CN110938031A - 匹莫范色林杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式V所示的匹莫范色林杂质及其制备方法，本发明的制备方法能够制得高纯度的该匹莫范色林杂质V，可用于杂质的定性和定量检测，利于匹莫范色林的质量控制和用药安全性
Description
技术领域
本发明涉及一种匹莫范色林的杂质化合物及其制备方法。
背景技术
匹莫范色林(Pimavanserin)，或称哌吗色林，其半酒石酸盐如下式A所示，是由阿卡蒂亚(Acadia)药品公司研发的一种血清5-羟色胺2A型受体(5-HT2A)的选择性反向激动剂，其主要用于治疗帕金森症并发的幻觉和妄想症。
药物杂质是药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质，其不同程度地影响药物的稳定性和安全性，因此有必要研究在药物的生产和贮存过程所产生的杂质。
CN101778821A和CN105153016A报道了酒石酸匹莫范色林的两个杂质：杂质1和杂质2，其中杂质1为中间体杂质，杂质2为对称脲杂质。
CN105929030A公开了式I结构的匹莫范色林有机杂质：
CN10721627A还公开了其他多个酒石酸匹莫范色林杂质，具体如下：
未见有其他文献公开除此上述杂质以外的其他匹莫范色林杂质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的匹莫范色林杂质及其制备方法。该匹莫范色林杂质V的结构未在现有技术中有过披露。本发明的制备方法能够制得高纯度的该匹莫范色林杂质V，可用于杂质的定性和定量检测，利于匹莫范色林的质量控制和用药安全性。
本发明提供了一种匹莫范色林杂质V，其结构式如下所示：
本发明还提供了所述匹莫范色林杂质V的制备方法，其包括下述步骤：
将式I化合物与式II化合物或式II’化合物进行反应成脲，即得；
其中，R1为Cl、Br、I或R2；
R2为
R3为C1-C4的烷基或苯基。
其中，所述式I化合物与式II化合物或式II’化合物的摩尔比较佳地为1:(1.0-5.0)，更佳地为1:(2.0-3.0)。
其中，所述反应可以在碱存在下进行，所述碱较佳地为二氮杂二环(DBU)、三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂(LDA)和丁基锂中的一种或多种。
其中，所述反应的溶剂可为本领域此类反应常规使用的有机溶剂，较佳地为二氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种。
其中，所述反应的其他方法和条件可按本领域此类反应常规的方法和条件进行。所述反应的温度较佳地为0-25℃。所述反应的时间较佳地为2-5小时。
其中，所述式II化合物可按本领域常规方法，由式I化合物经反应制备得到。
在本发明的一些实施方式中，所述式II化合物为式II-a化合物，其按下述方法制得：
将式I化合物与三光气(又名碳酸三氯甲基酯)在碱存在下进行反应，生成式II-a化合物和式II’化合物，分离后即得式II-a化合物。
按本领域常识，所述方法也能用于制备式II’化合物。
该方法中，式I化合物与三光气的摩尔比较佳地为1:(1.0-5.0)，更佳地为1:(2.0-3.0)。
该方法中，所述碱可为本领域此类反应常规使用的碱，较佳地为三乙胺、吡啶、DBU、二异丙基乙胺和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种。
该方法中，所用的溶剂可为本领域此类反应常规使用的有机溶剂，较佳地为二氯甲烷、甲苯、乙腈、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种。
该方法中，所述反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。所述反应的温度一般为回流温度，较佳地为40-110℃，所述反应的时间较佳地为5-20小时，更佳地为8-16小时。
该方法中，所述分离的方法可为本领域分离此类化合物的常规方法，一般采用柱层析分离。所述柱层析分离的洗脱剂可以是石油醚/乙酸乙酯，或者是二氯甲烷/甲醇。所述石油醚和乙酸乙酯的体积比较佳地为5:1-2:1。所述二氯甲烷和甲醇的体积比较佳地为30:1-15:1。
在本发明的另一些实施方式中，所述式II化合物中，R1为R2基团，其按下述方法制得：
将式I化合物与羰基试剂进行反应，即得。
该方法中，所述羰基试剂为制备对应式II化合物的羰基试剂，可按本领域常识进行选择，例如N,N'-羰基二咪唑(CDI)、琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)、二(对硝基苯)碳酸酯、硝基苯氧甲酰氯或碳酸二烷基酯(如碳酸二甲酯)等。
根据所述羰基试剂的种类不同，所述反应的方法和条件优选为以下方式：
方式一：
在所述羰基试剂为CDI、DSC、二(对硝基苯)碳酸酯或硝基苯氧甲酰氯的情况下，式I化合物与所述羰基试剂的摩尔比较佳地为1:(1.0-5.0)，更佳地为1:(1.5-2)。
该方式一中，所用的溶剂可为本领域此类反应常规使用的有机溶剂，较佳地为二氯甲烷、甲苯、乙腈、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种。
该方式一中，所述反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。所述反应的温度一般为室温，较佳地为10-30℃，所述反应的时间较佳地为2-16小时，更佳地为4-8小时。
在该方式一的一些更具体的实施方式中，式II化合物为式II-b化合物～式II-d化合物，反应式如下：
方式二：
在所述羰基试剂为碳酸二甲酯的情况下，按本领域常识，所述反应可以不使用额外的溶剂，也可以加入额外的溶剂；所述式I化合物与碳酸二甲酯的摩尔比较佳地为1:(2-10)，更佳地为1:(3-5)。所述额外的溶剂较佳地为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。
该方式二中，所述反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。所述反应的温度较佳地为65-110℃，所述反应的时间较佳地为2-16小时，更佳地为6-16小时。
该方式二的反应式如下：
采用类似于上述方式一或方式二的方法，还可以制备得到以下式II化合物：
本发明还提供了所述匹莫范色林杂质V的另一种制备方法，其包括下述步骤：
采用一锅法将式I化合物与羰基试剂进行两步反应，生成式V化合物；
其中，所述羰基试剂为三光气、CDI、琥珀酰亚胺碳酸酯、二(对硝基苯)碳酸酯或碳酸二甲酯。
其中，所述羰基试剂优选琥珀酰亚胺碳酸酯或二(对硝基苯)碳酸酯。
其中，所述式I化合物和所述羰基试剂的摩尔比较佳地为1:(0.2-0.7)，更佳地为1:(0.4-0.5)。
其中，所用的溶剂可为本领域此类反应常规使用的有机溶剂，较佳地为二氯甲烷、乙腈、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。
其中，所述两步反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。
本发明中，所述两步反应优选按下述方式进行：
当羰基试剂为三光气时，先将式I化合物和三光气混合，在0-40℃下反应2-12小时，然后升温至40-110℃下反应6-12小时；
当羰基试剂为CDI、琥珀酰亚胺碳酸酯或二(对硝基苯)碳酸酯时，将式I化合物和所述羰基试剂混合，先在室温下反应3-5小时，然后升温至40-110℃下反应10-12小时；
当羰基试剂为碳酸二甲酯时，将式I化合物和碳酸二甲酯混合，先在0-25℃下反应2-5小时，然后在碱存在下升温至80-110℃下反应8-15小时。所述碱较佳地为三乙胺、吡啶、DBU、二异丙基乙胺、叔丁醇钾和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种。
本发明中，按本领域常识，在这些所述的反应完成后，可进行本领域常规的纯化和分离方法对产物进行纯化和分离，包括但不限于过滤、重结晶、柱层析等方式或方法。例如，对粗品V可以采用二氯甲烷/甲醇(20:1)作为洗脱剂进行柱层析分离。
本发明中，所述的室温温度为本领域常规意义上的室温温度，一般为10-30℃。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料除特殊说明外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的匹莫范色林杂质V未在现有技术中进行过披露，本发明的制备方法简单，得到的杂质V可以用于定性和定量的分析，从而提高匹莫范色林的质量控制和用药安全性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，“式I化合物”又或称“化合物I”、“I”等，其均指代同一化合物。其他化合物的表述皆同。
下述实施例中，若无特别说明，洗脱剂的比例均为体积比。
下述实施例中，HPLC的检测方法和条件如下：
色谱柱:5μm，Fortis C18柱，250mm×4.6mm；
流动相如下表1所示：
表1
| 时间 | A相(0.1％磷酸) | B相(乙腈) |
| 0.01 | 80 | 20 |
| 25 | 10 | 90 |
| 35 | 10 | 90 |
| 35.1 | 80 | 20 |
| 43 | 80 | 20 |
运行时间：43min；波长：220nm/254nm；柱温：35℃；流速：1.0mL/min。
化合物V的保留时间为10.46min。
实施例1化合物II-a和化合物II’的制备
于烧瓶中加入化合物I(10.0g,44.98mmol)，二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(9.10g,89.97mmol,2.0eq)，氮气保护，搅拌，冰水浴降温，加入固体三光气(26.70.g,89.97mmol，2.0eq)，加完升温至40℃反应5小时，反应完后，降温至室温，向反应体系加入水，分液，二氯甲烷萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品II-a及II’共15g。柱层析分离，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1得纯品II-a(8.0g,摩尔收率62.45％)及II’(4.0g,摩尔收率31.22％)。经HPLC检测，II-a纯度95％，II’纯度95％。
II-a的鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝285.1(M++1)；
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),4.88(s,2H),3.56-3.75(m,1H),2.41-2.62(m,4H),1.72-1.85(m,2H)，1.55-1.67(m,2H),2.35(s,3H)。
II’的鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝250.2(M++1)；
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),4.88(s,2H),3.57-3.70(m,1H),2.41-2.62(m,4H),1.72-1.85(m,2H)，1.55-1.67(m,2H),2.35(s,3H)。
实施例2化合物II-b的制备
于烧瓶中加入化合物I(10.0g,44.98mmol)，二氯甲烷(100mL)，氮气保护，搅拌，冰水浴降温至5℃，加入CDI(10.94g,67.47mmol，1.5eq)，加完于25℃反应5小时，反应完后，向反应体系加入水，分液，二氯甲烷萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品II-b(13g,摩尔收率91.35％)。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝317.2(M++1)；
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.35(s,1H)，7.50(d,J＝7.6Hz,1H)，7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),4.68(s,2H),3.58-3.68(m,1H),2.41-2.62(m,4H),2.35(s,3H),1.72-1.85(m,2H),1.55-1.67(m,2H)。
实施例3化合物II-c的制备
于烧瓶中加入化合物I(8.0g,35.99mmol)，乙腈(100mL)，氮气保护，搅拌，冰水浴降温至5℃，加入琥珀酰亚胺碳酸酯(13.83g,53.98mmol，1.5eq)，加完于25℃反应6小时，反应完后，将反应液浓缩，加入水，二氯甲烷萃取，分液，水洗涤，有机相浓缩干得粗品II-c(12.0g,摩尔收率91.76％)。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝364.2(M++1)；
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.36(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),4.66(s,2H),3.55-3.65(m,1H),2.65(s,4H),2.41-2.62(m,4H),2.35(s,3H),1.72-1.85(m,2H),1.55-1.67(m,2H)。
实施例4化合物II-d的制备
于烧瓶中加入化合物I(10.0g,44.98mmol)，甲苯(100mL)，氮气保护，搅拌，冰水浴降温至6℃，加入二对硝基碳酸酯(16.42g,53.98mmol,1.2eq)，加完于27℃反应6小时，反应完后，加入水，分液，水洗涤，有机相浓缩干得产品II-d(15.0g,摩尔收率86.07％)。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝388.2(M++1)；
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),4.66(s,2H),3.55-3.66(m,1H),2.41-2.62(m,4H),2.35(s,3H),1.72-1.85(m,2H),1.55-1.67(m,2H)。
实施例5化合物II-d的制备
于烧瓶中加入化合物I(5.0g,22.49mmol)，甲基四氢呋喃(50mL)，氮气保护，搅拌，冰水浴降温至3℃，加入对硝基苯氧甲酰氯(6.80g,33.74mmol，1.5eq)，加完于26℃反应4小时，反应完后，加入水，分液，水洗涤，有机相浓缩干得产品II-d(7.2g,摩尔收率82.63％)。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝388.2(M++1)；
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),4.66(s,2H),3.55-3.65(m,1H),2.41-2.62(m,4H),2.35(s,3H),1.72-1.85(m,2H),1.55-1.67(m,2H)。
实施例6化合物II-e的制备
于烧瓶中加入化合物I(8.0g,35.99mmol)，加入碳酸二甲酯(32.42g,359.86mmol，10eq)，加完，升温至85℃反应10小时，反应完后，降温，浓缩后加入水，分液，水洗涤，有机相浓缩干得产品II-e(9.2g,摩尔收率91.19％)。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝281.2(M++1)；
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),4.68(s,2H),3.78(s,3H),3.55-3.65(m,1H),2.41-2.62(m,4H),2.35(s,3H),1.72-1.85(m,2H),1.55-1.67(m,2H)。
实施例7化合物V的制备
于烧瓶中加入化合物I(5.0g,22.49mmol)，甲苯(100mL)和实施例1所制得的化合物II-a(6.40g,22.49mmol,1eq)，搅拌，加入DBU(6.85g,44.98mmol，2eq)，氮气保护，升温至110℃反应11小时，反应完后，降温至室温，向反应体系加入水，分液，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品V(11.0g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(7.5g,摩尔收率70.86％)。经HPLC检测，纯度95.06％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝471.3(M++1)。
实施例8化合物V的制备
于烧瓶中加入化合物I(5.0g,22.49mmol)，甲苯(100mL)和实施例1所制得的化合物II’(6.4g,22.49mmol)，搅拌，加入三乙胺(5.64g,55.78mmol，2eq)，氮气保护，升温至110℃反应12小时，反应完后，降温至室温，向反应体系加入水，分液，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品V(10.0g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(6.0g,摩尔收率56.69％)。经HPLC检测，纯度95.50％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝471.3(M++1)。
实施例9化合物V的制备
于烧瓶中加入化合物I(5.0g,22.49mmol)，甲苯(100mL)和实施例2所制得的化合物II-b(5.6g,22.49mmol)，搅拌，氮气保护，升温至110℃反应12小时，反应完后，降温至室温，向反应体系加入水，分液，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品V(10.0g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(5.0g,摩尔收率47.24％)。经HPLC检测，纯度96.50％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝471.3(M++1)。
实施例10化合物V的制备
于烧瓶中加入化合物I(5.0g,22.49mmol)，DMF(100mL)和实施例3所制得的化合物II-c(8.2g,22.49mmol)，搅拌，氮气保护，升温至100℃反应10小时，反应完后，降温至室温，向反应体系加入水，分液，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品V(11.0g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(8.0g,摩尔收率75.58％)。经HPLC检测，纯度97.50％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝471.3(M++1)。
实施例11化合物V的制备
于烧瓶中加入化合物I(5.0g,22.49mmol)，N-甲基吡咯烷酮(100mL)，实施例4所制得的化合物II-d(8.7g,22.49mmol)，搅拌，氮气保护，升温至100℃反应11小时，反应完后，降温至室温，向反应体系加入水，分液，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品V(11.0g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(7.5g,摩尔收率70.86％)。经HPLC检测，纯度95.60％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝471.3(M++1)。
实施例12化合物V的制备
于烧瓶中加入化合物I(5.0g,22.49mmol)，甲苯(100mL)，叔丁醇钾(1.26g,11.25mmol，0.5eq)和实施例6所制得化合物II-e(6.31g,22.49mmol)，搅拌，氮气保护，升温至100℃反应15小时，反应完后，降温至室温，向反应体系加入水，分液，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品V(11.0g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(3.0g,摩尔收率28.34％)。经HPLC检测，纯度95.60％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝471.3(M++1)。
实施例13一锅法制备化合物V
于烧瓶中加入化合物I(5.0g,22.49mmol)，甲苯(50mL)，加入三乙胺(4.55g,44.98mmol)，氮气保护，搅拌，冰水浴降温至3℃，加入固体三光气(1.33g,4.50mmol,0.2eq)，加完升温至25℃反应2小时，然后升温至100℃反应10小时，反应完后，降温至室温，向反应体系加入水，分液，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品V(11.0g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(3.5g,摩尔收率33.07％)。经HPLC检测，纯度95.70％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝471.3(M++1)。
实施例14一锅法制备化合物V
于烧瓶中加入化合物I(5.0g,22.49mmol)，二氯甲烷(100mL)，氮气保护，搅拌，冰水浴降温，加入CDI(1.82g,11.25mmol，0.5eq)，加完于25℃下反应3小时，反应完后，升温至40℃反应10小时，然后降温至室温，向反应体系加入水，分液，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品V(11.0g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(6.3g,摩尔收率59.52％)。经HPLC检测，纯度95.55％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝471.3(M++1)。
实施例15一锅法制备化合物V
于烧瓶中加入化合物I(5.0g,22.49mmol)，乙腈(100mL)，氮气保护，搅拌，冰水浴降温至3℃，加入琥珀酰亚胺碳酸酯(2.88g,11.25mmol，0.5eq)，加完于26℃下反应3小时，升温至82℃反应10小时，反应完后，降温至45℃，浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干得粗品V(10.3g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(8.0g,摩尔收率75.58％)。经HPLC检测，纯度96.53％。
实施例16一锅法制备化合物V
于烧瓶中加入化合物I(4.5g,20.24mmol)，甲苯(90mL)，氮气保护，搅拌，冰水浴降温至3℃，加入二(对硝基苯)碳酸酯(3.08g,10.12mmol，0.5eq)，加完于26℃下反应5小时，升温至110℃反应10小时，反应完后，降温至室温，加入水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩干得粗品V(10.5g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(7.8g,摩尔收率81.88％)。经HPLC检测，纯度96.58％。
实施例17一锅法制备化合物V
于烧瓶中加入化合物I(5.5g,24.74mmol)，甲苯，然后加入碳酸二甲酯(1.11g,12.37mmol，0.5eq)，加完，升温至85℃反应8小时，降温至室温，加入叔丁醇钾(1.39g,12.37mmol,0.5eq)搅拌，氮气保护，升温100℃反应16小时，反应完后，降温至室温，向反应体系加入水，分液，乙酸乙酯萃取，水洗涤，有机相浓缩干得粗品V(11.0g)。柱层析分离，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，得纯品V(2.6g,摩尔收率22.33％)，HPLC检测，纯度96.75％。
其鉴定数据如下：MS(ESI)：m/z＝471.3(M++1)；
1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.35(d,J＝8.3Hz,4H),6.90(d,J＝8.3Hz,4H),4.88(s,4H),3.72(m,2H),2.41-2.62(m,8H),2.35(s,6H),1.72-1.85(m,4H)，1.55-1.67(m,4H)。
Claims (10)
1.一种匹莫范色林杂质V，其特征在于，其结构式如下所示：
2.如权利要求1所述匹莫范色林杂质V的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
将式I化合物与式II化合物或式II’化合物进行反应成脲，即得；
其中，R1为Cl、Br、I或R2；
R2为
R3为C1-C4的烷基或苯基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物与式II化合物或式II’化合物的摩尔比为1:(1.0-5.0)；
所述碱较佳地为DBU、三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、LDA和丁基锂中的一种或多种；
所述反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；
所述反应的温度为0-25℃；
和/或，所述反应的时间为2-5小时。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物为式II-a化合物或式II’化合物，其按下述方法①制得：
将式I化合物与三光气在碱存在下进行反应，生成式II-a化合物和式II’化合物，分离后即得；
方法①中，式I化合物与三光气的摩尔比较佳地为1:(1.0-5.0)，更佳地为1:(2.0-3.0)；
方法①中，所述碱较佳地为三乙胺、吡啶、DBU、二异丙基乙胺和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种；
方法①中，所用的溶剂较佳地为二氯甲烷、甲苯、乙腈、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种；
方法①中，所述反应的温度较佳地为40-110℃；
方法①中，所述反应的时间较佳地为5-20小时，更佳地为8-16小时；
和/或，方法①中，所述柱层析分离的洗脱剂较佳地为石油醚/乙酸乙酯，或者二氯甲烷/甲醇；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比较佳地为5:1-2:1；所述二氯甲烷和甲醇的体积比较佳地为30:1-15:1。
5.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物按下述方法②制得：
将式I化合物与羰基试剂进行反应，即得；
所述羰基试剂为CDI、DSC、二(对硝基苯)碳酸酯或硝基苯氧甲酰氯；
方法②中，式I化合物与所述羰基试剂的摩尔比较佳地为1:(1.0-5.0)，更佳地为1:(1.5-2)；
方法②中，所用的溶剂较佳地为二氯甲烷、甲苯、乙腈、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种；
方法②中，所述反应的温度较佳地为10-30℃；
和/或，方法②中，所述反应的时间较佳地为2-16小时，更佳地为4-8小时。
6.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物按下述方法③制得：
将式I化合物与碳酸二甲酯进行反应，即得；
方法③中，所述式I化合物与碳酸二甲酯的摩尔比较佳地为1:(2-10)，更佳地为1:(3-5)；
方法③中，所述反应的温度较佳地为65-110℃；
和/或，方法③中，所述反应的时间较佳地为2-16小时，更佳地为6-16小时。
7.如权利要求1所述匹莫范色林杂质V的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
采用一锅法将式I化合物与羰基试剂进行两步反应，生成式V化合物；
其中，所述羰基试剂为三光气、CDI、琥珀酰亚胺碳酸酯、二(对硝基苯)碳酸酯或碳酸二甲酯。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物和所述羰基试剂的摩尔比为1:(0.2-0.7)；
和/或，所用的溶剂为二氯甲烷、乙腈、甲苯、1,2-二氯乙烷、乙腈、醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物和所述羰基试剂的摩尔比为1:(0.4-0.5)。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述两步反应按下述方式进行：
所述羰基试剂为三光气，先将式I化合物和三光气混合，在0-40℃下反应2-12小时，然后升温至40-110℃下反应6-12小时；
所述羰基试剂为CDI、琥珀酰亚胺碳酸酯或二(对硝基苯)碳酸酯，将式I化合物和所述羰基试剂混合，先在室温下反应3-5小时，然后升温至40-110℃下反应10-12小时；
或者，所述羰基试剂为碳酸二甲酯，将式I化合物和碳酸二甲酯混合，先在0-25℃下反应2-5小时，然后在碱存在下升温至80-110℃下反应8-15小时；所述碱较佳地为三乙胺、吡啶、DBU、二异丙基乙胺、叔丁醇钾和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种。
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