CN103193731A

CN103193731A - 一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法

Info

Publication number: CN103193731A
Application number: CN2012100055202A
Authority: CN
Inventors: 冀亚飞; 翟娇娇; 江健安; 黄伟彬; 杜彩彦; 王毅
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2012-01-09
Filing date: 2012-01-09
Publication date: 2013-07-10
Anticipated expiration: 2032-01-09
Also published as: CN103193731B

Abstract

本发明涉及一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，(1)以卤代乙酰乙酸酯为原料，低温下与正丙醛发生Knoevenagel缩合反应生成顺式-2-卤代乙酰基-2-戊烯酸酯1；(2)1继而与N-叔丁氧羰基硫脲2进行Hantzsch噻唑合成反应生成顺式2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3；(3)3在碱性条件下水解，再经酸化后最终得到目标产物顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。本发明的优点是：直接使用叔丁氧羰基(Boc)保护的N-叔丁氧羰基硫脲2进行Hantzsch噻唑合成反应，可以单一合成完全顺式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4，消除了分离的难点，提高了目标产物的收率；工艺路线设计合理，步骤简洁，条件温和，操作简单，环境污染少，反应收率高，适于规模化生产。

Description

一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法

【技术领域】

本发明涉及医药制造技术领域，具体地说，是头孢类抗生素药物头孢卡品酯生产时所需侧链中间体的制备方法，即一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的新制备工艺路线。

【背景技术】

头孢卡品酯是由日本盐野义制药公司开发的新一代口服头孢抗生素药物，于1997年上市。其经肠道吸收进入体内，在高效抑制革兰氏阳性菌、阴性菌的同时还强有力地抑制金黄色葡萄球菌，因此在临床上得到广泛的应用。

在公开的头孢卡品酯的合成文献中，如专利CN 101747344A，EP 0640608A1，WO2008155615A2，JP 2006022042，US 4731362，CN 101111498A和论文“Apractical synthesis ofcefcapene pivoxil(Jiang JA，Zhai JJ，Yu XH，Teng X，Ji YF.Synthesis，2012，44，207-214)”中，顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)是合成头孢卡品酯必不可少的侧链原料，4经酰胺化反应引入头孢烯母核，再经结构修饰以及相关反应可最终制备头孢卡品酯。因此，高效、立体选择性合成4是头孢卡品酯产业化道路上不可回避的现实问题。

在相关4的合成文献中，美国专利US 4500716以2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酸乙酯为原料，先以试剂二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O进行氨基保护，再于-50℃的低温下以正丁基锂为缩合剂与正丙醛进行缩合反应，最后水解得到顺/反-式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸混合物(Scheme 1)。在该方法中，需要敏感昂贵试剂正丁基锂为缩合剂，所生成的产物为1∶1的顺/反-式构型混合物，难以得到单一的顺式产物，其实用意义不大。

中国专利CN 101182314A公开了一种制备2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯的方法(Scheme 2)。该合成路线是以2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯为原料，先与(Boc)₂O反应生成2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)乙酸乙酯，继而在强碱性条件下与正丙醛缩合生成2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯。在这里2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)乙酸乙酯和正丙醛的缩合反应中，所获产物也是两种顺/反-式构型的混合物，难以得到单一顺式构型产物，同样实用意义不大。

欧洲专利EP 0467647A2披露了一条制备4的经典合成方法(Scheme 3)。在该合成路线中，以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料，经过Knoevenagel缩合、溴代、Hantzsch噻唑合成、Boc保护、水解，最终合成4，总收率约为24％。此合成方法虽然成功获得单一顺式结构的4，但反应步骤长，特别是在关键的成环反应中收率极低，操作繁琐，环境污染大，不利于工业化大规模生产。

申请人在研究中发现，I与硫脲进行环合反应生成噻唑产物II时，由于II中2-氨基噻唑环是一个低芳香度的杂环结构，且有游离氨基的存在，致使双键迁移的重排反应发生，从而产生了顺/反-式构型的混合物，这是导致这个路线收率低的主要原因(Scheme 4)。

特别是申请人发现，当II经Boc保护生成III时，所发生的Scheme 4中的双键迁移重排反应就被终止了，也就是说，当II的游离氨基进行Boc保护后，这里低芳香度的噻唑杂环的双键迁移重排反应就被阻断了。这就促使申请人提出一条以N-叔丁氧羰基硫脲2为原料的高效、高立体选择性合成4的新合成路线，以克服现有合成方法的缺陷。

【发明内容】

为了克服现有技术的不足，本发明提出一种制备头孢卡品酯侧链中间体顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的新方法。

本发明的构思为：(1)以卤代乙酰乙酸酯为原料，低温下与正丙醛发生Knoevenagel缩合反应生成顺式-2-卤代乙酰基-2-戊烯酸酯1；(2)1继而与N-叔丁氧羰基硫脲2进行Hantzsch噻唑合成反应生成完全顺式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3；(3)3在碱性条件下水解，再经酸化最终获得目标产物顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。

本发明以N-叔丁氧羰基硫脲2为原料，可有效避免这里成环后2-氨基噻唑诱导的双键迁移重排反应，从而高效、高立体选择性地制备4。所述制备路线如下(Scheme 5)：

一种头孢类抗生素药物头孢卡品酯生产时所需的侧链中间体顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的新制备工艺路线，其具体步骤为：

(1)顺式-2-卤代乙酰基-2-戊烯酸酯1的制备

在有机溶剂中，化学计量的卤代乙酰乙酸酯与化学计量的正丙醛在催化剂存在下在低温进行Knoevenagel缩合反应生成完全顺式的2-卤代乙酰基-2-戊烯酸酯1；

所述的卤代乙酰乙酸酯中的卤代是指氯代、溴代、碘代，酯是指C₁～C₆低碳醇所对应的酯，优选反应活性好的4-溴乙酰乙酸乙酯或甲酯；

(2)顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3的制备

将分离得到的1的粗品直接在室温下与化学计量的N-叔丁氧羰基硫脲2在有机溶剂中进行Hantzsch噻唑合成反应制得完全顺式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3；

(3)顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4的制备

将所得的3的粗品溶解于碱的溶液中，加热进行水解反应，水解完成后，冷却到室温，酸化，得到单一的顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)。

与现有技术相比，本发明的积极作用是：

(1)本发明直接使用叔丁氧羰基Boc保护的N-叔丁氧羰基硫脲2进行环合反应，避免了这里由2-氨基噻唑诱导的双键迁移重排反应，从而高效、高立体选择性地制备4，可以合成单一完全顺式的4；

(2)本发明消除了分离的难点，避免了敏感昂贵试剂的使用；

(3)本发明的步骤简洁，条件温和，操作方便，环境污染小，适合规模化生产。

【具体实施方式】

以下提供本发明一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法的具体实施方式。

本发明所合成化合物以薄层层析色谱(TLC)、熔点(mp)、核磁共振氢谱(¹H-NMR)、核磁共振碳谱(¹³C-NMR)、质谱(MS)和高分辨质谱(HR-MS)测试来确证化合物的结构。

实施例1

顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的制备：

(1)顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯的制备

取4-溴乙酰乙酸乙酯(4.2mL，6.24g，0.03mol)、正丙醛(3.3mL，2.09g，0.036mol)、乙酸(0.17mL，0.26g，0.003mol)和10ml二氯甲烷依次加入50mL的三口烧瓶中，所得混合溶液冷却至-30℃。于25分钟内缓慢滴加哌啶(0.18mL，0.15g，0.0018mol)与5mL二氯甲烷所配制的溶液，反应液在-30℃搅拌反应3小时，反应完毕将反应瓶移至冰水浴中，加入20mL水洗涤，弃去水层，分出有机层。在冰水浴下向所得到的有机溶液中滴加N-叔丁氧羰基硫脲(4.75g，0.027mol)与40mL N，N-二甲基甲酰胺所配制的溶液，30分钟滴加完毕后在室温下继续反应50分钟，然后滴加氢氧化钠溶液(2％，80mL)调整pH＝8～9，加入二氯甲烷100mL，分液，有机层以水洗涤，旋蒸除去二氯甲烷，得无色油状物的顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯8.6g。

取少许产物层析后测试顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯的光谱数据，确证其为单一顺式结构：

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)，δ：1.09(3H，t，J＝7.6Hz，CH₃)，1.35(3H，t，J＝7.6Hz，CH₃)，1.50(9H，s，C(CH₃)₃)，2.41(2H，q，J＝7.6Hz，CH₂CH₃)，4.32(2H，q，J＝7.6Hz，OCH₂CH₃)，6.75(1H，t，J＝8.0Hz，Z-＝CH)，6.90(1H，s，thiazole H)，9.08(1H，brs，NH)；

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃，ppm)，δ：13.74，14.27，23.33，28.11(3C)，60.81，82.67(此处Boc基团的季碳出峰极弱)，108.83，127.75，141.50，146.08，152.26(此处Boc基团的羰基碳出峰极弱)，159.32，167.31；

MS(EI)：m/z(％)＝326.1[M⁺，6]，270.1(8)，226.1(59)，180.0(69)，152.1(100)，57.1(10)；

HR-MS(ESI)：m/z[M+H⁺]对C₁₅H₂₃N₂O₄S分子式计算为：327.1379；发现为：327.1373。

(2)顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的制备

向步骤(1)中得到的顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯中加入氢氧化钠溶液(7％，50mL)和19mL异丙醇，加热至65℃，反应90分钟，然后冷却至室温，滴加浓盐酸调整pH＝3～4，析出淡黄色固体，抽滤，得到淡黄色固体顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸7.1g，总收率为79.4％。

mp：165～170℃；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)，δ：1.1(3H，t，J＝7.6Hz，CH₃)，1.55(9H，s，C(CH₃)₃)，2.67(2H，q，J＝7.6Hz，CH₂CH₃)，6.72(1H，t，J＝8.0Hz，Z-＝CH)，6.95(1H，s，thiazole H)；

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃，ppm)，δ：13.67，23.68，28.26，82.82，109.32，126.32，145.77，147.00，152.50，161.00，170.98；

MS(EI)：m/z(％)＝298.1[M⁺，10]，198.1(82)，180.1(66)，152.1(100)，57.1(21)；

HR-MS(ESI)：m/z[M+H⁺]对C₁₃H₁₉N₂O₄S分子式计算为：299.1066；发现为：299.1066。

实施例2

顺式-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯与反式-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯的产生：

取4-溴乙酰乙酸乙酯(1.4mL，2.08g，0.01mol)、正丙醛(11mL，0.70g，0.012mol)、乙酸(2滴)和10mL二氯甲烷依次加入50mL三口烧瓶，所得混合液冷却至-30℃，于25分钟内缓慢滴加哌啶(2滴)与5mL二氯甲烷所组成的溶液，滴加完后反应液在-30℃搅拌反应3小时，反应完毕将反应瓶移至冰水浴中，加入10mL水洗涤，弃去水层，分出有机层。

在冰水浴下向所得有机溶液中加入硫脲(0.76g，0.01mol)与15mL N，N-二甲基甲酰胺所配制的溶液，30分钟滴加完毕后室温下继续反应30分钟，TLC跟踪发现产生了两个产物，随着反应时间的延长，顺式主产物会向反式副产物转化。滴加氢氧化钠溶液(2％，30mL)调整pH＝8～9，加入二氯甲烷50mL，分液，有机层水洗，旋蒸除去二氯甲烷，得含有顺/反-式-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯混合物的橙色油状物，柱层析分离得到黄色固体顺式-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯0.86g，收率为38.1％。得黄色固体反式-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯0.77g，收率为34.1％。

顺式-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯(R_f＝0.40，展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)：mp：74～76℃；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)，δ：1.10(3H，t，J＝7.6Hz，CH₃)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz，CH₃)，2.38(2H，q，J＝7.6Hz，CH₂CH₃)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz，OCH₂CH₃)，5.28(2H，brs，NH₂)，6.52(1H，s，thiazole H)，6.71(1H，t，J＝8.0Hz，Z-＝CH)；

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃，ppm)，δ：13.76，14.27，23.28，60.81，104.91，128.18，140.60，147.24，166.89，167.61；

MS(EI)：m/z(％)＝226.1[M⁺，26]，180.0(54)，152.0(100)；

HR-MS(ESI)：m/z[M+H⁺]对C₁₀H₁₅N₂O₂S分子式计算为：227.0854；发现为：227.0854。

反式-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯(R_f＝0.25，展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)：mp：106～110℃；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃，ppm)，δ：1.04(3H，t，J＝7.6Hz，CH₃)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz，CH₃)，2.31(2H，q，J＝7.6Hz，CH₂CH₃)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz，OCH₂CH₃)，5.22(2H，brs，NH₂)，6.42(1H，s，thiazole H)，6.98(1H，t，J＝7.6Hz，E-＝CH)；

¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃，ppm)，δ：13.37，14.25，23.18，60.86，107.99，127.72，144.98，148.44，166.66，168.82；

MS(EI)：m/z(％)＝226.1[M⁺，22]，180.0(49)，152.0(100)；

以上所述实施例是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

Claims

1.一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于：(1)以卤代乙酰乙酸酯为原料，低温下与正丙醛发生Knoevenagel缩合反应生成顺式-2-卤代乙酰基-2-戊烯酸酯1；(2)1继而与N-叔丁氧羰基硫脲2进行Hantzsch噻唑合成反应生成完全顺式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3；(3)3在碱性条件下水解，再经酸化最终获得目标产物顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。

2.如权利要求1所述的一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，整个制备过程所经历的工艺步骤为：

(1)在有机溶剂中，化学计量的卤代乙酰乙酸酯与化学计量的正丙醛在催化剂存在下于低温进行Knoevenagel缩合反应生成完全顺式的2-卤代乙酰基-2-戊烯酸酯1：

(2)将分离得到的1的粗品直接在室温下与化学计量的N-叔丁氧羰基硫脲2在有机溶剂中进行Hantzsch噻唑合成反应制得完全顺式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3：

(3)将所得的3的粗品溶解于碱的溶液中，加热进行水解反应，水解完成后，冷却到室温，酸化，得到单一的顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4：

3.如权利要求1或者2所述的一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，在所述的工艺步骤(1)中，所述的卤代乙酰乙酸酯中的卤代是指氯代、溴代、碘代，酯是指C₁～C₆低碳醇所对应的酯。

4.如权利要求3所述的一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法，其特征在于，所述的酯优选为反应活性好的4-溴乙酰乙酸乙酯或甲酯。