JPS60500765A

JPS60500765A - 置換された１−アザスピロ〔４．５〕デカンおよび１−アザスピロ〔５．５〕ウンデカン

Info

Publication number: JPS60500765A
Application number: JP59500991A
Authority: JP
Inventors: ストラプチエウスキー，ジヨゼフ・テイー
Original assignee: ヘキスト−ルセル・ファ−マシュ−ティカルズ・インコ−ポレイテッド
Priority date: 1983-02-09
Filing date: 1984-02-09
Publication date: 1985-05-23
Also published as: JPS6216947B2; ATE28631T1; EP0116347A1; WO1984003090A1; US4430335A; DE3465080D1; EP0116347B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換された１−アザスピロ（４．５］デカンおよび１−アザスピロ［：５．５］ウンデカン本発明者等の知る限りでは、本発明の化合物はこれ１で記述または示唆されてい々い。

本発明の化合物に一般式一ＣＨ２ＣＨ２Ｇ（ｘ）ｍテｈ　リ、Ｒ４は１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ５は１〜８個の炭素原子のアルキルであり、Ｘはハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ＣＦ３およびＯＨであり、ｍはＱ，１または２の整数でありそしてｎは１または２の整数である。）を有する。

前述した定義において、アルキルなる語は、不飽和を含有していない直鎖状または有核鎖状の炭化水素例えばメチル、エチル、イソプロピル、２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどを意味し、アルコキシなる語はエーテル酸素からの遊離原子価結合を有するエーテル酸素を通して結合したアルキル基からなる一価の置換分例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどを意味しそして・・ロゲン々る語は、弗素、塩してＲ５がＲ５である化合物である。

本発明の化合物は、次の方法で製造される。置換分Ｒ１〜Ｒ５、ｘおよび整数ｍおよびｎは特に説明しない限りは前述した通りである。

Ｊ、Ｒ，／ｅ　イノｅ−１Ｃ，Ｒ，ストリングフェロ−１Ｊｒ、オヨヒＴ、Ｐ、ソヨンストン［Ｊ　、＆ｄ、　Ｃｈｅｍ、　９巻９１１頁（１９６６年）〕によって記述されている操作方法を利用して式（ＩＤを有する１−アミノシクロヘキサンカルボキシレート例、ｔばエチルカルボキシレートを製造する。

典型的には溶剤の不存在下そして酸掃去剤としての塩基の存在下において１００〜１２０℃の温度で７２〜１２０時間在来の置換反応条件下で化合物（ＩＤを式（式中、Ｈａｔは・・ロゲンである。）を有する・・ロエステルと反応せしめて式（４）を有する化合物Ｖ）？：影形成せる。

またはこのようにする代りに、プロトン性溶剤例えばエタノールまたはプロパツール中において７８〜１００’Ｃの温度で１６〜２４時間化合物（ｎ）を式の化合物（ト）と反応せしめて化合物（財）を形成させる。

次に、化合物（財）を縮合または環化反応にうけしめて化合物ωを環化せしめて化合物（ロ）を形成させる。

典型的には、この環化は、強塩基例えばＮａＨＸＫＨ１ＮａＯＣ２Ｈ５の存在下において炭化水素溶剤例えばベンゼン、トルエン、キシレン中で８０〜１４０℃ の温度で４〜２４時間実施される。

次に、化合物（至）を゛エステルの加水分解および次の脱カルがキシル化にうけしめて化合物（４）ｑＡを得る。

このような加水分解および脱カルボキシル化は、典型的には還流種水性鉱酸中において９０〜１２０℃の温度で４〜１６時間実施される。

他の操作方法においては、在来の置換反応条件下において典型的には炭化水素溶剤例えばＣＨＣＡ３．１，２−ジクロロエタンの存在下において６０〜８５℃の温度において１６〜２４時間化合物（５）を式Ｈａｔ　−Ｒ＝、　（式中ＨａＡは）・ロゲンでありそしてＲ５は水素以外の基である。）を有するー・ライドと反応せしめて化合物（Ｖｌｌｌ）次に、化合物（Ｖｌｎ）を前述したように環化および脱カルボキシル化せしめて化合物船（式中、Ｒ６は水素以外の基である。）を形成させる。

化合物（■または（■）を在来の方法で例えば還元的アルキル化によってアミンＲ１ＮＨ２と反応せしめて本発明の化（式中、Ｒ１は水素以外の基である。）を形成させる。アルコール、ツメチルアミンがランなど中において白金またはラネーニッケル、ナトリウム、ナトリウムアマルガム、金属水素化物と共に水素のような還元剤を使用して化合物（３）（但し、Ｒ１は水素以外の基である。）を得る。

好適な方法においては、不活性雰囲気中において炭化水素溶剤例えばベンゼン、トルエンなど中においてルイス酸好適には四塩化チタンの存在下において８０〜１１０℃で３〜１６時間化合物（りまたは（ＩＸ）を第２級アミンＲ１ＮＨ２好適にはメチルアミンと反応せしめてイミンを形成させる。

次に中間体イミン（至）をプロトン性溶剤例えばエタノール、イングロｔ９ノール々ど中において２５〜８２℃で１８〜２４時間金属水素化物（硼水素化ナトリウムが好適である。）によって還元せしめて化合物（１）（式中、Ｒ１はアルキルである。）を形成させる。

このようにする代りに、本発明の化合物（１）は、在来のロイカルトーワーラツ・・反応によって化合物（Ｖｕ）　’！たは■を式を有するアミンと反応せしめることによって得ることが（６）できる。

好適な方法においては、プロトン性溶剤例えばメタノール、イングロパノールなど中において６４〜８２℃の温度で１６〜４８時間化合物（４）または（ＩＸ）をシアン硼水素化ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）および酢酸アンモニウムと反応せしめて化合物＠（Ｒ１およびＲ２が水素である化合物（Ｉ））を形成させる。

化合物■を典型的には式（式中、Ｈａｔはハロゲンである。）のハライｒと反応せしめて本発明の化合物を形成させる。この置換反応は在来の反応でありそしてハロ炭化水素溶剤例えはＣＨＣｊ３．１，２−ジクロロエタンなど中において６０〜８５℃の温度で３〜２４時間実施される。それは、また、在来のショツテン−バウマン反応条件下でも実施される。

化合物（至）を典型的には在来の方法で置換反応条件下で反応せしめる。それによって、化合物（至）を（１）　Ｈａｔ−Ｒ４（式中、ＨａｔはハロゲンでありそしてＲ１は水素以外の基である。）または（２）　Ｈａｔ−Ｒ２（式中、ＨａｔはハロゲンでありそしてＲ２は水素以外の基である。）と反応せしめて本発明の゛化匂物（ＸＩＶ）を形成させる。Ｒ１またはＲ２が水素である場合は、得られた化合物（ＸＩＶ）を更にそれぞれＨａＬ−Ｒ１またはＨａＬ　−Ｒ２と反応せしめてＲ４およびＲ２が水素以外の基である本発明の化合物（ＸＶ）（式中、Ｒ１およびＲ２は水素ではない。）を形成させることができる。

本発明の化合物ＣＩ）は、鎮痛剤として有用である。化合物の鎮痛活性を評価するために使用された方法は、シーグマ／ド等（Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　９５巻７２９頁（１９５７年）〕の変形法でちる。このように、フェニルキノン（フェニル−ｐ−ベンゾキノン）１２．５ｖを９ｓｌｚ（８）タノール５−に溶解しそして蒸留水で１００−に稀釈しそしてマウスに投与（１０−／ゆ、腹腔内的Ｃｉ、ｐ−）　）する。

これは特有の身もだえを生ずる。この身もだえは、体幹のねじれおよび屈折を伴う一本またはそれ以上の足の内部回転、腹壁の縮小、背椎前管および背中の弓なりとして定義される。

全体で２８匹の雄のＣＤ−１マウス（１Ｂ〜６０９）を時間応答に対して使用する。動物に任意に食物および水を与える。試験される薬剤を蒸留水で調製しそしてもし不溶性である場合は適当な表面活性剤１滴を加える。

２０匹の動物（５ｉ群）に、フェニルキノン注射前１５．３０．４５および６０分前に薬剤を皮下的（ｓｃ）に投与する。比較対照動物（２ｉ群）に等量のベヒクルを与える。

フェニルキノンの投与後、マウスを別々に１ｉのビーカーに入れそして５分経過させる。次にマウスを１０分間観察しそして身もだえの回数をそれぞれの動物に対して記録する。阻止率を計算する式は次の通りである。

もつとも大なる阻止を示す時間をピーク時間とみ表す。

１群当り１０匹の動物を薬剤活性のピーク時間において試験することを除いて、投与量範囲を時間応答と同じ方法で実施する。５０匹の動物、４つの薬剤群およびベヒクル比較対照を使用する。動物に不規則な方法で投与しそして試験する。

評価ＥＤ５ｏは、コンピューター線状回帰分析によって計算する。

本発明の種々な化合物の鎮痛活性度を第゛１表に示す。

表に示したデータは、前述した操作方法によって測定した。

第１表鎮痛活性度（フェニルキノン身もだえ試験において測定）１−エトキシカルボニル−４−（Ｎ−メチルベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカン　４５　２５１−エトキシカルがニル−４−アミノ−１−アザスピロ（４，５）デカン　塩酸塩　５０　１３．１＊モルフイン硫酸塩　５０　０．５２＊本発明の上記化合物は、前述したようにして試験した上記の標準鎮痛剤であるモルフイン硫酸塩およびプロポキシフィンにひけを取塾ない。

本発明の化合物の有効な量は、種々な方法の何れかの方法によって例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてちる場合においては滅菌溶液の形態で静脈内的に患者に投与することができる。

遊離塩基の最終生成物は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の゛容易さ、増大した溶解性などのためにその薬学的に許容し得る付加塩の形態で処方および投与することができる。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩を製造するのに有用な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、蟻酸および過塩素酸のような無機酵ならび、に酒だ！、拘楊酸、酢な有機酸を包含する。

本発明のや性化合物は、例えば不活性稀釈剤または可食担体と共に経口的に投与することができるまたは本発明の活性化合物はゼラチンカシセルに封入することができるまたは本発明の活性化合物は錠剤に圧搾することができる。経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエノ・−ス、チューインガムなどの形態で使用することができる。製剤は、特定の形態によって変化し得るけれども活性化合物少なくとも０５％を含有しなければならない。そして有利には単位の重量の約４〜７０チとなすことができる。

このような組成物中の活性化合物の量は適当な投与量が得られるような量である。本発明による好適な組成物および製剤は、経口的使用単位形態が活性化合物１．０〜１００■を含有するように製造される。

錠剤、ビル、カプセル、トローチなどは、また、次の成分を含有することができる。結合剤例えば微結晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチン、賦形剤例えば澱粉または゛ラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸プリモゲル、玉蜀黍澱粉など、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス、滑走剤例えばコロイド状二酸化珪素および甘味剤例、え、はシュクローズまたはサッカリンおよび風味剤例えば薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。使用単位がカプセルである場合は、それは前述した型の物質のほかに、脂肪油のよう々液状担体を含有し得る。他の使用単位形態は、例えば被（１２）膜のようみ使用単位の物理学的形態を変性する他の種々な物質を含有し得る。このように、錠剤またはピルは、糖、シェラツクまたは他のエンデリック被覆剤で被覆することができる。シロップは、活性化合物のほかに、甘味剤としてのシュクローズおよびある防腐剤、染料および色素および風味料を含有し得る。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用される量で非毒性でなければならない。

非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性化合物を溶液または懸濁液中に混合することができる。これらの製剤は活性化合物の薬学的に有効な量即ち活性化合物の少なくとも０．１％を含有しなければならない。しかしながら、この量は、製剤の重量の約０．５〜３０％の間合物の量は、適当な投与量が得られるような量である。

本発明による好適な組成物および製剤は、非経口的使用単位が活性化合物０．５〜１００ｍｇを誉有、するように製造される。

溶液または懸濁液は、゛また、次の成分を含有することができる。滅菌稀釈剤例えば注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、ノロピレングリコールまたは他の□合成溶剤、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルミ４ラベ／、酸化防止剤例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム、キーート剤例えば−チレンジアミン四−酸、緩衝剤例えば（１６）酢酸塩、拘攪酸塩または燐酸塩および緊張性の調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストローズ。非経口的製剤は、アンプル、使い捨て注射器またはガラスまたはプラスチックから製造した適当なバイアル中に封入することができる。

本発明を以下の例によって説明する。別に説明しない限りは、温度は℃である。

Ｊ、Ｒ，ノｅイパー等のＪ、Ｍｅｄ、　ｆＪｅｒｎ、　９巻９１１頁（１９６６年）の操作方法に従って、水２００１ｎ！、中のＮａＣＪＪ　１．００　？　（２，０モル）に、水３００ｒｎｌ中のＮ１（４Ｃｔ１　ｊ８ｓ’（２１２モル）およびＮＨ４ＯＨ１３５ｍ　（２，０モル）を加える。得られた混合物を氷水浴中で冷却しそしてこれにメタノール６５０ｍ１中のシクロヘキサノｙ　１９８．４ｆ　（２，Ｃｌモル）を加える。

得られた混合物を一夜（約１８時間）攪拌し、冷却しそして０℃に冷却した濃塩酸（Ｓｐ６ｇ’　１．１８　）　、１６００ｒｎＩ！に徐々に性別する。反応混合物をＨＣｔガスて飽和しそして次に一夜放置せしめる。濃ＨＣ１８００−を再び加えそして反応混合物を再びＨＣｔガスで飽和する。得られた混合物を７時間還流しそして室温で一夜（約１６時間）攪拌する。

混合物を蒸発して固体を得る。これにＨＣｔガスで飽和したエタノール１！を加える。得られた混合物を７時間還、流しそして次にベンゼン２ｍｌを加える。混合物を蓋開して残留物を得、これをエーテル２！および無水エタノ−（１４）ル６００−に溶解しそして次に水浴中で冷却する。次に溶液をＮＨ３で飽和しそして得られた固体を流過する。Ｆ液を濃縮しそして次に７７℃で蒸溜してエチル −１−７ミノシクロヘキサンカルゴキ７レート１１５グを得る。

（ｂ）　エチル１−（エトキシカルがニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩例１　（ａ）のエチル１−アミノシクロヘキサンカルがキンレート（４６，７Ｆ　、、０．２７モル）、粉末状に２Ｃ○３（３７，５ｆ。

０．２７モル）およびエチル６−ブロモプロピオネ−）（４９，２Ｆ、０．２７モル）の攪拌混合物を１００〜１０５℃の間で３日加熱する。周囲温度に冷却した後、混合物をＨ２Ｃに江別しそして水性混合物をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を乾燥（Ｎａ２５Ｏ１＋　）　シそして溶剤を減圧除去して液体６ろ、１ｆを得る。この液体を分溜しそして所望の生成物を１０８〜１１０℃、０．３５　ｍｍで蒸溜して液体３１．５１（４６％）を得る。遊離塩基（２，５１）のエーテル溶液にＨＣｔを導入しそして得られた不溶性塩酸塩を集めることによって塩酸塩を製造する。得られた塩を酢酸エチルーヘキサジから２回再結晶せしめて融点１４８〜１５０℃のエチル１−（エトキシカルボニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルがキシレート塩酸塩１．７１を得る。

分析値（Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４・ＨＣｌとして）ＣＨＮ計算値：　５４．６２チ　８５１％　４．５５％実験値：　５４．６０％　８．６１％　４．５４％（Ｃ）　エチル１−（Ｎ−エトキシカルがニル−２−エトキシカルボニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート例１　（ｂ）のエチル−１−（エトキシカルボニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキンレー）　（１０，Ｏｒ　、　０．０３７モル）、Ｎａ２ＳＯ４（３，７ｔ　、　０．０’４４モル）オよびＣＨＣＬ３（１００−）の攪拌混合物に、ＣＨＣＬ３．（，２０ｉ）中のエチルクロロホルメー）　（４，８Ｆ、０．０４４モル）を滴加する。混合物を攪拌しそして１６時間還流し１、Ｈ２Ｃ中に江別しそして有機層を分離する。有機層を５ＮＨＣ１，水で洗滌しそして乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）する。溶剤を減圧除去して液体１３．３９を得、これを１５９〜１６２℃、０．４　ｍｍで蒸溜して液体としてエチ＃１−（Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルエチルアミノ）シクロヘキサン力ルビキシレートヲ得る。１０．４ｆ（６９％）。

分析値（Ｃ１４Ｈ２，Ｎｏ６として）Ｃ、ＨＮ計算値二　５９４５％　８，５１％　４．０８％実験値：　５９．６２％　８，５８％　６．９８チ（ｄ）　１−エトキシカルボニル−１−アザスピロ［４，５１デカン−４−オン窒素下の乾燥ベンゼン（６（ｌｔｄ）中のＮａＨ（９９％１１，８ｆ、、０，０７５モル）の攪拌懸濁液に、ベンゼン（２５−）　中のエチル１−、（、Ｎ−エトキシカルボ三ルー２−エトキシカルボニルエチルアミノ）シクロヘキサジカルボキシレ（１６）一ト（１１，９ｆ、Ｏ，ｑ３５モル）を滴加する。混合物を４時間攪拌還流し、３ＮＨＣｔ　に江別し、エーテルを加えそして層を分離する。水性相をエーテルで抽出し、エーテルを合し、Ｈ２Ｃで洗滌し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シそして溶剤を減１圧除去して液体を得る。この液体を６ＮＨＣ１中で４時間還流し、冷却した混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を飽和ＮａＨＣ０６、水で洗滌し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シそして溶剤を減圧除去して油５，０１を得る。このものは、ガラス棒でスクラッチしたときに固化する。この固体をエタノール−水からそして次に石油エーテル（３０〜６０℃）から２回再結晶せしめて一７７° で融点７２〜７４℃の１−エトキシカルボニル−１−アザスピロ［４，５：］］デカンー４−オの固体２．０！１Ｉ（２５チ）を得る。

分析値（Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３として）ＣＨ’Ｎ計算値：　６３．９７％　８．５０％　６．２２係実験値二　６３．９４％　８６２チ　６１２％（ｅ）　１−エトキシカルビニル−４−アミノ−１−７ｆスピロ［４，５］デカン塩酸塩例１　（ｄ）の１−エトキシカルボニル−１−アザスピロＣ４，５）デカン−４ −オン１０．０５’　（０，０４５モル）、酢酸アンモニウム３３．６Ｓ’（０，４５モル）、ＮａＢＨｓ　ＣＮ　２．０グ（０，０３１モル）および乾燥メタノール１５０ｍ１の溶液を、６Ａ分子ふるい上で１８時間攪拌還流する。反応混合物を冷却し、濃ＨＣ１で酸性にしてＰＨ２となし、次に溶剤を減圧下（１７）で除去する。残留物をＨ２Ｏ１５’Ｏｍｌに溶解しそしてエーテルで１回抽出する。次に水溶液を固体のＫＯＨで塩基性にしてｐＨ，１０となし、ＮａＣ４で飽和しそしてエーテルで抽出する。エーテル抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして溶剤を減圧除去して油ｚ、３ｇ（７３％）を得る。油２．０ｆｉ’をエーテルに溶解しそしてＨＣｔガスを導入することによって塩酸塩を製造する。固体を集めそしてエタノール−エーテルから２回再結晶せしめて融点２３５〜２６６℃の１−エトキシカルボニル−４−アミノ−１−アザスピロ［４，５］デカン塩酸塩１．５　ｆを得る。

分析値（Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２０２・ＨＣｌとして）ＣＨＮ　ＣＬ計算値：　５４．８５チ　８．８２チ　１０．６６％　１３．４９％実験値：　５４．９２％　８９０％　１０９１％　１６６９％例　２１−メチル−４−アミノ−１−アザスピロ［４，５１デカンノフマール酸塩テトラヒドロフラン（ＴＨＥ）５０ｒｎ１．中の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）　１．７７（０，０４６モル）の還流懸濁液に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　ｓ　ｏｄ中の例１（ｅ）の１−エトキシカルボニル−４−アミノ−１ −アザスピロ〔４゜５〕デカン５，１グ（０，２６モル）の溶液を滴加する。反応混合物を窒素下で６時間還流し、室温で一夜（約１６時間）攪拌し、水浴中で冷却しそして水素発生がなくなる寸で水を加える。反応混合物を涙過しそしてろ液を３Ｎ（１８）ＨＣｔ溶液で抽出する。酸性抽出液を塩基性となし、エーテルで抽出し、飽和ＮａＣＬ溶液で洗滌しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶剤を除去して油２．６２を得る。これを５５〜５８％Ｃおよび０．１５　ｌｉｔで蓋開する。イソプロパツール中の７マール酸の熱飽和溶液にイン７’　ｏ　／セノール１〇−中の１ −メチル−４−アミノ−１−アザスピロ（４，５：］デカン１．７ｆの溶液を加えることによってフマール酸塩を製造する。沈澱をエタノールから１回再結晶せしめて融点１６５〜１６７℃の１−メチル−４−アミノ−１−アザスピロ［４，５）デカンシフマール酸塩１．５９（１１％）を得る。

分析値（０１８Ｈ２８Ｎ２０ａとして）ＣＨ’Ｎ計算値＝　５５９９チ　７．０５％　７．００％実験値：　５３．９４％　７．０５チ　７．６４％例　６１−メチル−４−（５，４−ジクロロベンズアミド）−１−アザスピロ（４，５）デカン塩酸塩ＣＨＣｔ３５０−中の例２゛の１−メチル−４−アミノ−１−アザスピロ［４，５］デカン５．　Ｏｆ　（α０１７モル）およびＮａＨＣＯ３５，Ｏｆの攪拌懸濁液に、ＣＨＣｌ３２５−中の３，４−ジクロロベンゾイルクロライド４８ｆ（０，０１８モル）そして炉遇しそして溶剤を蒸発して油を得る。残留物を沸騰へキサンと共にすりつぶしそして傾瀉分離すると、・＼キサン溶液は、放置によって１−メチル−ｊ−（３，４−ジクロロベンズアミド）−１−アザスピロ（４，５：］デカン２．６１を与える。この固体をエーテルに溶解しそしてエーテル性ＨＣＬの溶液を加える。得られた固体を集めそしてエタノールから３回再結晶せしめて融点２２７〜２２８℃の１−メチル−４−（３，４−ジクロロベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカン塩酸塩２．２２（３５％）を得る。

分析値（Ｃ４，Ｈ２２Ｃ１２Ｎ２０−ＨＣｌとして）ＣＨＮ　ＣＬ計算値＋　５４．０５％　６．１４％　７．４２％　２ａ１６％実験値：　５４．３２チ　６，１１チ　７．２１チ　２８４６チ例　４１−メチル−４−（２，４−ジクロロベンズアミド）−１−アゾスピロ［４，５］グヵン塩酸塩ＣＨＣｌ、　５０−中の例２の１−メチル−４−アミノーアザスピＣ’　Ｃ４− ５〕ｙ’ｔｙン！＋、０ｆ（０，０１７モル）およびＮａＨＣＯ３５、Ｏｆの攪拌懸濁液に、ＣＨＣｌ、　２５−中ノ２，４−ノクロロベンゾイルクロライド？Ｌ８ｆ（０，１８モル）を滴加する。

反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、炉遇しそして溶剤を蒸発して油を得る。残留物を沸騰ヘキサンと共にすりつぶしそして傾瀉分離すると、ヘキサン、溶液は放置によって１−メチル−４−（２，４−ジクロロベンズアミド）−１− アゾスピロ（４，５）デカン５．１２を与える。

この固体をエーテルに溶解しそしてエーテル性ＨＣ１の溶液を加える。得られた固体を集めそしてエタノールがら（２０）３回再結晶せしめて融点２２７〜２２９℃の１−メチル−４−（２，４−ジクロロベンズアミド）−１〜アザスピロ［：４．５］デカン塩酸塩２．４９　（３７，５％）を得る。

分析値（Ｃ１７Ｈ２２Ｃｔ２Ｎ２ｏ−ＨＯ２として）ＣＨＮ　ＣＬ計算値：　５４．０５％　６，１４チ　７．４２チ　２Ｂ、１６％実測値：　５４．１４％　６．１０％　７．４５％　２８．０７％例　５１−メチル−４−（６−クロロベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカンＣＨＣ４３５０Ｉｌ１ｇ中の例２の１−メチル−４−アミノ−１−アザスビロ［４，５］デカ７３．８Ｆ（０，０２３モル）およびＮａＨＣＯｓ　６．　Ｏｆの攪拌懸濁液に、ＣＨＣｌ５２５−中のｍ−クロロベンゾイルクロライド４．６ｆ（０，０２６モル）を滴加する。反応混合物２１１１−７時間還流し、冷却し、室温で一夜（約１６時間）攪拌し、濾過しそして溶剤を蒸発して油を得る。この油を溶離剤として２％メタノール／ＣＨＣ４６を使用してシリカゲルカラム（２５（１）上で精製して固体４．４ｆを得る。この固体をヘキサンから２回再結晶せしめて融点１２１〜１２２．５℃の１−メチル−４−（５−クロロベンズアミド）−１−アザスピロ（４，５）デカン２．５９（３３チ）を得る。

（２１）例　６１−メチル−４−（４−フルオロベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デ力ンフマール酸塩１０％ＮａＯＨ溶液１５〇−中の例２の１−メチル−４−アミノ−１−７デスビロ［４，５］デカン３．！Ｍ’（０，０２１モル）の攪拌懸濁液に、ｐ−フルオロベンゾイルクロライド３．５２（０，０２，２モル）を滴加する。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、固体をｐ過によって集めそしてヘキサンから再結晶せしめて固体３．１２を得る。得られたアミド（０，０１モル）をア七ト二トリル約１５ｄに溶解しそしてフマール酸１．２４９　（０，０１１モル）を加える。混合物を３時間攪拌しそして得られた沈澱を集めそしてエタノール−エーテルから２回再結晶せしめて融点１８７〜１８９℃の１−メチル−４ −（４−フルオロベンズアミド）−１＝アザスピロＣ４，５］デカンフマール酸塩２．１９　（収率２５チ）を得る。

分析値（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２ｏ−Ｃ４Ｈ４０４として）ＣＨＮ計算値：　６２．０５％　６．７０チ　６．８９チ実験値二　６１．８９％　６．７１チ　６．８７チ例　７１−メチル−４−ベンズアミド−１−アザスピロ〔４，５〕デカンフマール酸塩例２の１−メチル−４−アミノ−１−アザスピロ〔４゜５〕デカン３．５Ｆ（０，０２１モル）およびＩＱ％ＮａＯＨ１５０（２２）ｍｅの攪拌懸濁液に、塩化ベンゾイル３．１ｆｔ’（０，０２２モル）を滴加する。反応混合物を２４時間はげしく攪拌し、水溶液を傾瀉分離しそしで残留油を酢酸エチルに溶解しそしてＮａ２５ｏ４上で乾燥する。次に溶剤を蒸発して固体を得、これをヘキサンから再結晶して２．５９　ｆ得る。固体をアセトニトリル１０−に溶解しそしてフマール酸１．１ｆを加える。懸濁液をアミン塩が溶液から沈澱するまで攪拌する。化合物を濾過しそしてエタノール−エーテルから２回再結晶せしめて融点１７１〜１７６℃の１−メチル−４−ベンズアミド−１−アザスピロ［４，５］　７’カンフマール酸塩２．１グ（２５，７チ）を得る。

分析値（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４０４として）ＣＨＮ計算値：　６４．９３％　７．２７チ　７．２１％実験値：　６４．８９チ　７．３２チ　′１１８俸例　８１−メチル−４−（４−メチルベンズアミド）−１−アゾスピロＣ４，５１デ力ンフマール酸塩例２の１−メチル−４−アミノ−１−アザスピロ〔４゜５〕デカｙ３．５ｆ（０，０２１モル）および１０％ＮａＯＨ１５０ｄの攪拌懸濁液に、ｐ−トルオイルクロライド３．５　ｒ　（０，０２２モル）？：滴加する。反応混合物を６時間はげしく攪拌し、水溶液を傾瀉分離しそして残留油を酢酸エチルに溶解しそしてＮａ　２　ＳＣ２上で乾燥する。次に溶剤を蒸発して固体４２２を得、これをヘキサ／≠・ら再結晶せしめて６．２ｆを得る。固体をアセトニトリル２０−に溶解しそしてフマール酸１．６２を加える。懸濁液をアミン塩が溶液から沈澱するまで攪拌する。化合物を炉遇しそしてエタノール−エーテルから２回再結晶せしめて融点１８６〜１８８℃の１−メチル−４−（４−メチルベンズアミｐ）−１−アザスピロ［４，５］デカンフマール酸塩６．０１（３５％）を得る。

分析値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２０・Ｃ４Ｈ４０４として）ＣＨＮ計算値：６５．６５％　７．５１％　６９６チ実験値：　６５．７０チ　７．５２％　６．８２％例　９１−メチル−４−（４−メトキシベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デ力ンヘミフマレート例２の１−メチル−４−アミノ−１−アザスピロ〔４゜５〕デカｙ３．５ｆ（０，０２１モル）および１０’％　ＮａＯＨ１５０−の攪拌懸濁液に、ｐ−アニソイルクロライド６．８２（０，０２２モル）を滴加する。反応混合物ｔ−５時間はげしく攪拌し、水溶液を傾瀉分離し、そして残留油を酢酸エチルに溶解しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。次に溶剤を蒸発して固体を得、これをヘキサンから再結晶せしめて４，４グを得る。この固体をアセトニトリル２０ｍ７！に溶解しそしてフマール酸１．０１を加える。懸濁液をアミン塩が溶液から沈澱するまで攪拌する。化合物を濾過しそしてエタノール−エーテルから２回再結晶せしめて融点１５２〜１５５℃（１１０℃で軟化）の１−メチル− ４−（４−メ（２４）トキシベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカンヘミフマレート１．２ｒ（１５，８％）を得る。

分析値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２０２・Ｖ２Ｃ４Ｈ４０４として）ＣＨＮ計算値：　６６．６４％　７．８６％　７．７７％実験値：　６６．４’１％　７６１％　７．４０％例　１０１−エトキシカルボニル−４−（エトキシカルボニルアミノ）−１−アザスピロ［４，５：］デカンＣＨＣｔ３１０　Ｏｒｎｌ中の例１（ｅ）の１−エトキシカルボニル−４−アミノ−１−アザスピロ［４，５］デカン５．７１およびＮａＨＣＯ３７？の攪拌懸濁液に、エチルクロロホルメート３８グを滴加する。混合物を４時間還流し、室温に冷却し、濾過し、水、３　Ｎ　−ＨＣｌ　％飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液および飽和ＮａＣ４浴液で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして次に蒸発して１−エトキシカルボニル−４−（工）キシカルぎニルアミノ）−１−アザスピロ［４，５〕デカン６ｆ１−メチル−４−メチルアミノ−１− アザスピロ［４，５］デカンＴＨＦ　２００−中の水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）２．４グの攪拌浴液に、ＴＨＦ　７０−中の例１０の１−エトキシカルビニル−４−（エトキシカルがニルアミノ）−１−アザスピロ［４，５１デカン６．５１を滴加する。得られ（２５）た混合物を一夜還流しそして次に室温に４８時間保持する。過剰のＬＡＨを水で分解しそして得られた混合物を濾過し、エーテルで洗滌し次に蒸発しそして次に５５℃、０、１　ｍ、で蓋開して１−メチル−４−メチルアミノ−１−アザスピロ［４，５］デカ７２．２１を得る。

例　１２１−メチル−４−（Ｎ−メチル−６，４−ジクロロベンズアミド）−１−アザスピロＣ４，５］　ｆ　カフ１０　％　ＮａＯＨ溶液１２〇−中の例１１の１−メチル−４−メチルアミノ−１−アザスピロ［：４．５］デカン２．２１ｉ’　（０，０１２モル）の攪拌懸濁液に、３，４−ジクロロベンゾイルクロライ１′″ ２．６ｒ（０，０１３モル）を滴加する。反応混合物を２時間はげしく攪拌しそれから濾過して固体ろ、７７を得る。

固体をＣＨ３０Ｎから２回再結晶せしめて融、舎１ろ８５〜１４０５℃の１−メチル−４−（Ｎ−メチル−６，４−ジクロロベンズアミド）−１−アザスピロ［：４．５］デカン１．６７（６０，５チ）を得る。

分析値（Ｃ１８Ｈ２４Ｃｔ２Ｎ２０として）ＣＨＮ　Ｃ１計算値：　６０．８４％　６．８１％　７．８９％　１９．９６％実験値：　６１．０３％　６．８４％　７．８８係　１９．３３％例　１３１−エトキシカルボニル−４−メチルアミノ−１−アザスピロ［：４．５：］デカン塩酸塩 −２０℃に冷却した無水のベンゼン１２０−およヒ無（２６）水のエーテル１８〇−中の例１（ｄ）の１−エトキンカルボニル−１−アザスピロＣ４，５］デカン−４−オン８．０ｆ（０，０３５モル）の溶液に、メチルアミンの過剰な量６６Ｆ（０，１７モル）を導入しそれから攪拌しながらベンゼン２０づ中のＴｌＣ１４２ｍｌ　（０，０１８モル）を満願する。添加完了後に、反応混合物を窒素下で６時間還流し、冷却し、瀘過しそして溶剤を除去して油としてイミン１０６１を得る。このイミン（１’０．６　Ｆ　、　０．０３５モル）を無水エタノール１００ゴに溶解しそして無水エタノール１００ｍ１中のＮａＢＨ４１，８ＳＦ　（０，０４８モル）の溶液に満願する。反応混合物を窒素下で１８時間還流し、室温に冷却し、氷−６ＮＨＣ１６［１０−に江別し、ＣＨＣＬ３で抽出し、６　Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨＣｌ３で抽出し、飽和ＮａＣｔ浴液で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして過剰の溶剤を除去して油としてカルバメート７．２１ｉ’（７４％）を得る。エーテルにカルミン−ト３．　Ｏｆを溶解しそしてＨＣＬガスを導入することによって塩酸塩を創造する。固体を集め、乾燥しそしてエタノール−エーテルから２回再結晶せしめて融点２０７〜２０９℃の１−エトキシカルボニル−４−メチルアミノ−１−アザスピロ（：４．５）デカン塩酸塩を得る。

分析値（Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２０２・ＨＣｌとして）ＣＨＮ計算値：　５６．４１％　９．１０％　１０．１２％実験値：　５６．６６％　９．１７係　１０．２！５チ例　１４１−エトキシカルボニル−４−Ｎ−メチルベノズアミｌ？−１−アザスピロ［４，５’：ｌデカンＣＨＣｔ５３　ＯＴｎｌ中の例１６の１−エトキシカルざニル −４−メチルアミノ−１−アザスピロ［４，５〕デカ７２．７Ｆ（０，０１モ＃　）およびＮａＨＣＯ３４，６ｆ　（０，０５モ＃　）の攪拌懸濁液に、ＣＨＣＬ３１５−中の塩化ベンゾイル１．６　ｆ　（０，０１１モル）を加える。反応混合物を１８時間還流し、冷却し、濾過し、水３　Ｎ　ＨＣＡ溶液、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液、飽和ＮａＣＡ溶液で洗滌しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。浴剤を減圧除去しそして残留物をヘキサン中でひっがくことによって結晶化させる。

固体をへキサンから１回再結晶せしめて融Ａ　１１１〜１１２℃の１−エトキシカルボニル−４−Ｎ−メチルベンズアミド−１−アザスピロ［：４５］ｆカン２．５７（７３％）を得る。

分析値（Ｃ２ｏＨ２８Ｎ２０６として）ＣＨＮ計算値：　６９．７４％　８１９％　８．１６％１−エトキシカルボニル−４− 〔Ｎ−メチル−６，４−ジクロロベンズアミド〕−１−アザスピロ［４，５］デカンＣＨＣｌ３３０−中の例１６の１−エトキシカルボニルー４−メチルアミノ −１−アザスピロ［４，５］デカン２．０り（０，００７モル）およびＮａＨＣＯ３３，３ｆ？の攪拌懸濁液に、ＣＨＣｌ、　１５−中の６，４−ジクロロベンゾイルクロライドｔ／）　！ｉ’　（０，００８モル）を満願する。反応は６時間後に完了しない。そこで更に酸クロライＦの１０％を加えそして反応混合物を１８時間還流し、それから室温に冷却し、沖過し、Ｈ２０，３Ｎ　ＨＣＬ溶液、飽和ＩＡａＨｃ０３、飽和ＮａＣｔ溶液で洗滌しそしてｔｑａ２ｓｏ４上で乾燥する。溶剤を減圧除去して油４．１２を得、これを溶離剤として１：１のエーテルフッ石油エーテルを使用してシリカゲルカラム（１２０ｆ）上で梢製する、７得られた固体を水中で沸騰しそれからＣＨＣｌ　中にとる。ＣＨＣｔ、を蒸発して固体を得、これをへキリーンから１回再結晶せしめて融点５７〜６０’Ｃの１ −コートキシカルボニル−４−［Ｎ−メチル−６，４−ノクロロペンズアミド〕 −１−アザスビｔｔ（：４．５］デカン１８り（６２チ）を得る。

分析値（Ｃ２ｏＨ２６Ｃ１２Ｎ２０３として）ＣＨＮ　ＣＬ計算値：　５８．１１％　６６４チ　６８２チ　１Ｚ１６％実験値：　５７．９５チ、６．３３％　６．６６％　１６．８９％例　１６１−エトキシカルボニル−４−ベンズアミド−１−アザスピロ［：４．５］デカンＣＨＣＬ５３　［＋ｉ中の例１（ｅ）の１−エトキシカルボニル−４−アミノ− １−アザスピロＣ４，５）デカン２．５　？　（０，０１１モル）およびＮａＨＣｏ、　４−５９　（０，０５モル）の攪拌懸濁液に、ＣＨＣＬ３１５　ｍ中の塩化ベンゾイル２．５７（０，０１２モル）を加える。反応混合物を２時間還流し、室温に冷却し、沢過し、Ｉ２０．３ＮＨＣｔ溶液、飽和Ｎａｐ（Ｃｏ５Ｍ液、飽和ＮｔａＣ１ｆａ液で洗滌しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶剤を減圧除去して油４１７を得、これを沸騰）Ｉ２０と共にすりっぷず。

水を傾瀉分離しそして得られた固体をヘキサンから２回再結晶せしめて融点１６２〜１３６℃の１−エトキシカルボニル−４−ベンズアミｌミー１−アザスピｒ＋　［４、５〕デカン１、６　ｉｉ′（４５％）を得る３゜分析値（Ｃ１０）し６Ｎ２０．として）ＣＨＩ＼１計算値：　６９．０６係　７９３％　８，４８％実験値：　６８．８２係　７９７％　８４５チ例　１７１−エトキシカルがニル−４−［３，４−ソクロロベンズ′アミド〕−１−アザスピロ［４，５〕７”カンＣＨＣｊｓ　４０　ｍｌ中の例１（ｅ）の１−エトキン力／ｌ／　＃　二／ｌ／　−４−アミノ−１−７デスビロ［４，５］デカン６０グ（Ｄ、’０１５モル）およびＮａＨＣＯｓ　４．５１（０，０５モル）の攪拌懸濁液に、ＣＨＣＬ３２０−中の６，４−ジクロロベンゾイルクロライド３．０ｆ（０，０１４モル）を満願する。反応混合物を６時間還流しそれから室温に冷却し、瀘過し、Ｉ２０．５ＮＨＣ１溶液、飽和ＮａＣｔ溶液で洗滌しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶剤を減圧除去して油を得、これをヘキサン中で沸騰して固体６．１７を得る。この固体をヘキサンから再結晶せしめて融点１５３〜１５５℃の１−エトキシカルボニル−４−Ｃ５゜４−ジクロロベンズアミド〕− １−アザスピロ［：４．５］７”カン２．２７（４０φ）を得る。

分析値（Ｃ１，Ｈ２４Ｃｔ２Ｎ２０５として）ＣＨＮ　ＣＬ計算値：　５７．１４チ　６．０６％　７０２係　１７７６％実験値：　５７．３１％　６．１２％　７．００％　１１５９％例　１８１−エトキシカルボニル−４−［２，４−ジクロロベンズアミド〕−１−アザスピロ［４，５］デカンＣＨＣＡ５４０ｄ中の例１（ｅ）の１−エトキシカルボニル−４−アミノ−１−アザスピロ［４，５：］デカン６０グ（０，０１３モル）およびＮ　ａＨＣＯｓ　４．５ｆ（０，０５モル）の攪拌懸濁液に、ＣＨＣＬ３２０−中の２，４−ノクロロペンゾイルクロライド３．０ｒ（０，０１４モル）を滴加する。反応混合物を６時間還流し、室温に冷却し、渥過し、Ｈ２Ｃ，５ＮＨＣ１溶液、飽和ＮａＨＣＯｓ溶液、飽和ＮａＣＺ　溶液で洗滌しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶剤を減圧除去して油を得、これをヘキサン中で沸騰せしめて固体６．４７を得る。固体をヘキサンから再結晶せしめて融点１４６〜１４４℃の１−エトキシカルボニル−４−’　［２，４−ノクロロペンズアミド］− １−アザスピロ［４，５］デカン２．５７（４７％）を得る。

分析値（Ｃ１９Ｈ２４Ｃ４２Ｎ２０３として−）ＣＨＮ　ＣＬ計算値：　５７．１４チ　６．０６チ　７．０２チ　１Ｚ７６％実験値：　５７．３２％　６．１１％　６９８％　１１７０％例　１９（ａ）　エチル−１−（３−カルボキシカルボニルゾロピルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートエチル４−プロモブチレー）（３４，１グ、０．１７５モル）、Ｋ２ＣＯ３（粉末状、無水、２４．：ｌ、０．１７５モル）およびエチル１−アミノシクロヘキサンカルボキシレート（３０，Ｏｆ。

０、１７５モル）の混合物を１０’５℃で６日加熱する。混合物をＨ２Ｃに注加しそしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ゴ）で６回抽出する。ＣＨ２Ｃ４２層を合し、Ｈ２Ｃ、、塩水およびＨ２Ｃで洗滌し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）シそして溶剤を減圧除去して液体４１０グを得る。この物質を減圧で分溜して１６３〜１６５℃および０、５０　朋Ｈｇでエチル−１−（３−カルボキシカルボニルノロピルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート２４５７を得る。

（ｂ）　エチル１−（Ｎ−エトキシカルビニル−Ｎ−３−エトキシカルがニルプロピルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート例１９（ａ）のエチル１−（３−カルボエトキンゾロピルアミン）シクロヘキサンカルがキシレー）（２４，５ｆ。

０．０８６　モル）、ＮａＨＣＯ２（８，２グ、　０．０９８　モル）およびＣＨｆＪ。

（１５０ｒｎｌ）の攪拌混合物に、エチルクロロホルメート（１０，６１ｉ’、０．０９８モル）を滴加しそして反応混合物を攪拌しそして１６時間還流する。

混合物をＨ２Ｃに注加しそしてＣＨＣＬ３層を分離する。ＣＨＣＬ３層を稀ＨＣＡ、　Ｈ２Ｃで洗滌し、乾燥（Ｋ２ＣＯ５）シそして溶剤全減圧除去して透明な液体３１．２ｒｉ得る。減圧下における分溜によって、１４６℃（３２）オＪ：　ヒ０．１５　ｍｍで蓋開するエチル１−　（Ｎ−エトキシカルボニル− Ｎ−６−エトキシカルポニルプロビルアミノ）シクロヘキサンカルがキシレートの液体２３．５ｆｉ’（７６，５％）が得られる。

分析値（Ｃ１８Ｈ３１Ｎｏ６として）ＣＨＮ計算値：　６０．４８％　８．７４チ　３．９２φ実験値：　６０．５９チ　８８５％　６８１チ（ｃ）１−エトキ／カルビニル−１−アザスピロ［５，５］ウンデカン−５−オン窒素下のベンゼン（５０ｄ）中のＮａＨ（５０％油分散液の５，６グ、０．１３モル）の攪拌懸濁液に２、ベンゼン（３０＋＋＋Ａ）中ノエチル−１−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−６−エトキンカルボニルプロピルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（２２，０ｆｉ’、０．０６２モル）を滴加する。反応混合物を６時間攪拌還流する。冷後、混合物を氷−ろＮＨＯ２に注加し、層を分離しそして水性相をベンゼンで２回抽出する。ベンゼン層を合し、水、塩水および水で洗滌し次にベンゼン層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シそして浴剤を真空除去する。

得られる油は１９．２ｉｉ’である。次に、この油を６　Ｎ　ＨＣｌと共に２時間還流し、冷却しそして酸性溶液をベンゼンで２回抽出する。ベンゼン抽出液を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌそして溶剤を減圧除去して液体を得る。

次にこの液体をエタノール（５０ｍ１．）、６Ｎ　ＨＣｔ　（１００ｄ、）と共に２時間還流する。室温に冷却した後、大部分のエタノールを減圧除去しそして得られた水性懸濁液をエーテル（７５ｍＪ）で２回抽出する。エーテル抽出液を合し、Ｈ２Ｃ、飽和ＮａＨＣＯ３それからＨ２Ｃで洗滌し、乾燥（Ｋ、、Ｃｏ、）しそしてエーテルを蒸発して液体１０．５７を得る。この物質を真空下で分溜して１６０℃および０．１５ｍ、Ｈｇ圧力下で１−エトキシカルボニル−１−アザスピロ［５，５］ウンデカン−５−オン８．４　ｆｔ’　（５７チ）を得る。

（ｄ）　５−アミノ−１−エトキシカルボニル−１−アザスピロ［５，５］ウンデカン塩酸塩無水メタノール（２０ｍｌ）中の例１９（（：）のアザスビロヶ）　ン（１，ＯＦ、０．００４モル）、ＮａＢＨ３ＣＮ　（ｏ、　１７　？　、０．００２８モル）、酢酸アンモニウム（３，１ｉｉ’、０．０４モル）およヒ３Ａ分子ふるい若干の混合物を、窒素下で２１時間攪拌還流する。反応混合物を冷却し、それからそれを濃Ｈｃｔで酸性にしてＰＨ２にする。メタノールを真空除去しそして得られた残留物をＨ２Ｃに溶解しそして溶液をエーテルで抽出する。水溶液を５０％水性ＮａＯＨで塩基性にしそれからエーテル（１００ｍＪ）で２回抽出する。

エーテル抽出液を合し、Ｈ２Ｃで洗滌し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）シそしてエーテルを蒸発して油０．６ｉｉ’を得る。この油をエーテルに溶解しそしてＨＣｔ　（ガス）を導入して融点２６９〜２７０℃（分解）の白色の塩酸塩０，５グ（４５％）を沈澱させる。エタノール−エーテルから再結晶せしめて５−アミノ−１− エトキンカルボニル−１−アザスピロ［：５．５１ウンデカン塩酸塩０．３３ｆｊを得る。

（６４）分析値（Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２０２・ＨＣｔとして）ＣＨＮ計算値：　５６．４１％　９．１０チ　１０．１２％実験値：　５６．２６％　９゜０２チ　１０．０２チ（ｅ）　１−エトキシカルボニル−５−（３，４−）クロロベンズアミド）−１−アザスピロ［：５．５］ウンデカン５−アミノ−１ −エトキシカルボニル−１−アザスピロ［５，５］ウンデカン４．９１ｉ＋（０，０２０モル）およびろ、４−ノクロロペンゾイルクロライド４．６４（０，０２２モル）の懸濁液を１０　％　ＮａＯＨ溶液２’ＯＯ＋＋＋ｇ中で２時間はげしく攪拌する。水溶液を傾瀉分離しそしてゴム状の固体を酢酸エチルに溶解しそしてＮａ２５ｏ４上で乾燥する。酢酸エチルを減圧下で除去しそして残留物を沸騰ヘキサンと共にすりつぶす。濾過によって固体４．８′？を得、これをヘキサンから２回再結晶せしめて融点７４〜７７℃の１−エトキシカルボニル−５−（３，４−ジクロロベンズアミド）〜１−アザスピロ［５，５］ウンデカン３．６ｆ（４３，５％）を得る。

分析値（Ｃ２ｏＨ２６Ｃｔ２Ｎ２０３として）ＣＨＮ計算値：　５８．１１％　６．６４％　６．７８％実験値：　５８．４１％　６．３０係　６．５４係例　２０１−アザスピロ（４，５）デカン−４−オン塩酸塩ＨＢｒで飽和した酢酸４５− およびＨ２Ｏ５ｒｎｌの溶液に、例１（（１）の１−エトキシカルボニル−１− アザスピＤ［４゜５〕デカン−４−オン３．０ｒ（０，０１３モル）を加える。

反応混合物を４時間還流しそれからＨ２Ｏ１００ｄを圧加しそしてエーテルで１回抽出する。水溶液を２！　５　％　ＮａＯＨ溶液で塩基性にしそしてエーテルで２回抽出する。エーテル抽出液を飽和、ＮａＣ１溶液で洗滌しそしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶剤を除去して油１．　Ｏグを得、これをエーテルに溶解しそしてＨＣＡガスを導入する。沈澱をエタノールから６回再結晶せしめて融点１５７〜１５８℃の１−アザスピロ［：４．５］デカン−４−オン塩酸塩０．６５ｆ（３０％）を得る。

分析値（Ｃ２Ｈ１，ＮＯ・ＨＣｌとして）ＣＨＮ　Ｃ１計算値：　５６．９９係　８．５［］チ　７．３８％　１８６９チ実験値：　５６．７８％　８．３６チ　７．３６％　１８．４７％得られた１−アザスピロ［：４．５］デカン−４−オン塩酸塩を例１（ｅ）に記載した方法と同様々方法で処理して４−アミノ−１−アザスピロ［４，５］デカンを得ることができるということが予期される。

例　２１１−β−フェネチル−１−アザスピロ［：４．５］デカン−４−オン塩酸塩ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　１００　ｍｅ中の例２０の１−アザスピロ［４，５］デカン−４−オン５．７１ｉ’（０，０３７モル）、β−ＮａＨＣＯｓ　５．４　ｆ（０，０６４モル）およびＫＩ　３．ｏ　ｆ　（０，０２モル）の攪拌懸濁液に、ＤＭＦ　２０−中のフェネチルブロマイド７．６Ｆ（０，０４０モル）を満願する。反応混合物を５５（６６） ℃で６０分攪拌し、室温に冷却し、濾過し、Ｈ２ｏ５ｏ。

−に圧加しそしてエーテルで６回抽出する。エーテル抽出液を飽和ＮａＣ４溶液で洗滌し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそしてエーテルを減圧除去する。残留物をエーテルに溶解しそしてエーテル性ＨＣ４の溶液を加える。固体を集め、そしてエタノール−エーテルから６回再結晶せしめて融点２０５〜２０７℃の１−β−フェネチル−１−アザスピロ［４，５］デカン−４−オン塩酸塩４．６２（４２係）を得る。

分析値（Ｃ１７Ｈ２３Ｎｏ・ＨＣｌとして）ＣＨＮ計算値：　６９．４９％　８２６チ　４７６チ実験値：　６９．３３係　８．２７％　４．７８係得られた１−フェネチル−１−アザスピロ［４，５１デカン− ４−オン塩酸塩を例１（ｅ）に記載したと同じ方法で処理して１−β−フェネチル−４−アミノ−１−アザスピロ［４，，５］デカンを得ることができるということが予期される。

国際調査邦牛

Claims

【特許請求の範囲】、ｆｆ（Ｘ）。 −ＣＨ，、ＣＨ２であり、Ｒ４は１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ５は１〜８個の炭素原子のアルキルであり、Ｘはハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ＣＦ３およヒＯＨテあり、ｍは０，１捷たは２の整数でありそしてｎは１または２の整数である。９を肩する化合物またはその薬学的に許容し得る塩。２　Ｒ１が−ＣＯ２Ｒ４である請求の範囲第１項記載の化合物。３　Ｒ３がＢ５である請求の範囲第２項記載の化合物。でちる請求の範囲第１項記載の化合物。５、　χがＯＨである請求の範囲第４項記載の化合物。６　ｘがＣＦ６である請求の範囲第４項記載の化合物。Ｚ　１−エトキシカルボニル−４−アミノ−１〜アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。（６８）８．１−メチル−４−アミノ−１−アザスピロＣ４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。９１−メチル−４−（３，４−ノクロロペンズアミト）−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１０１−メチル−４−（２，４−ノクロロペンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１１．１−メチル−４−（６−クロロベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１２．１−メチル−４−（４−フルオロベンズアミド）−１−アザスピロ［：４．５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１６．１−メチル−４−ベンズアミド−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１４．１−メチル−４−（４−メチルベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１５．１−メチル−４−（４−メトキンベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１６．１−エトキシ−４−（エトキシカルビニルアミノ）（６９） −１−アザスピロ［４，５：］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１７、　１−メチル−４−メチルアミノ−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１８１−メチル−４−（Ｎ−メチル−３，４−ジクロロベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５１デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。１９１−エトキンカルがニル−４−メチルアミノ−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。２０．１−エトキシカルがニル−４−（Ｎ−メチルベンズアミド）−１−アザスピロ［：４．５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。２１．１−エトキシカルボニル−４−〔Ｎ−メチル−６，４−ジクロロペ・ンズアミド〕−１−アザスピロ［４，５］デカン捷たはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。２２．１−エトキンカルボニル−４−ベンズアミド−１−アザスピロ［：４．５Ｅデカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。２６１−エトキシカルボニル−４−［３，４−ジクロロベンズアミドツー１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。２４．１−エトキシカルボニル−４−［２，４−ソクロロペンズアミド］−１− アザスピロ［４，５１１デカンまたはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。２５、　１−エトキシカルボニル−５−（３，４−ジクロロベンズアミド）−１ −アザスピロ［５，５’：ｌウンデカン捷たはその薬学的に許容し得る塩である請求の範囲第１項記載の化合物。２６、式す、Ｒ５は１〜８個の炭素原子のアルキルであり、Ｘは−・ロゲン、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ＣＦ６およびＯＨであり、ｍは０，１または２の整数でありそしてｎは１または２の整数である。）を有する化合物。２Ｚ　１−アザスピロＣ４，５］デカン−４−オンである請求の範囲第２６項記載の化合物。２８１−β−フェネチル−１−アザスピロＣ４，５：］］デカンー４−オである請求の範囲第２６項記載の化合物。２９１−エトキンカルボニル−１−アザスピロ［４，５］　テ（４１）カン−４−オンである請求の範囲第２６項記載の化合物。６０．１−エトキシカルボニル−１−アザスピロ（５，５）　ウンデカン−５− オンである請求の範囲第２６項記載の化合物。５３１、請求の範囲第１項記載の化合物の苦痛を減少するのに有効な量からなる鎮痛組成物。３２、化合物のＲ１が−ＣＯ２Ｒ４である請求の範囲第３１項記載の鎮痛組成物。ロロ、化合物のＲ５がＲ５である請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。６４、化合物のＲ３カーｃＨ２ｃＨ２−Ｃ／ｆ（ｘ）ｍである請求の範囲第５１項記載の鎮痛組成物。５５、化合物のＸがＯＨである請求の範囲第３１項記載の鎮痛組成物。３６　化合物のＸがＣＦ３である請求の範囲第３１項記載の鎮痛組成物。３７．１−エトキンカルボニルー４−アミノ−１−アザスビｏ　［４，５］テ゛カンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。６８１−メチル−４−アミノ−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。６９．１−メチル−４−（！１．４−ソクロロベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカン捷たはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。４０．１−メチル−４−（２，４−ジクロロベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５）デカンまたけその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。４１．１−メチル−４−（３−クロロベンズアミド）−１−アザスピロ［：４．５：ｌデカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。４２．１−メチル−４−（４−フルオロベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５１デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。４５　１−）ｆルー４−ベンズアミｌゞ−１−アザスピロ［４，５］デカンまたけその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第３１項記載の鎮痛組成物。４４．１−メチル−４−（４−メチルベンズアミド）−１−アゾスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。４５．１−メチル−４−（４−メトキシベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。４６１−エトキン−４−（エトキンカルボニルアミノ）−１−アザスピロ［４，５］デカン捷たはその薬学的に許容し得る塩からなる請−求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。４７、　１−メチル−４−メチルアミノ−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第３１項記載の鎮痛組成物。４８１−メチル−４−（Ｎ−メチル−３，４−ノクロロベ（４６）ンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。４９１−エトキシカルボニル−４−メチルアミノ−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第３１項記載の鎮痛組成物。５０．１−エトキシカルボニル−４−（ｎ−メチルベンズアミド）−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩から在る請求の範囲第３１項記載の鎮痛組成物。５１．１−エトキシカルがニル−４−〔Ｎ−メチル−３，４−ノクロロペンズアミド〕−１−アザスピロＣ４，５］　デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。５２．１−エトキシカルがニル−４−ベンズアミド−１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第３１項記載の鎮痛組成物。５３、　１−エトキシカルボニル−４−［：　３．４−ソクロロペンズアミド〕 −１−アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。５４．１−エトキシカルがニル−４−［２，４−ジクロロベンズアミドゴー１− アザスピロ［４，５］デカンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第６１項記載の鎮痛組成物。５５１−エトキシカルボニル−５−（３，４−ノクロロペンズアミド）−１−アザスピロＣ５，５］ウシ・デカンまたけその薬学的に許容し得る塩からなる請求の範囲第３１項記載の鎮痛組成物。を有する化合物をシアノ硼水素化すトリウムと反応せしを有する反応生成物を形成させることからなる式−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ／　であり、Ｒ４は１〜４個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ５は１〜８個の炭素原子のアルキル又はハロゲン１〜４個の炭素原子のプルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ＣＦ３およびＯＨであり、ｍは０。１または２の整数でありそしてｎは１まだは２の整数である。）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製法。５７、更に反応生成物を（１）　Ｈａｔ−Ｒ１（式中ＨａＺｉＩｉハロゲンでありそｌ−てＲ１は前述した通りでありそして水素以外の基である１，）、（２）　Ｈａ　ｌ−　Ｒ　２　（式中ＨａｌはハＣＪゲンでありそして”２　ｋＪ二前述した通りでありそして水素以外の基である）および（３）反応剤（１）および（２）から選択された反尾剤と反応せしめることン５・らなる請求の範囲第５６項記載の方法。