CN112707840A - 含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 - Google Patents
含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112707840A CN112707840A CN201911020897.3A CN201911020897A CN112707840A CN 112707840 A CN112707840 A CN 112707840A CN 201911020897 A CN201911020897 A CN 201911020897A CN 112707840 A CN112707840 A CN 112707840A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- phenyl
- propionate
- alkyl
- propylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 81
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 alkoxy silicon Chemical compound 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Chemical class 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- 125000005369 trialkoxysilyl group Chemical group 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical compound NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 125000005370 alkoxysilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N Viomycin Natural products NCCCC(N)CC(=O)NC1CNC(=O)C(=CNC(=O)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC1=O)C2CC(O)NC(=N)N2 OZKXLOZHHUHGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015940 Viomycin Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(2-methoxy-4-nitrophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSIVTUIKYVGDCX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N viomycin Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](N)CCCN)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(=N)N[C@@H](O)C1 GXFAIFRPOKBQRV-GHXCTMGLSA-N 0.000 description 1
- 229950001272 viomycin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/49—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一类含多炔基的α,β‑二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物在治疗各种恶性肿瘤相关疾病,如骨肉瘤、胰腺癌及头颈肿瘤等中的应用。本发明还涉及该类含多炔基的α,β‑二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于合成医药、生物医药领域,主要涉及一种含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用。
背景技术
肿瘤是当代威胁人类健康的重要疾病,一个多世纪以来生物学家普遍认为肿瘤转移是游离的肿瘤细胞和目标组织之间的相互作用导致的。小分子药物作为治疗肿瘤的重要手段,近年来取得了进展(Nat Chem,2012,4,973)。α,β-二氨基酸衍生物是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架结构,在许多海洋生物和天然抗生素结构中均含有此类骨架结构。例如在抗肿瘤药博来霉素(bleomycins)和培洛霉素(peplomycin)以及治结核病药紫霉素(Viomycin)等众多药物结构中均有此类骨架结构,同时α,β-二氨基酸衍生物也可用于合成众多其他抗肿瘤药物,抗生素,抗真菌药物。另外,α,β-二氨基酸衍生物可以用作配体(Inorg.Biochem.1995,57,279.)及合成砌块来合成一系列具有生物活性的化合物。此外,其与金属具有很强的螯合作用,而其这一性质为寻找新的抗癌药物提供了广阔的空间和前景(Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,927.Inorg.Biochem.1994,55,235.)。
发明内容
本发明的目的在于提供一类含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及相关类似物可作为抗肿瘤先导化合物,包括其可用盐、溶剂化合物(水合物)以及酯等。
本发明的另一目的在于提供此类含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及相关类似物为制备肿瘤血管新生所引起的相关疾病药物的应用。
本发明的目的还在于寻找上述化合物或含有上述化合物的药物组合物在制备治疗各种恶性肿瘤,特别是如骨肉瘤、胰腺癌及头颈肿瘤等肿瘤疾病以及相关的癌症转移和复发过程中的药物应用。
本发明提供了一种含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,由如下结构式(I)、(II)及(III)表示:
其中,
Ar为芳基、芳杂环、取代的芳基(烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、硝基取代的芳基)、取代的杂芳基(烷基取代的杂芳基、卤素取代的杂芳基)、烷氧基硅基等;
R1为卤素、烷氧基、烷基、硝基、氰基、三氟甲基、氢、烷氧基硅基、芳基等;
R2为氢、烷基、烷氧基硅基、芳基等;
R3为氢、卤素、烷氧基、烷基、环烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷氧基硅基、芳基等;
R4为氢、烷基、芳基、烷氧基硅基等;
优选地,
Ar为芳基、吡啶、噻吩、取代的芳基(C1-C10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、硝基取代的芳基)、取代的杂芳基(C1-C10烷基取代的杂芳基、卤素取代的杂芳基)、C1-C10烷氧基硅基;
R1为卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、硝基、氰基、三氟甲基、氢、C1-C10烷氧基硅基;
R2为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基硅基;
R3为氢、卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C10烷氧基硅基;
R4为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基硅基。
进一步优选地,
Ar为苯基、吡啶、噻吩、甲基取代的芳基、氟取代的芳基、氯取代的芳基、甲基取代的杂芳基、三氟甲基取代的芳基、硝基取代的芳基、三烷氧基硅基;
R1为甲氧基、甲基、乙基、异丙基、硝基、氰基、三氟甲基、氢、三烷氧基硅基;
R2为氢、甲基、乙基、三烷氧基硅基;
R3为氢、氟、氯、甲氧基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、硝基、氰基、三氟甲基、三烷氧基硅基;
R4为氢、甲基、乙基、芳基、三烷氧基硅基。
本发明中所述芳基包括苯基等。
本发明中所述芳杂环包括吡啶、噻吩等。
本发明中所述杂芳基包括吡啶等。
本发明还提出了所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,包括但不限于以下:
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-2,3-二苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯;
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯;
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-2-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯;
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯;
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-(4-氟苯基)-2-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯;
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-(4-氯苯基)-2-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯;
丁-2-炔-1-基(2R,3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯;
3-苯基丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯;
(2S,3S)-2,3-二苯基-3-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯;
(2S,3S)-3-((4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2,3-二苯基-2-丙氨基丙酸甲酯;
(2S,3S)-2,3-二苯基-3-((4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯;
(2S,3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸甲酯;
(2S,3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸乙酯。
本发明所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,所述化合物与酸形成的酸加成盐;其中,所述酸是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、丙酮酸、或琥珀酸等。
本发明还提出了一种药物组合物,其包含所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
其中,所述的药物组合物被配制成丸剂、胶囊剂、乳膏、凝胶剂、赋形剂、可注射流体、气雾剂、糖浆剂或透皮贴剂等。
本发明还提出了所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,或药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明还提出了所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的对映异构体或非对映异构体在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
其中,所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物用于抑制肿瘤细胞的增殖、生长、迁移、浸润、转移和复发,或促进肿瘤细胞凋亡。
其中,所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物用于抗肿瘤活性。
其中,所述肿瘤包括骨肉瘤、胰腺癌、头颈肿瘤、结肠癌等。
所述骨肉瘤细胞为SJSA-1、MG63、A549、MING/HOS等亚型。
所述胰腺癌细胞为PC-3、PANC-1、SCSP-568。
所述头颈肿瘤细胞为fadu、SKOV3。
所述结肠癌细胞为HT-29、SW-480。
在本发明之前未有针对该类骨架关于骨肉瘤细胞活性测试评价的相关报道。该骨架化合物可能会产生一系列在结构和活性上有意义的新化合物分子,可能为生物活性筛选提供新的化合物来源。
在一个具体的实施方式中,所述如式(I)所示的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的合成方法,具体包括步骤如下,包含如下反应式(A)、(B):首先,该化合物为全新化合物,未有相关报道;
步骤(1):芳基苯乙酸甲酯在氢氧化钠水溶液中水解得到芳基苯乙酸甲酸,而后与取代炔醇缩合,得到芳基苯乙酸酯,再由叠氮转移试剂合成芳基重氮酸酯。
步骤(2):将催化剂醋酸铑(0.0024mmol),分子筛(100mg)和亚胺(0.24mmol)混合于试管中,然后用2mL注射器加入1mL干燥的二氯甲烷做溶剂,室温下搅拌十分钟。将丙炔酰胺(0.2mmol)和芳基重氮酸酯(0.2mmol)混合于1mL干燥的二氯甲烷中,然后将其用蠕动泵打入试管中。加完后继续反应5小时后反应液浓缩,混合物通过硅胶柱分离,将即可得到白色固体,即式(I)所示的化合物。
在一个具体的实施方式中,所述如式(II)所示的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的合成方法,具体包括步骤如下,包含如下反应式(C)、(D):首先,该化合物为全新化合物,未有相关报道;
步骤(1):由炔基取代芳胺与芳醛缩合得到炔基取代亚胺。具体地:将炔基取代芳胺(0.05mol)和芳基甲醛(0.055mol)溶于150mL无水DCM溶液中,常温反应12h,后抽滤重结晶纯化,即可得到干净的亚胺固体。
步骤(2):将催化剂醋酸铑(0.0024mmol),分子筛(100mg)和亚胺(0.24mmol)混合于试管中,通过油泵抽真空后换氮气,重复三次操作,然后用2mL注射器加入1mL干燥的二氯甲烷做溶剂,室温下搅拌十分钟。将丙炔酰胺(0.2mmol)和芳基重氮乙酸酯(0.2mmol)混合于1mL干燥的二氯甲烷中,然后将其用蠕动泵打入试管中。加完后继续反应5小时后反应液浓缩,混合物通过硅胶柱分离,将得到的产物用甲基叔丁基醚和石油醚进行打浆,即可得到白色固体。
在一个具体的实施方式中,所述如式(III)所示的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的合成方法,具体包括步骤如下,包含如下反应式(E)、(F):首先,该化合物为全新化合物,未有相关报道:
步骤(1):由炔基取代芳醛与芳胺缩合得到炔基取代亚胺。具体地,将炔基取代芳醛(0.05mol)和芳胺(0.055mol)溶于150mL无水DCM溶液中,常温反应12h,后抽滤重结晶纯化,即可得到干净的亚胺固体。
步骤(2):将催化剂醋酸铑(0.0024mmol),分子筛(100mg)和亚胺(0.24mmol)混合于试管中,通过油泵抽真空后换氮气,重复三次操作,然后用2mL注射器加入1mL干燥的二氯甲烷做溶剂,室温下搅拌十分钟。将丙炔酰胺(0.2mmol)和芳基重氮乙酸酯(0.2mmol)混合于1mL干燥的二氯甲烷中,然后将其用蠕动泵打入试管中。加完后继续反应5小时后反应液浓缩,混合物通过硅胶柱分离,将得到的产物用甲基叔丁基醚和石油醚进行打浆,即可得到白色固体。
本发明的有益效果在于:本发明公开了一类含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物在治疗各种恶性肿瘤相关疾病,如骨肉瘤、胰腺癌及头颈肿瘤等中的应用。
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1:
采用与前述发明内容中制备式(I)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-2,3-二苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯
52%yield,45:55dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)7.71(m,2H),7.57(s,1H),755–7.43(m,2H),7.37(t,J=7.3Hz,2H),7.30(m,3H),7.26–7.18(m,1H),7.06–6.98(m,2H),6.70(m,3H),5.92(d,J=1.4Hz,1H),5.61(s,1H),5.18(m,1H),5.03(dd,J=12.4,2.9Hz,1H),3.05–2.98(m,2H).
实施例2:
采用与前述发明内容中制备式(I)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯
53%yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.55(m,2H),7.45–7.39(m,2H),7.30(t,J=7.5Hz,2H),7.26–7.18(m,1H),7.14–7.06(m,2H),7.06–6.99(m,2H),6.75–6.67(m,2H),6.68–6.61(m,2H),6.04(s,1H),5.92(d,J=1.2Hz,1H),5.41(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),4.52(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),3.07(s,1H),2.99(t,J=3.0Hz,1H).
实施例3:
采用与前述发明内容中制备式(I)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-2-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯
53%yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.62(m,2H),7.44–7.37(m,2H),7.30(d,J=4.9Hz,4H),7.22(ddd,J=9.5,5.6,3.8Hz,1H),7.10–7.01(m,2H),6.71(ddd,J=7.6,3.5,1.7Hz,3H),6.60(s,1H),6.36(s,1H),5.92(s,1H),4.91(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),4.84(dd,J=12.5,2.9Hz,1H),3.27(s,1H),2.97(t,J=2.9Hz,1H).
实施例4:
采用与前述发明内容中制备式(I)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯
58%yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.51(m,2H),7.50–7.43(m,2H),7.30(t,J=7.4Hz,2H),7.26–7.15(m,3H),7.05–6.97(m,2H),6.75–6.64(m,4H),5.92(d,J=1.4Hz,1H),5.65(s,1H),5.53(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),4.27(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),3.08(s,1H),2.89(t,J=2.9Hz,1H),2.21(m,3H).
实施例5:
采用与前述发明内容中制备式(II)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-(4-氟苯基)-2-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯
52%yield,49:51dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.63(m,2H),7.45(m,2H),7.40–7.26(m,3H),7.12–6.99(m,5H),6.96(s,1H),6.78–6.67(m,3H),5.92(d,J=1.2Hz,1H),5.12(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),4.77(dd,J=12.4,2.9Hz,1H),3.29(s,1H),3.02(t,J=3.0Hz,1H).
实施例6:
采用与前述发明内容中制备式(II)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
(2S,3S)-3-((4-氯苯基)氨基)-2,3-二苯基-2-丙氨基丙酸甲酯
50%yield,40:60dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.70(m,2H),7.55–7.44(m,2H),7.40–7.23(m,4H),7.05–6.95(m,2H),6.59–6.58(m,1H),6.47–6.31(m,2H),5.27(d,J=7.7Hz,1H),4.68(d,J=2.5Hz,1H),4.60–4.46(m,2H),3.79(s,1H),2.55(s,1H).
实施例7:
采用与前述发明内容中制备式(II)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
丁-2-炔-1-基(2R,3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯
49%yield,49:51dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.56(m,2H),7.36–7.26(m,4H),7.22(ddt,J=7.1,5.3,2.2Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),7.03(dd,J=8.6,6.5Hz,2H),6.87(s,1H),6.75–6.67(m,3H),6.58(s,1H),5.92(s,1H),5.78(m,J=12.5,2.0Hz,1H),4.23(m,1H),3.14(s,1H),2.21(d,J=1.4Hz,3H),1.81(t,J=1.9Hz,3H).
实施例8:
采用与前述发明内容中制备式(II)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
3-苯基丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯
52%yield,49:51dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.61(m,2H),7.55(dd,J=7.5,2.1Hz,2H),7.42(t,J=7.4Hz,2H),7.42–7.26(m,5H),7.26–7.16(m,3H),7.02(t,J=7.4Hz,2H),6.75–6.61(m,3H),6.20(s,1H),5.70(d,J=12.4Hz,1H),4.85(s,1H),4.24(d,J=12.3Hz,1H),2.99(s,1H),2.21(d,J=1.4Hz,3H).
实施例9:
采用与前述发明内容中制备式(III)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
(2S,3S)-2,3-二苯基-3-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯
55%yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.30(m,6H),7.29–7.26(m,1H),7.11–7.01(m,2H),7.01–6.86(m,2H),6.69–6.51(m,2H),6.44(d,J=7.9Hz,2H),5.62(d,J=5.4Hz,1H),4.67(s,2H),3.72(s,3H),2.92(s,1H),2.53(s,1H).
实施例10:
采用与前述发明内容中制备式(III)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
(2S,3S)-3-((4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2,3-二苯基-2-丙氨基丙酸甲酯
46%yield,52:48dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39–7.33(m,2H),7.32–7.22(m,2H),7.38–7.26(m,5H),7.26–7.18(m,1H),6.71–6.62(m,4H),6.55(s,1H),5.92(d,J=1.2Hz,1H),4.82–4.71(m,2H),3.71(s,3H),3.10(s,1H),1.77m,3H).
实施例11:
采用与前述发明内容中制备式(III)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
(2S,3S)-2,3-二苯基-3-((4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯
52%yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.34(m,2H),7.50(dd,J=7.7,2.0Hz,2H),7.42(t,J=7.5Hz,2H),7.38–7.26(m,8H),7.26–7.18(m,1H),6.91(s,1H),6.75–6.66(m,4H),6.18(s,1H),5.92(d,J=1.3Hz,1H),4.85(d,J=1.3Hz,2H),3.76(s,3H),3.13(s,1H).
实施例12:
采用与前述发明内容中制备式(III)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
(2S,3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸甲酯
55%yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.30(m,6H),7.29–7.26(m,1H),7.11–7.01(m,2H),7.01–6.86(m,2H),6.69–6.51(m,2H),6.44(d,J=7.9Hz,2H),5.62(d,J=5.4Hz,1H),4.67(s,2H),3.72(s,3H),2.92(s,1H),2.53(s,1H).
实施例13:
采用与前述发明内容中制备式(III)化合物相同的方法,经柱层析分离得到化合物:
(2S,3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸乙酯
45%yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.31(m,2H),7.32–7.22(m,8H),7.19-7.15(m,2H),7.02–6.91(m,2H),6.75(d,J=5.7Hz,1H),6.55–6.47(m,1H),6.45(d,J=5.7Hz,2H),5.58(d,J=5.7Hz,1H),3.64(s,3H),2.90(s,1H),2.51(s,1H).
实施例14:抗肿瘤活性测试实验:
1、接种细胞:用含10%胎牛血清、1%青霉素和链霉素的McCoy'5A培养液配成单个细胞悬液,以每孔2500个肿瘤细胞接种到96孔细胞培养板,每孔体积100μl。
2、给药:分别将本发明前述实施例中合成的化合物(表1中所列的化合物4a至4k以及4l)用DMSO配制成终浓度为25mM的母液,用完全培养基稀释至1uM,作用于细胞,设置三个复孔。
3、培养:5%CO2,37℃饱和湿度育孵箱培养72小时。
4、呈色:培养72小时吸出培养基,每孔加入100μl完全1640培养基和10μlCCK8,37℃孵育4小时。
5、比色:选择620、450nm波长,在酶标仪上测定各孔光密度(OD)值,记录结果。
6、同一孔450nm吸光光度值-620nm吸光光度值(背景吸光光度值)作为最终吸光度,代入以下公式。
7、细胞增殖活力(%)=[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100。
A(加药):具有骨肉瘤细胞SJSA-1或胰腺癌细胞PC-3、CCK溶液(Cell CountingKit-8,是一种基于WST-8(化学名:2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)的细胞增殖和细胞毒性快速高灵敏度检测试剂)和药物溶液(药物溶液即指待测试的化合物样品DMSO溶液)的孔的吸光度
A(空白):具有培养基和CCK溶液而没有细胞的孔的吸光度
A(0加药):具有细胞、CCK溶液而没有药物溶液的孔的吸光度
8、实验结果表明:(1)在浓度为1μM本发明化合物的作用下,各化合物(表1中所列的化合物4a至4m)的骨肉瘤细胞SJSA-1抑制率如下表1所示,本发明含多炔基的化合物对骨肉瘤细胞增长有明显抑制作用。
表1
(2)在浓度为1μM本发明化合物的作用下,各化合物(表2中所列的化合物4a至4m)的胰腺癌细胞PC-3抑制率如下表2所示,本发明含多炔基的化合物对胰腺癌细胞有明显抑制作用。
表2
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,Ar为芳基、吡啶、噻吩、C1-C10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、C1-C10烷基取代的杂芳基、卤素取代的杂芳基、三氟甲基取代的芳基、硝基取代的芳基、C1-C10烷氧基硅基;R1为卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、硝基、氰基、三氟甲基、氢、C1-C10烷氧基硅基;R2为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基硅基;R3为氢、卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C1-C10环烷基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C10烷氧基硅基;R4为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基硅基。
3.根据权利要求1或2所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,包括:
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-2,3-二苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯;
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-2-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯;
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-2-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯;
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯;
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-(4-氟苯基)-2-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯;
丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-(4-氯苯基)-2-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯;
丁-2-炔-1-基(2R,3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯;
3-苯基丙-2-炔-1-基(2R,3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯;
(2S,3S)-2,3-二苯基-3-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯;
(2S,3S)-3-((4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2,3-二苯基-2-丙氨基丙酸甲酯;
(2S,3S)-2,3-二苯基-3-((4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯;
(2S,3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸甲酯;
(2S,3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸乙酯。
4.种根据权利要求1-3之任一项所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物与酸形成的酸加成盐;其中,所述酸是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、丙酮酸、或琥珀酸。
5.一种药物组合物,其特征在于,其包含如权利要求1-3之任一项所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物被配制成丸剂、胶囊剂、乳膏、凝胶剂、赋形剂、可注射流体、气雾剂、糖浆剂或透皮贴剂。
7.根据权利要求1-3之任一项所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐,或如权利要求5所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
8.根据权利要求1-3之任一项所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的对映异构体或非对映异构体在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求7或8所述的应用,其特征在于,所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物用于抑制肿瘤细胞的增殖、生长、迁移、浸润、转移和复发,或促进肿瘤细胞凋亡。
10.根据权利要求7或8所述的应用,其特征在于,所述肿瘤包括骨肉瘤、胰腺癌、头颈肿瘤、结肠癌。
11.根据权利要求10所述的应用,其特征在于,所述骨肉瘤细胞为SJSA-1、MG63、A549、MING/HOS;所述胰腺癌细胞为PC-3、PANC-1、SCSP-568;所述头颈肿瘤细胞为fadu、SKOV3;所述结肠癌细胞为HT-29、SW-480。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911020897.3A CN112707840B (zh) | 2019-10-25 | 2019-10-25 | 含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911020897.3A CN112707840B (zh) | 2019-10-25 | 2019-10-25 | 含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112707840A true CN112707840A (zh) | 2021-04-27 |
CN112707840B CN112707840B (zh) | 2023-04-21 |
Family
ID=75540498
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911020897.3A Active CN112707840B (zh) | 2019-10-25 | 2019-10-25 | 含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112707840B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116444386A (zh) * | 2022-11-17 | 2023-07-18 | 江苏永安制药有限公司 | 一种手性的炔丙基氨基酸酯化合物的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106146334A (zh) * | 2015-03-23 | 2016-11-23 | 华东师范大学 | 2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其制备方法和应用 |
-
2019
- 2019-10-25 CN CN201911020897.3A patent/CN112707840B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106146334A (zh) * | 2015-03-23 | 2016-11-23 | 华东师范大学 | 2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RUIRUI LEI 等: "A Diastereoselective Multicomponent Reaction for Construction of Alkynylamide-Substituted α,β-Diamino Acid Derivatives To Hunt Hits", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116444386A (zh) * | 2022-11-17 | 2023-07-18 | 江苏永安制药有限公司 | 一种手性的炔丙基氨基酸酯化合物的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112707840B (zh) | 2023-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101421140B1 (ko) | 메킬리아 락톤 유도체, 그 약제학적 조성물 및 그 제조방법과 용도 | |
BG107889A (bg) | Тетралонови производни като антитуморни средства | |
US11639340B2 (en) | Substituted chromanes, analogs thereof, and methods of use and synthesis | |
JP5649652B2 (ja) | 置換ヒドラジド類化合物及びその応用 | |
CN103992334A (zh) | 吲哚酮螺四氢硫代吡喃类抗肿瘤衍生物及其制备方法 | |
CN113480543A (zh) | 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用 | |
CN103183682B (zh) | C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途 | |
CN112707840B (zh) | 含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 | |
CN114262305A (zh) | 取代炔基的噻唑酮啉基-n-芳基苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
CN110183433B (zh) | 吡唑类化合物及其制备方法与用途 | |
CN111518086A (zh) | 氧化吲哚-萘并呋喃衍生物及其制备方法、用途以及包含其的药物组合物、制剂 | |
CN116715657A (zh) | 一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用 | |
CN104771392A (zh) | 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用 | |
CN111961048B (zh) | 含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺及其制备方法和应用 | |
CN104557665B (zh) | 光学活性3-取代吲哚衍生物及其合成方法和应用 | |
CN111909053B (zh) | 基于二芳胺单元的酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
JP2015512404A (ja) | シュワインフルチン類似体 | |
CN114605407A (zh) | 一种吲哚喹啉酮类化合物及其合成方法和应用 | |
CN109020890B (zh) | 一类饱和脂肪环骈吡唑衍生物的制备及其应用 | |
JPH05221938A (ja) | 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
CN107602465A (zh) | 一种喹诺酮类衍生物及其应用 | |
CN111320578A (zh) | 一种脱n-甲基氟罗沙星的丙烯酮衍生物及其制备方法和应用 | |
CN111825608A (zh) | 四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途 | |
CN112920133B (zh) | (e)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)噁唑类化合物及其制备方法与用途 | |
CN104829534A (zh) | 一类含萘环骨架的二氢吡唑吗啉衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |