CN112707840A - 含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 - Google Patents
含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类含多炔基的α,β‑二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物在治疗各种恶性肿瘤相关疾病，如骨肉瘤、胰腺癌及头颈肿瘤等中的应用。本发明还涉及该类含多炔基的α,β‑二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于合成医药、生物医药领域，主要涉及一种含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用。
背景技术
肿瘤是当代威胁人类健康的重要疾病，一个多世纪以来生物学家普遍认为肿瘤转移是游离的肿瘤细胞和目标组织之间的相互作用导致的。小分子药物作为治疗肿瘤的重要手段，近年来取得了进展(Nat Chem,2012,4,973)。α,β-二氨基酸衍生物是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架结构，在许多海洋生物和天然抗生素结构中均含有此类骨架结构。例如在抗肿瘤药博来霉素(bleomycins)和培洛霉素(peplomycin)以及治结核病药紫霉素(Viomycin)等众多药物结构中均有此类骨架结构，同时α,β-二氨基酸衍生物也可用于合成众多其他抗肿瘤药物，抗生素，抗真菌药物。另外，α,β-二氨基酸衍生物可以用作配体(Inorg.Biochem.1995,57,279.)及合成砌块来合成一系列具有生物活性的化合物。此外，其与金属具有很强的螯合作用，而其这一性质为寻找新的抗癌药物提供了广阔的空间和前景(Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,927.Inorg.Biochem.1994,55,235.)。
发明内容
本发明的目的在于提供一类含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及相关类似物可作为抗肿瘤先导化合物，包括其可用盐、溶剂化合物(水合物)以及酯等。
本发明的另一目的在于提供此类含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及相关类似物为制备肿瘤血管新生所引起的相关疾病药物的应用。
本发明的目的还在于寻找上述化合物或含有上述化合物的药物组合物在制备治疗各种恶性肿瘤，特别是如骨肉瘤、胰腺癌及头颈肿瘤等肿瘤疾病以及相关的癌症转移和复发过程中的药物应用。
本发明提供了一种含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，由如下结构式(I)、(II)及(III)表示：
其中，
Ar为芳基、芳杂环、取代的芳基(烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、硝基取代的芳基)、取代的杂芳基(烷基取代的杂芳基、卤素取代的杂芳基)、烷氧基硅基等；
R1为卤素、烷氧基、烷基、硝基、氰基、三氟甲基、氢、烷氧基硅基、芳基等；
R2为氢、烷基、烷氧基硅基、芳基等；
R3为氢、卤素、烷氧基、烷基、环烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷氧基硅基、芳基等；
R4为氢、烷基、芳基、烷氧基硅基等；
优选地，
Ar为芳基、吡啶、噻吩、取代的芳基(C1-C10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、硝基取代的芳基)、取代的杂芳基(C1-C10烷基取代的杂芳基、卤素取代的杂芳基)、C1-C10烷氧基硅基；
R1为卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、硝基、氰基、三氟甲基、氢、C1-C10烷氧基硅基；
R2为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基硅基；
R3为氢、卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C10烷氧基硅基；
R4为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基硅基。
进一步优选地，
Ar为苯基、吡啶、噻吩、甲基取代的芳基、氟取代的芳基、氯取代的芳基、甲基取代的杂芳基、三氟甲基取代的芳基、硝基取代的芳基、三烷氧基硅基；
R1为甲氧基、甲基、乙基、异丙基、硝基、氰基、三氟甲基、氢、三烷氧基硅基；
R2为氢、甲基、乙基、三烷氧基硅基；
R3为氢、氟、氯、甲氧基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、硝基、氰基、三氟甲基、三烷氧基硅基；
R4为氢、甲基、乙基、芳基、三烷氧基硅基。
本发明中所述芳基包括苯基等。
本发明中所述芳杂环包括吡啶、噻吩等。
本发明中所述杂芳基包括吡啶等。
本发明还提出了所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，包括但不限于以下：
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-2,3-二苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯；
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯；
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-2-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯；
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯；
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-(4-氟苯基)-2-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯；
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-(4-氯苯基)-2-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯；
丁-2-炔-1-基(2R，3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯；
3-苯基丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯；
(2S，3S)-2,3-二苯基-3-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯；
(2S，3S)-3-((4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2,3-二苯基-2-丙氨基丙酸甲酯；
(2S，3S)-2,3-二苯基-3-((4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯；
(2S，3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸甲酯；
(2S，3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸乙酯。
本发明所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，所述化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、丙酮酸、或琥珀酸等。
本发明还提出了一种药物组合物，其包含所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
其中，所述的药物组合物被配制成丸剂、胶囊剂、乳膏、凝胶剂、赋形剂、可注射流体、气雾剂、糖浆剂或透皮贴剂等。
本发明还提出了所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，或药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明还提出了所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的对映异构体或非对映异构体在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
其中，所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物用于抑制肿瘤细胞的增殖、生长、迁移、浸润、转移和复发，或促进肿瘤细胞凋亡。
其中，所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物用于抗肿瘤活性。
其中，所述肿瘤包括骨肉瘤、胰腺癌、头颈肿瘤、结肠癌等。
所述骨肉瘤细胞为SJSA-1、MG63、A549、MING/HOS等亚型。
所述胰腺癌细胞为PC-3、PANC-1、SCSP-568。
所述头颈肿瘤细胞为fadu、SKOV3。
所述结肠癌细胞为HT-29、SW-480。
在本发明之前未有针对该类骨架关于骨肉瘤细胞活性测试评价的相关报道。该骨架化合物可能会产生一系列在结构和活性上有意义的新化合物分子，可能为生物活性筛选提供新的化合物来源。
在一个具体的实施方式中，所述如式(I)所示的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的合成方法，具体包括步骤如下，包含如下反应式(A)、(B)：首先，该化合物为全新化合物，未有相关报道；
步骤(1)：芳基苯乙酸甲酯在氢氧化钠水溶液中水解得到芳基苯乙酸甲酸，而后与取代炔醇缩合，得到芳基苯乙酸酯，再由叠氮转移试剂合成芳基重氮酸酯。
步骤(2)：将催化剂醋酸铑(0.0024mmol)，
分子筛(100mg)和亚胺(0.24mmol)混合于试管中，然后用2mL注射器加入1mL干燥的二氯甲烷做溶剂，室温下搅拌十分钟。将丙炔酰胺(0.2mmol)和芳基重氮酸酯(0.2mmol)混合于1mL干燥的二氯甲烷中，然后将其用蠕动泵打入试管中。加完后继续反应5小时后反应液浓缩，混合物通过硅胶柱分离，将即可得到白色固体，即式(I)所示的化合物。
在一个具体的实施方式中，所述如式(II)所示的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的合成方法，具体包括步骤如下，包含如下反应式(C)、(D)：首先，该化合物为全新化合物，未有相关报道；
步骤(1)：由炔基取代芳胺与芳醛缩合得到炔基取代亚胺。具体地：将炔基取代芳胺(0.05mol)和芳基甲醛(0.055mol)溶于150mL无水DCM溶液中，常温反应12h，后抽滤重结晶纯化，即可得到干净的亚胺固体。
步骤(2)：将催化剂醋酸铑(0.0024mmol)，
分子筛(100mg)和亚胺(0.24mmol)混合于试管中，通过油泵抽真空后换氮气，重复三次操作，然后用2mL注射器加入1mL干燥的二氯甲烷做溶剂，室温下搅拌十分钟。将丙炔酰胺(0.2mmol)和芳基重氮乙酸酯(0.2mmol)混合于1mL干燥的二氯甲烷中，然后将其用蠕动泵打入试管中。加完后继续反应5小时后反应液浓缩，混合物通过硅胶柱分离，将得到的产物用甲基叔丁基醚和石油醚进行打浆，即可得到白色固体。
在一个具体的实施方式中，所述如式(III)所示的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的合成方法，具体包括步骤如下，包含如下反应式(E)、(F)：首先，该化合物为全新化合物，未有相关报道：
步骤(1)：由炔基取代芳醛与芳胺缩合得到炔基取代亚胺。具体地，将炔基取代芳醛(0.05mol)和芳胺(0.055mol)溶于150mL无水DCM溶液中，常温反应12h，后抽滤重结晶纯化，即可得到干净的亚胺固体。
步骤(2)：将催化剂醋酸铑(0.0024mmol)，
分子筛(100mg)和亚胺(0.24mmol)混合于试管中，通过油泵抽真空后换氮气，重复三次操作，然后用2mL注射器加入1mL干燥的二氯甲烷做溶剂，室温下搅拌十分钟。将丙炔酰胺(0.2mmol)和芳基重氮乙酸酯(0.2mmol)混合于1mL干燥的二氯甲烷中，然后将其用蠕动泵打入试管中。加完后继续反应5小时后反应液浓缩，混合物通过硅胶柱分离，将得到的产物用甲基叔丁基醚和石油醚进行打浆，即可得到白色固体。
本发明的有益效果在于：本发明公开了一类含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物在治疗各种恶性肿瘤相关疾病，如骨肉瘤、胰腺癌及头颈肿瘤等中的应用。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
采用与前述发明内容中制备式(I)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-2,3-二苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯
52％yield,45:55dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)7.71(m,2H),7.57(s,1H),755–7.43(m,2H),7.37(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(m,3H),7.26–7.18(m,1H),7.06–6.98(m,2H),6.70(m,3H),5.92(d,J＝1.4Hz,1H),5.61(s,1H),5.18(m,1H),5.03(dd,J＝12.4,2.9Hz,1H),3.05–2.98(m,2H).
实施例2：
采用与前述发明内容中制备式(I)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯
53％yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.55(m,2H),7.45–7.39(m,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.26–7.18(m,1H),7.14–7.06(m,2H),7.06–6.99(m,2H),6.75–6.67(m,2H),6.68–6.61(m,2H),6.04(s,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),5.41(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),4.52(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.07(s,1H),2.99(t,J＝3.0Hz,1H).
实施例3：
采用与前述发明内容中制备式(I)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-2-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯
53％yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.62(m,2H),7.44–7.37(m,2H),7.30(d,J＝4.9Hz,4H),7.22(ddd,J＝9.5,5.6,3.8Hz,1H),7.10–7.01(m,2H),6.71(ddd,J＝7.6,3.5,1.7Hz,3H),6.60(s,1H),6.36(s,1H),5.92(s,1H),4.91(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),4.84(dd,J＝12.5,2.9Hz,1H),3.27(s,1H),2.97(t,J＝2.9Hz,1H).
实施例4：
采用与前述发明内容中制备式(I)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯
58％yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.51(m,2H),7.50–7.43(m,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,2H),7.26–7.15(m,3H),7.05–6.97(m,2H),6.75–6.64(m,4H),5.92(d,J＝1.4Hz,1H),5.65(s,1H),5.53(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),4.27(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),3.08(s,1H),2.89(t,J＝2.9Hz,1H),2.21(m,3H).
实施例5：
采用与前述发明内容中制备式(II)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-(4-氟苯基)-2-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯
52％yield,49:51dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.63(m,2H),7.45(m,2H),7.40–7.26(m,3H),7.12–6.99(m,5H),6.96(s,1H),6.78–6.67(m,3H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),5.12(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),4.77(dd,J＝12.4,2.9Hz,1H),3.29(s,1H),3.02(t,J＝3.0Hz,1H).
实施例6：
采用与前述发明内容中制备式(II)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
(2S，3S)-3-((4-氯苯基)氨基)-2,3-二苯基-2-丙氨基丙酸甲酯
50％yield,40:60dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.70(m,2H),7.55–7.44(m,2H),7.40–7.23(m,4H),7.05–6.95(m,2H),6.59–6.58(m,1H),6.47–6.31(m,2H),5.27(d,J＝7.7Hz,1H),4.68(d,J＝2.5Hz,1H),4.60–4.46(m,2H),3.79(s,1H),2.55(s,1H).
实施例7：
采用与前述发明内容中制备式(II)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
丁-2-炔-1-基(2R，3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯
49％yield,49:51dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62–7.56(m,2H),7.36–7.26(m,4H),7.22(ddt,J＝7.1,5.3,2.2Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),7.03(dd,J＝8.6,6.5Hz,2H),6.87(s,1H),6.75–6.67(m,3H),6.58(s,1H),5.92(s,1H),5.78(m,J＝12.5,2.0Hz,1H),4.23(m,1H),3.14(s,1H),2.21(d,J＝1.4Hz,3H),1.81(t,J＝1.9Hz,3H).
实施例8：
采用与前述发明内容中制备式(II)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
3-苯基丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯
52％yield,49:51dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.61(m,2H),7.55(dd,J＝7.5,2.1Hz,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.42–7.26(m,5H),7.26–7.16(m,3H),7.02(t,J＝7.4Hz,2H),6.75–6.61(m,3H),6.20(s,1H),5.70(d,J＝12.4Hz,1H),4.85(s,1H),4.24(d,J＝12.3Hz,1H),2.99(s,1H),2.21(d,J＝1.4Hz,3H).
实施例9：
采用与前述发明内容中制备式(III)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
(2S，3S)-2,3-二苯基-3-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯
55％yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.30(m,6H),7.29–7.26(m,1H),7.11–7.01(m,2H),7.01–6.86(m,2H),6.69–6.51(m,2H),6.44(d,J＝7.9Hz,2H),5.62(d,J＝5.4Hz,1H),4.67(s,2H),3.72(s,3H),2.92(s,1H),2.53(s,1H).
实施例10：
采用与前述发明内容中制备式(III)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
(2S，3S)-3-((4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2,3-二苯基-2-丙氨基丙酸甲酯
46％yield,52:48dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)7.39–7.33(m,2H),7.32–7.22(m,2H),7.38–7.26(m,5H),7.26–7.18(m,1H),6.71–6.62(m,4H),6.55(s,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),4.82–4.71(m,2H),3.71(s,3H),3.10(s,1H),1.77m,3H).
实施例11：
采用与前述发明内容中制备式(III)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
(2S，3S)-2,3-二苯基-3-((4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯
52％yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.34(m,2H),7.50(dd,J＝7.7,2.0Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.38–7.26(m,8H),7.26–7.18(m,1H),6.91(s,1H),6.75–6.66(m,4H),6.18(s,1H),5.92(d,J＝1.3Hz,1H),4.85(d,J＝1.3Hz,2H),3.76(s,3H),3.13(s,1H).
实施例12：
采用与前述发明内容中制备式(III)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
(2S，3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸甲酯
55％yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.30(m,6H),7.29–7.26(m,1H),7.11–7.01(m,2H),7.01–6.86(m,2H),6.69–6.51(m,2H),6.44(d,J＝7.9Hz,2H),5.62(d,J＝5.4Hz,1H),4.67(s,2H),3.72(s,3H),2.92(s,1H),2.53(s,1H).
实施例13：
采用与前述发明内容中制备式(III)化合物相同的方法，经柱层析分离得到化合物：
(2S，3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸乙酯
45％yield,50:50dr.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.31(m,2H),7.32–7.22(m,8H),7.19-7.15(m,2H),7.02–6.91(m,2H),6.75(d,J＝5.7Hz,1H),6.55–6.47(m,1H),6.45(d,J＝5.7Hz,2H),5.58(d,J＝5.7Hz,1H),3.64(s,3H),2.90(s,1H),2.51(s,1H).
实施例14：抗肿瘤活性测试实验：
1、接种细胞：用含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的McCoy'5A培养液配成单个细胞悬液，以每孔2500个肿瘤细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积100μl。
2、给药：分别将本发明前述实施例中合成的化合物(表1中所列的化合物4a至4k以及4l)用DMSO配制成终浓度为25mM的母液，用完全培养基稀释至1uM，作用于细胞，设置三个复孔。
3、培养：5％CO2，37℃饱和湿度育孵箱培养72小时。
4、呈色：培养72小时吸出培养基，每孔加入100μl完全1640培养基和10μlCCK8，37℃孵育4小时。
5、比色：选择620、450nm波长，在酶标仪上测定各孔光密度(OD)值，记录结果。
6、同一孔450nm吸光光度值-620nm吸光光度值(背景吸光光度值)作为最终吸光度，代入以下公式。
7、细胞增殖活力(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100。
A(加药)：具有骨肉瘤细胞SJSA-1或胰腺癌细胞PC-3、CCK溶液(Cell CountingKit-8，是一种基于WST-8(化学名：2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)的细胞增殖和细胞毒性快速高灵敏度检测试剂)和药物溶液(药物溶液即指待测试的化合物样品DMSO溶液)的孔的吸光度
A(空白)：具有培养基和CCK溶液而没有细胞的孔的吸光度
A(0加药)：具有细胞、CCK溶液而没有药物溶液的孔的吸光度
8、实验结果表明：(1)在浓度为1μM本发明化合物的作用下，各化合物(表1中所列的化合物4a至4m)的骨肉瘤细胞SJSA-1抑制率如下表1所示，本发明含多炔基的化合物对骨肉瘤细胞增长有明显抑制作用。
表1
(2)在浓度为1μM本发明化合物的作用下，各化合物(表2中所列的化合物4a至4m)的胰腺癌细胞PC-3抑制率如下表2所示，本发明含多炔基的化合物对胰腺癌细胞有明显抑制作用。
表2
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (11)
1.一种含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其由下述结构式(I)、(II)和(Ⅲ)所示：
其中，
Ar为芳基、芳杂环、烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、烷基取代的杂芳基、卤素取代的杂芳基、三氟甲基取代的芳基、硝基取代的芳基、烷氧基硅基；
R1为卤素、烷氧基、烷基、硝基、氰基、三氟甲基、氢、烷氧基硅基、芳基；
R2为氢、烷基、烷氧基硅基、芳基；
R3为氢、卤素、烷氧基、烷基、环烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷氧基硅基、芳基；
R4为氢、烷基、芳基、烷氧基硅基。
2.根据权利要求1所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，Ar为芳基、吡啶、噻吩、C1-C10烷基取代的芳基、卤素取代的芳基、C1-C10烷基取代的杂芳基、卤素取代的杂芳基、三氟甲基取代的芳基、硝基取代的芳基、C1-C10烷氧基硅基；R1为卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、硝基、氰基、三氟甲基、氢、C1-C10烷氧基硅基；R2为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基硅基；R3为氢、卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C1-C10环烷基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C10烷氧基硅基；R4为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基硅基。
3.根据权利要求1或2所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括：
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-2,3-二苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯；
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-2-(4-氟苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯；
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-2-(4-氯苯基)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯；
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯；
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-(4-氟苯基)-2-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯；
丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-(4-氯苯基)-2-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙氨基丙酸酯；
丁-2-炔-1-基(2R，3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯；
3-苯基丙-2-炔-1-基(2R，3S)-3-苯基-3-(苯基氨基)-2-丙酰氨基-2-(对甲苯基)丙酸酯；
(2S，3S)-2,3-二苯基-3-((4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯；
(2S，3S)-3-((4-(丁-2-炔-1-基氧基)苯基)氨基)-2,3-二苯基-2-丙氨基丙酸甲酯；
(2S，3S)-2,3-二苯基-3-((4-((3-苯基丙-2-炔-1-基)氧基)苯基)氨基)-2-丙氨基丙酸甲酯；
(2S，3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸甲酯；
(2S，3S)-2-苯基-3-(苯基氨基)-3-(4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-丙氨基丙酸乙酯。
4.种根据权利要求1-3之任一项所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸是盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、丙酮酸、或琥珀酸。
5.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-3之任一项所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被配制成丸剂、胶囊剂、乳膏、凝胶剂、赋形剂、可注射流体、气雾剂、糖浆剂或透皮贴剂。
7.根据权利要求1-3之任一项所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐，或如权利要求5所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
8.根据权利要求1-3之任一项所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物或药学上可接受的盐的对映异构体或非对映异构体在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述的含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物用于抑制肿瘤细胞的增殖、生长、迁移、浸润、转移和复发，或促进肿瘤细胞凋亡。
10.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括骨肉瘤、胰腺癌、头颈肿瘤、结肠癌。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述骨肉瘤细胞为SJSA-1、MG63、A549、MING/HOS；所述胰腺癌细胞为PC-3、PANC-1、SCSP-568；所述头颈肿瘤细胞为fadu、SKOV3；所述结肠癌细胞为HT-29、SW-480。
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