时间为12～15h。
作为本发明所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述制备噻吩联1,3,4-噁二唑甲酸酯，包括，
双酰胺中间体不经进一步处理，直接加入三氯氧磷，体系升温至70℃，控温反应，TLC检测原料反应完全，冷却，缓慢倾入冰水中，析出固体，抽滤，干燥得噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯；其中，滴加三氯氧磷后反应时间为15～18h。
作为本发明所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述合成噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺，包括，
取代苄胺加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯的DMF溶液里，升温至80℃反应，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺。
作为本发明所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述取代苄胺与噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯的摩尔比为1.2:1，所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯与苄胺的反应时间为2～3h。
本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物产品。
本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物产品在防治农业或林业的植物真菌的应用。
作为本发明所述应用的一种优选方案，其中：所述的植物真菌包括油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌和番茄早疫病菌。
本发明有益效果：
(1)本发明所述的化合物为一种含有噻吩的1,3,4-噁二唑甲酰胺类衍生物，分子结构新颖，均为新化合物，化学结构特征鲜明，结构式中含有噻吩、1,3,4-噁二唑和苄胺基团，其中苄胺与1,3,4-噁二唑通过酰胺键相连接；本发明所述的化合物的制备方法简便，原料易得，反应条件易控，尤其在合成噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺这步反应中，产物经重结晶即可得到。
(2)本发明所述的化合物是一种在农业或林业领域的防治植物真菌的药剂，这种药剂对于防治油菜菌核病和番茄早疫病显示出较好的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明中噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物制备方法示意图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物制备方法示意图见图1，包括以下步骤：
(1)2-噻吩甲酸经过酯化合成2-噻吩甲酸酯；
(2)2-噻吩甲酸酯进行肼解反应，制得2-噻吩甲酰肼(1)；
(3)2-噻吩甲酰肼与草酰氯单甲酯反应生成双酰胺中间体(2)；
(4)双酰胺中间体(2)经与三氯氧磷反应，制得噻吩联1,3,4-噁二唑甲酸酯(3)；
(5)噻吩联1,3,4-噁二唑甲酸酯与取代苄胺反应合成噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺。
实施例1
噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯的制备
取2-噻吩甲酸(6.41g,50mmol)于250mL单口瓶中，加入100mL甲醇和催化量浓硫酸(0.5g,5mmol)，加毕，升温至回流温度，反应6h，TLC检测，反应完毕，冷却至室温，搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH＝7，加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层，以饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶得油状物6g。
将6g油状物溶于60mL乙醇中，后加入85％水合肼(7.94g,211mmol)，加毕，回流反应5h,TLC检测原料反应完全，冷却，旋转浓缩除去大部分乙醇，析出固体，抽滤，以水洗涤(10mL×3)，干燥得2-噻吩甲酰肼。
称取2-噻吩甲酰肼(0.99g,7.0mmol)溶于无水二氯甲烷，后加入三乙胺(1.41g,14.0mmol)，体系降温至0℃，控温滴加草酰氯单甲酯(0.94g,7.7mmol)，滴加完毕，缓慢升至室温反应12h-15h，TLC检测原料反应完全，反应液浓缩除去二氯甲烷，所得粗品不经进一步处理，直接加入三氯氧磷(15mL)，体系升温至70℃，控温反应15-18h，TLC检测原料反应完全，冷却，缓慢倾入冰水中(50mL)，析出固体，抽滤，干燥得噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯。
噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯产物表征数据为：黄色固体，收率,85％,m.p.122.3-123.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.06(dd,J1＝5.0Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.97(dd,J1＝3.7Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.35(dd,J1＝5.0Hz,J2＝3.8Hz,1H),3.98(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.67,155.72,154.33,133.18,131.81,129.10,123.28,53.54.
实施例2
噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺的制备
4-氯苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应2h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶N-(4-氯苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-1)：白色固体；收率,53.3％,m.p.183.6-185.9℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.91(t,J＝6.1Hz,1H),8.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.93(d,J＝3.6Hz,1H),7.40(q,J＝8.6Hz,4H),7.33(t,J＝4.0Hz,1H),4.48(d,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.36,157.78,153.04,137.38,132.69,131.62,131.42,129.33,128.95,128.26,123.58,41.89.
实施例3
4-氟苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应2h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(4-氟苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-2)：白色固体；收率,62.3％,m.p.152.5-153.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(t,J＝6.0Hz,1H),8.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.93(d,J＝3.6Hz,1H),7.40(dd,J1＝8.2Hz,J2＝5.8Hz,2H),7.33(t,J＝4.2Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.41,161.34(d,J＝241.3Hz),157.85,153.04,134.58(d,J＝2.9Hz),133.22,131.72,131.48,129.57(d,J＝8.2Hz),129.01,123.62,115.10(d,J＝21.2Hz),41.89.
实施例4
4-叔丁基苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(4-叔丁基苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-3)：白色粉末；收率,55.6％,m.p.136.5-138.9℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.83(t,J＝6.2Hz,1H),8.01(dd,J1＝5.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.92(dd,J1＝3.7Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(dd,J1＝5.0Hz,J2＝3.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),4.43(d,J＝6.2Hz,2H),1.25(s,9H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.32,157.85,152.87,149.45,135.34,132.65,131.40,128.93,127.32,125.04,123.59,42.23,34.14,31.11.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd.for[C18H20N3O2S]:342.1276；found 342.1274.
实施例5
按照实施例2中的制备工艺，制得噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺衍生物(I-4)：
4-甲基苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(4-甲基苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-4)：白色粉末；收率,64.7％,m.p.159-160.8℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.83(t,J＝6.2Hz,1H),8.02(dd,J1＝5.0Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.93(dd,J1＝3.7Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.33(dd,J1＝4.9Hz,J2＝3.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),4.44(d,J＝6.2Hz,2H),2.28(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.32,157.85,152.89,136.12,135.31,132.65,131.41,128.93,128.84,127.44,42.27,20.64.
实施例6
按照实施例2中的制备工艺，制得噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺衍生物(I-5)：
3-氟苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(3-氟苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-5)：白色粉末；收率,75.0％,m.p.166-168.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.90(t,J＝6.1Hz,1H),8.03(dd,J1＝5.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.93(dd,J1＝3.7Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.34(dd,J1＝4.9Hz,J2＝3.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.9Hz,2H),7.11-7.08(m,1H),4.51(d,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.62(d,J＝243.7Hz),161.79,158.24,153.65,141.67(d,J＝7.1Hz),133.10,131.85,130.70(d,J＝7.9Hz),129.49,124.05,123.80(d,J＝1.7Hz),114.52(d,J＝21.4Hz),114.22(d,J＝20.6Hz),42.57.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd.for[C14H11FN3O2S]:304.0556；found 304.0553.
实施例7
按照实施例2中的制备工艺，制得噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺衍生物(I-6)：
2-氟苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(2-氟苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-6)：白色粉末；收率,83.1％,m.p.170.5-171.9℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.87(t,J＝5.8Hz,1H),8.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.93(d,J＝3.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.33(dd,J1＝8.4Hz,J2＝4.7Hz,2H),7.22-7.17(m,2H),4.54(d,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.94,160.52(d,J＝243.4Hz),159.71,158.30,153.68,133.26,132.02,130.23(d,J＝4.0Hz),129.74(d,J＝8.0Hz),129.52,125.44(d,J＝14.7Hz),124.91(d,J＝3.3Hz),124.16,115.73(d,J＝20.8Hz),36.96(d,J＝4.6Hz).
实施例8
4-三氟甲基苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(4-三氟甲基苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-7)：白色粉末；收率,41.0％,m.p.197.3-199.1℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.97(t,J＝6.2Hz,1H),8.03(dd,J1＝5.0Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.93(dd,J1＝3.7Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(dd,J1＝5.0Hz,J2＝3.8Hz,1H),4.57(d,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.89,158.24,153.66,143.67,133.21,131.94,129.46,128.59,128.20(q,J＝31.5Hz),125.70(q,J＝3.5Hz),123.46(q,J＝286.1Hz),124.07,42.69.
实施例9
4-氟苯乙胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(4-氟苯乙基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-8)：黄色粉末；收率,52.0％,m.p.158-160.7℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.42(t,J＝5.7Hz,1H),8.04(d,J＝6.1Hz,1H),7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(dd,J1＝4.9Hz,J2＝3.8Hz,1H),7.30(dd,J1＝8.5Hz,J2＝5.7Hz,2H),7.13(t,J＝8.9Hz,2H),3.53(q,J＝6.8Hz,2H),2.88(t,J＝7.3Hz,2H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.82,161.37(J＝239.8Hz),160.57,158.28(d,J＝3.9Hz),153.27,135.59(d,J＝2.7Hz),133.17,131.90,130.95(d,J＝7.9Hz),129.45,124.06,115.51(d,J＝20.9Hz),41.09,34.14.
实施例10
3,4-二氯苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(3,4-二氯苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-9)：白色粉末；收率,79.1％,m.p.158-160℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.90(t,J＝5.8Hz,1H),8.03(d,J＝4.7Hz,1H),7.93(d,J＝3.1Hz,1H),7.63-7.60(m,2H),7.36-7.33(m,2H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.36,157.74,153.16,139.56,132.67,131.40,130.91,130.47,129.60,129.42,128.94,127.80,123.60,41.50.
实施例11
4-三氟甲氧基苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(4-三氟甲氧基苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-10)：白色粉末；收率,49.3％,m.p.157-158.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.93(t,J＝6.1Hz,1H),8.03(dd,J1＝5.0Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.93(dd,J1＝3.7Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.35-7.32(m,3H),4.52(d,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.88,158.28,153.56,147.86(d,J＝1.1Hz),138.34,133.10,131.85,129.84,129.36,124.08,121.41,120.61(q,J＝272.2Hz),42.37.
实施例12
2,4-二氯苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(2,4-二氯苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-11)：白色粉末；收率,65.3％,m.p.199-201.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.90(t,J＝5.9Hz,1H),8.04(dd,J1＝5.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.94(dd,J1＝3.7Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.64(d,J＝1.9Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.34(dd,J1＝4.9Hz,J2＝3.8Hz,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.44,157.70,153.29,134.36,132.87,132.79,132.52,131.53,130.27,129.03,128.64,127.36,123.57,40.12.
实施例13
4-三氟甲基苯乙胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(4-三氟甲基苯乙基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-12)：黄色固体；收率,34.3％,m.p.203-205℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.46(t,J＝5.6Hz,1H),8.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.93(d,J＝3.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.9Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝4.0Hz,1H),3.58(dd,J＝6.8Hz,2H),2.99(t,J＝7.1Hz,2H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.86,158.26,153.36,144.51,133.20,131.91,130.07,129.46,127.50(q,J＝3.7Hz),124.91(q,J＝270.4Hz),40.66,34.74.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd.for[C16H13N3O2F3S]:368.0681；found 368.0685.
实施例14
2,6-二氟苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(2,6-二氟苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-13)：白色固体；收率,51.4％,m.p.145-147.3℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.81(t,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝4.9Hz,1H),7.92(d,J＝3.6Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33(t,J＝4.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.9Hz,2H),4.55(d,J＝5.3Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.91,161.71(dd,J＝247.1,8.2Hz),158.15,153.29,133.29,132.06,130.73(t,J＝10.1Hz),129.52,124.14,113.72(t,J＝18.9Hz),112.07(dd,J＝20.3,4.8Hz),31.77(t,J＝3.7Hz).ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd.for[C14H10F2N3O2S]:322.0462；found 322.0465.
实施例15
苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mLDMF溶液里，升温至80℃反应3h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-苯甲基-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-14)：白色固体；收率,78.2％,m.p.153-155℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.88(t,J＝6.1Hz,1H),8.03(d,J＝4.9Hz,1H),7.93(d,J＝3.6Hz,1H),7.36–7.32(m,5H),7.28-7.25(m,1H),4.49(d,J＝6.2Hz,2H).13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.34,157.83,152.98,138.33,132.65,131.40,128.93,128.31,127.43,127.02,123.60,42.53.
实施例16
3,4-亚甲二氧基苄胺(1.2mmol)加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(1.0mmol)的10mL DMF溶液里，升温至80℃反应2h，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中(50mL)，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得目标化合物N-(3,4-二甲亚氧基苯甲基)-5-噻吩-2-基-[1,3,4]噁二唑-2-甲酰胺(I-15)：白色固体；收率,73.3％,m.p.207-209℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.81(t,J＝6.1Hz,1H),8.02(d,J＝5.0Hz,1H),7.93-7.92(m,1H),7.34-7.32(m,1H),6.93(s,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(dd,J1＝7.9Hz,J2＝0.9Hz,1H),5.99(s,2H),4.39(d,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.32,157.85,152.88,147.23,146.25,132.64,132.18,131.39,128.93,123.62,120.83,108.17,108.01,100.85,42.32.ESI-HRMS:m/z[M+H]+calcd.for[C15H12N3O4S]:330.0549；found 330.0544.
实施例17
杀菌活性(离体)实验
本实验中所用的植物真菌为实验室4℃保存的菌种，为水稻纹枯病菌、番茄灰霉病菌、黄瓜枯萎病菌、油菜菌核病菌、辣椒炭疽病菌、番茄早疫病菌和小麦赤霉病菌。采用的培养基为马铃薯琼脂葡萄糖培养基(简称PDA)。PDA培养基配方:马铃薯(去皮)200g，葡萄糖20g，琼脂15g，蒸馏水1000mL，配制方法：将马铃薯洗净去皮，称200g切成小块，加水煮烂(煮沸20-30分钟，能被玻璃棒戳破即可)，用八层纱布过滤于烧杯中，根据实验需要加15-20g琼脂，加入20g葡萄糖，搅拌均匀，充分溶解后稍冷却，补足水至1000mL，分装后121℃灭菌30分钟，冷却后备用。
实验方法：采用生长速率法。
(1)先将7种植物真菌在PDA平板上25℃培养3-6d左右待用；
(2)将PDA培养基加热溶化，冷却至45-50℃，加入50mg/L浓度的待测化合物制成含50mg/L药液的培养基，并分别倒入培养皿中冷却，啶酰菌胺(boscalid)作为阳性对照；
(3)以无菌操作手续，用打孔器在培养6d的各菌株菌丝边缘(生长状况尽量一致)打取圆形菌饼(直径0.50cm)，再用接种针挑至含药平板中央，然后将培养皿倒置于培养箱(28℃)中培养；
(4)于处理后不同时间观察测定菌丝的生长情况，并采用十字交叉法测得直径并处理数据，计算抑制率；
抑制率(％)＝(对照菌丝直径-处理菌丝直径)/(对照菌丝直径-0.5)×100；
每个处理重复3次。
表1噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺类化合物对七种农业致病真菌的抑制活性试验结果
注:试验中每个处理设三次重复，表中数据为三次重复的平均值。
表2部分化合物的EC50值(mg/L)
实验组I-1～I-15以及对照药剂啶酰菌胺的杀菌活性测定结果见表1和表2。由表1和表2可见，50mg/L浓度时，化合物I-1～I-15对7种植物真菌显示出不同程度的抑菌活性，部分化合物对油菜菌核病菌显示比较好的抑菌活性，对番茄早疫病菌显示中等抑制活性。部分化合物对油菜菌核病菌抑制率高于对照药剂啶酰菌胺；此外个别化合物对番茄灰霉病菌有一定抑菌活性。
鉴于部分目标化合物对油菜菌核病菌和番茄早疫病菌两种病菌具有较好的抑制活性，测试了部分抑制率较高的化合物的EC50值。从表2可以看出，目标化合物对油菜菌核病菌的EC50介于0.1-2.5mg/L之间。其中，化合物I-7和I-9对油菜菌核菌的EC50值分别达到0.212±0.012和0.140±0.034mg/L，显著低于阳性对照啶酰菌胺的EC50值，说明这两个化合物对该菌的抑制活性强于啶酰菌胺，具有开发抗真菌剂的潜力。此外，化合物I-15对番茄早疫病菌的EC50接近啶酰菌胺。
实施例18
在实施例2的条件下，考察4-氯苄胺和噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯的比例对产品收率的影响，条件和结果见表3。
表3
从表3可以看出，噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯(mmol)与4-氯苄胺(mmol)的投料比优选范围为1:1.1～1:1.4，超出这个范围，所得产物收率降低。
本发明2-噻吩甲酰肼与草酰氯单甲酯反应生成两种双酰胺中间体，已有文献是通过柱层析纯化得该中间体，后再与三氯氧膦反应，本发明方案采取减压浓缩脱除溶剂，粗品直接与三氯氧膦反应，两步总得率85～90％，简化了后处理步骤，提高了效率。
噻吩甲酰肼与草酰氯单甲酯反应生成的双酰胺这步，产生大量的三乙胺盐酸盐，发现抽滤除去盐后，所得滤液浓缩得到得双酰胺很少，收率偏低(推测是三乙胺盐部分吸附了产物)。后尝试仅仅把反应液浓缩(留有产物和盐的混合物)，浓缩物直接加入三氯氧膦直接溶解，投下一步。最后处理得噻吩噁二唑甲酸酯的纯度和收率正常，以(2-噻吩甲酰肼投料量为计)，即三乙胺盐酸盐的存在并不影响下一步反应，故实现了两步总收率达到85～90％的效果。而用对甲基苯磺酰氯作为环合试剂，三乙胺做碱的条件，发现在室温和升温回流条件下，原料仅有部分转化。综上，优选POCl3试剂作为环合反应条件。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (7)
1.一种噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：包括，
将2-噻吩甲酸经过酯化合成2-噻吩甲酸酯；
对2-噻吩甲酸酯进行肼解反应，制得2-噻吩甲酰肼；
2-噻吩甲酰肼与草酰氯单甲酯反应生成双酰胺中间体：称取2-噻吩甲酰肼溶于无水二氯甲烷，后加入三乙胺，体系降温至0℃，控温滴加草酰氯单甲酯，滴加完毕，缓慢升至室温反应TLC检测原料反应完全，反应液浓缩除去二氯甲烷，所得双酰胺中间体，其中，2-噻吩甲酰肼与草酰氯单甲酯摩尔用量比为1:1.0～1.3，2-噻吩甲酰肼与草酰氯单甲酯酰胺化反应时间为12～15h；
双酰胺中间体经与三氯氧磷反应，制得噻吩联1,3,4-噁二唑甲酸酯；
噻吩联1,3,4-噁二唑甲酸酯与胺类物质反应合成噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺：胺类物质加入到溶有中间体噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯的DMF溶液里，升温至80℃反应，TLC监测原料反应完全，体系冷却至室温，倾入冰水中，搅拌下析出固体，抽滤，干燥后粗品以石油醚/乙醇混合溶剂重结晶，得噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺化合物，胺类物质与噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯的摩尔比为1.2:1，噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯与胺类物质的反应时间为2～3h，其中，胺类物质为4-氯苄胺、4-氟苄胺、4-叔丁基苄胺、3-氟苄胺、2-氟苄胺、4-三氟甲基苄胺、4-氟苯乙胺、3,4-二氯苄胺、4-三氟甲氧基苄胺、2,4-二氯苄胺、4-三氟甲基苯乙胺、2,6-二氟苄胺、苄胺和3,4-亚甲二氧基苄胺中的一种；
其中，噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺化合物，结构式为：
2.如权利要求1所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述合成2-噻吩甲酸酯，包括，
取2-噻吩甲酸于单口瓶中，加入甲醇和催化量浓硫酸，加毕，升温至回流温度，反应6h，TLC检测，反应完毕，冷却至室温，搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液至体系pH＝7，加入乙酸乙酯萃取，合并有机层，以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶得油状物2-噻吩甲酸酯；
其中，所述2-噻吩甲酸、甲醇、浓硫酸的摩尔比为1:24.7:0.1。
3.如权利要求1所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述肼解反应，包括，
将油状物2-噻吩甲酸酯溶于乙醇中，后加入85％水合肼，加毕，回流反应5h，TLC检测原料反应完全，冷却，旋转浓缩除去大部分乙醇，析出固体，抽滤，以水洗涤，干燥得2-噻吩甲酰肼；
其中，2-呋喃甲酸酯与乙醇以g：mL计为6:60。
4.如权利要求1所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述制备噻吩联1,3,4-噁二唑甲酸酯，包括，
双酰胺中间体不经进一步处理，直接加入三氯氧磷，体系升温至70℃，控温反应，TLC检测原料反应完全，冷却，缓慢倾入冰水中，析出固体，抽滤，干燥得噻吩联1,3,4-噁二唑甲酯；其中，滴加三氯氧磷后反应时间为15～18h。
5.权利要求1～4中任一所述噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺化合物的制备方法制得的噻吩联1,3,4-噁二唑甲酰胺化合物。
6.如权利要求5所述化合物在制备防治农业或林业的植物真菌药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述植物真菌包括油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌和番茄早疫病菌。
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| Title |
|---|
| Novel 1,3,4-Oxadiazole-2-carbohydrazides as Prospective Agricultural Antifungal Agents Potentially Targeting Succinate Dehydrogenase;Yuan-Yuan Wu等;《J. Agric. Food Chem.》;20191127;第67卷;第13892-13903页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113214236A (zh) | 2021-08-06 |
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