KR860002108B1 - 알킬시아노 포르메이트의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

알킬시아노 포르메이트의 제조방법

본 발명은 C₃~C₈알킬 시아노 포르메이트의 제조방법에 관한 것이다.

미합중국 특허 제 3,962,272호에는 알킬-시아노 포르메이트 제조에 사용될 수 있는 여러 방법들이 기술되어 있다. 그러나 고수율로 다량의 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트 유도체를 경제적으로 제조할 수 있는 방법 및 비용이 많이 드는 추가의 정제단계를 수행할 필요가 없도록 균일하게 높은 순도를 나타내는 생성물의 제공이 요구되었다.

본 발명의 방법은 적절한 용매중의 약 1.0 당량의 C₃-C₈알킬 할로포르메이트와 약 1.0내지 1.5당량의 알칼리 금속 시안화물을, 물 및 촉매적으로 충분한 양의 4급 암모늄 상전이 촉매 존재하 약 0℃ 내지 -30℃범위의 온도에서, 반응시킴을 특징으로 한다.

본 발명의 방법에 서 물의 사용은 액체-액체상 전이 촉매의 효율을 높이기 위한 것이다. 본 발명의 방법에서는 C₃-C₇할로 포르메이트와 같이 쉽게 이용할 수 있으며 값이 싼 출발물질을 사용한다. 본 발명의 방법의 여러 다른 이점들은 이하에 기술한다.

용어 "C₃-C₈알킬"은 탄소수 3내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 대표적인 C₃-C₈알킬그룹은 n-프로필, 이소프로필, n=부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2급-펜틸, 네오펜틸,n-헥실, 2급-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, 2급-헵틸, n-옥틸, 2급-옥틸, 이소옥틸, 2-에틸헥실등이다.

본 명세서에 정의된 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오르, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며 브로모 및 특히 클로로가 바람직하다.

본 명세서에 기술된 모든 방법이 유익한 것이지만, 본 발명 방법의 바람직한 관점에 따르면, C₃-C₈알킬시아노 포르메이트로는 이소부틸시아노포르메이트가 바람직하고, 바람직한 C₃-C₈알킬할로 포르메이트는 이소부틸클로로 포르메이트이다. 다른 바람직한 공정 조건은 하기에 기술한다.

본 발명의 방법으로 제조되는 C₃-C₈알킬시아노 포르메이트는 알킬 아지도 아세테이트와 반응하여 5-(알콕시 카보닐)-1H-테트라졸-1-아세트산 에스테르를 생성한다. 이렇게 하여 제조된 5-(알콕시 카보닐)-1H-테트라졸-1-아세트산 에스테르는 다양한 용도를 갖지만 특히 이 화합물은, 미합중국 특허 제3,516,997호에 기술된 특정한 세팔로스포린 화합물의 제조에 중간체로서 사용되는 상응하는 화합물 1H-테트라졸-1-아세트산의 중간체로서 바람직하게 사용된다.

본 발명의 방법은 일반적으로 다음과 같이 수행된다. 약 1.0 당량의 C₃-C₈알킬 할로포르메이트를 외부 냉각으로 역 0℃ 내지 역-70℃로 냉각시킨 클로로포름 및 특히 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 탄화수소 용매와 촉매적으로 충분한 양의 4급 암모늄 상전이 촉매의 교반 용액에 가한다. 본 명세서에 기술된 "촉매적으로 충분한 양"은 화학반응 속도를 증가시킬 수 있는 4급 암모늄 상전이 촉매의 양을 의미한다. 이러한 양은 반응물의 양과 비교적 소량이며 예를들면 C₃-C₈알킬 할로포르메이트 1당량당 촉매를 약 0.01% 내지 약 5% 농도로 사용한다.바람직한 4급 암모늄 상전이 촉매는 앨리쿼트(Aliquat) 336(트리카프릴릴 메틸 암모늄 클로라이드 : Henkel Corp, Tucson, Arizona) 및 아도겐(Adogen) 464(메틸트리알킬 암모늄 클로라이드 : Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)이고, 이들의 용도는 미합중국 특허 제3,992,432호에 기술되어 있다. 4급 암모늄 상전이 촉매에 대한 전반적인 설명은 문헌[Aldrichimica Acta,9,35(1976)]에 기술되어 있다.

생성된 용액을 약 0℃ 내지 -30℃, 더욱 바람직하게는 약 -5℃ 내지 -25℃ 범위의 온도로 냉각시킨후, 물, 바람직하게는 얼음 형태의 물을 반응 혼합물에 가한다. 수상에 의해 액체-액체 상전이 촉매를 더욱 효율적으로 사용할 수 있지만, 이와같은 사용은 반응을 발열적으로 만든다. 그러므로 발열을 억제하기 위한 내부열하강제로서, 분쇄한 얼음과 같은 적절한 내부냉각제를 교반 용액에 가하여 통상적으로 반응물의 농조한 슬러러를 형성시키는 것이 바람직하다.

또 다른 적절한 내부냉각수단은 코일을 반응혼합물중에 간단하게 액침시키는 것이다. 반응열에 의해 얼음이 녹음에 따라, 수상이 형성된다. 반응혼합물의 온도를 약 0℃ 내지 -30℃로 유지시키면서, 일반적으로 약 1.0 내지 1.5 당량의 알칼리 금속 시안화물을 반응혼합물에 가한다. 대표적인 알킬리 금속 시안화물 시약은 시안화칼륨, 시안화리튬 및, 특히 시안화나트륨이다.

C₃-C₈알킬 할로포르메이트는 알칼리금속 시안화물을 가하기 전에 반응 혼합물에 가하는 것이 바람직하지만, 또한 시안화물 시약을 가한 후에 첨가할 수도 있다. 이 경우에는 예를들면 수중 알칼리 금속 시안화물과 할로겐화된 탄화수소용매를 함유하는 수성 반응 혼합물의 유제를 드라이아이스/아세톤으로 외부 냉각 시킴으로써 얼음 슬러리가 형성된다.

알칼리금속 시안화물을 마지막으로 반응혼합물에 가하면, 1내지 2분내에 반응온도가 약 -18℃로 하강한다. C₃-C₈알킬 할로포르메이트를 마지막으로 가하는 경우에는 약 -25℃ 내지 -30℃에서 고체-수성상이 용융하면 반응이 시작한다. 약 10 내지 20분 후에, 반응열 때문에 온도는 약 -20℃ 내지 -2℃로 상승한다. 그러나 반응 용기주위의 외부냉각욕은 본 발명의 방법을 수행하는 동안 약 -8℃ 내지 -10℃ 미만의 온도로 유지해야 한다. 반응혼합물을 약 30내지 35분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 온도는 다시 외부냉각욕에 의해 하강한다. 이때, 반응이 완결되고 유기상중의 생성물은 분리된다. 생성물은 가수분해성 분해가 일어나기 쉽게 때문에 용액을 신속히 처리하고 차게 유지시키는 것이 필요하다. C₃-C₈알킬 시아노포르메이트 상전이 촉매 및 용매를 함유하는 하부 유기층은 분리하여, 차게 유지시킨다. 상부 수성층은 수불혼화성 유기 용매로 신속히 추출하고, 추출액을 생성물층과 합한다. 그 후 상부층은 통상적으로 버린다.

생성물층은 바람직하게는, 촉매 및 잔류 수분을 흡수시킬 수 있도록 용액에 실리카와 같은 무수 건조제를 가하여 정제한다. 예를들면 용액을 0℃정도의 저온에서 실리카와 함께 약 30내지 45분동안 교반할 수 있다. 그 후 실리카는 여과하여 분리한 후, 버리거나 또는, 저장한 다음 메탄올로 세척하고 건조시켜 재생시킬 수 있다.

본 발명 방법의 온화한 조건에 의한 또 다른 이점은 시아노 포르메이트가 또한 반응의 공용매로 작용하는 알킬 아지도 아세테이트 존재하에서 생성되는 것이며, 이렇게 함으로써 본 발명의 방법이 바람직하게 수행한다. 저온에서는 알킬 아지도 아세테이트와 알킬 시아노 포르메이트는 반응하지 않는다. 두 반응물질을 후술하는 바와같이 계속 가열하면 5-(알콕시 카보닐)-1H-테트라졸-1-아세트산 에스테르가 생성될 수 있다. 반응 혼합물중에 알킬 아지도 아세테이트가 존재하면, 아지도 아세테이트가 부재하는 경우보다 비율적으로 더 소량의 용매 및 촉매가 필요하다. 그러나 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트 함유용액이 용매만을 함유하고 알킬 아지도 아세테이트는 함유하지 않을 경우에는 시아노 포르메이트를 분해할 수 있으며, 용매는 생성물이 반응에 사용된 용매보다 훨씬 높은 온도에서 비등하기 때문에, 분별 증류하여 회수할 수 있다.

상술한 바와같이, 본 발명의 방법으로 제조된 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트는 1H-테트라졸-1-아세트산의 제조시에 중간 물질로서 바람직하게 사용된다. 1H-테트라졸-1-아세트산의 합성은 카트너(Katner)의 미합중국 특허 제3,962,272호에 기술된 방법에 의해 수행한다. 그러나 1H-테트라졸-1-아세트산의 합성에 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트를 사용하면 여러가지 이점이 있다. 아세트산의 제조에서 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트의 사용은 부가된 안전요인을 갖고 있는데, 즉 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트는 상응하는 메틸 또는 에틸시아노 포르메이트 동족체보다 낮은 증기압을 갖기 때문에 독가스의 생성을 감소시킨다. 이와같이 높은 비점은 또한 5-(알콕시 카보닐)-1H-테트라졸-1-아세트산 에스테르의 제조에 바람직한 반응온도를 얻는데 이점이 있다. 저급 알킬 시아노포르메이트가 아닌 C₃-C₈알킬 시아노포르메이트를 사용함으로써 얻을 수 있는 또 다른 이점은 물에 대한 용해도가 낮다는 것이며, 따라서 본 발명 방법의 반응 혼합물을 끝처리 하는 경우에 수성층에 의한 손실을 감소시킬 수 있는 것이다.

이렇게 본 발명의 방법으로 생성된 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트는 5-(알콕시카보닐)-1H-테트라졸-1-아세트산 에스테르의 제조에 바라직하게 사용된다. 이 반응은 바람직하게는 1당량의 알킬 아지도 아세테이트를 1내지 3당량의 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트와 결합시켜 수행된다. 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소 용매도 또한 반응 혼ㅎ바물 중에 존재할 수 있지만 반드시 필요한 것은 아니다. 이 반응은 약 125°내지 140℃ 범위의 온도에서 수행하는 경우에, 약 14내지 24시간후 거의 완결된다.

생성물이 형성된 후, 반응에 사용된 과량의 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트는 진공하에서 반응물질을 증류시킴으로써 회수할 수 있다. 그러므로, 과량의 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트는 생성물이 형성된 후 회수할 수 있기 때문에, 반응물을 1당량 이상의 양으로 사용하는 것은 중요한 것은 아니다. 모든 반응 물질을 증류한 후 거의 순수한 생성물이 잔유하며, 이는 직접 가수분해되어 아세트산을 생성할 수 있다.

이렇게 제조된 화합물은 본 분야의 전문가들에게 공지된 방법으로 다시 가수분해하고 탈카복실화하여 1H-테트라졸-1-아세트산을 생성한다. 이 방법은 5-(알콕시카보닐)-1H-테트라졸-1-아세트산 에스테르를 1.0 내지 1.5당량의 적절한 수성 무기산과 결합시켜 수행된다. 적절한 산으로는 불화수소산 브롬화수소산 및 특히 염산을 들 수 있다. 바람직하게는 반응 혼합물을 교반하면서 환류 가열하고 에스테르 가수분해로 유리되는 알코올을 바람직하게는 증류제거 한다. 알코올이 증류됨에 따라, 반응혼합물에 물을 가하여 원용적을 유지시킨다. 이 반응의 완결은 이산화탄소 방출의 중지로 확인할 수 있는데, 통상적으로 4내지 6시간이 소요된다.

이렇게 생성된 1H-테트라졸-1-아세트산은 여러가지 공지된 방법중의 어떤 방법으로도 정제할 수 있지만, 바람직하게는 다음과 같이 정제한다. 일반적으로 반응 혼합물을 약 90℃까지 냉각하고 소량의 질산을 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 교반하고 소량의 탈색 목탄을 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 셀라이트 케익(Celite cake)을 통해 열시 여과한다. 여액을 천천히 냉각시키고 생성물의 결정을 핵정으로 가한다. 이렇게 하여 생성된 생성물을 여과로 모은다. 산성모액을 후속 가수분해 반응에 적용시킴으로써 추가의 생성물을 회수할 수 있다. 그러나 과량의 염이 축적되기 때문에 모액은 버린다.

본 발명의 방법은 다음의 실시예로 더욱 구체적으로 설명한다. 하기에서 제조된 화합물은 가스 크로마토그라피에서의 피크로 특징지어지고 대조표준물과 비교한다. 사용된 장치는 열전도 검출기가 장치된 휼렛트-패카드(Hewlet-Packard) #5,700이다. 컬럼은 5피트 길이의 4mm ID 유리로 60 내지 80메시 크롬 G로 충진되며, 4%(중량비)XE 60으로 코팅된다. 단체가스는 헬륨이고 속도는 60ml/분이다. 출발물질인 아지도 아세테이트 및 시아노 포르메이트를 분석하기 위해, 컬럼은 통상적으로 50℃ 또는 100℃에서 작동시킨다. 테트라졸 에스테르 유도체를 분석하기 위하여는, 컬럼 온도가 200℃이어야 한다. 모든 화합물들은, 온도가 50℃(2분동안)에서 출발한 후, 30°/분의 속도로 230℃로 상승시키도록 프로그래밍하여 동일한 방법으로 분석할 수 있다.

[실시예 1]

2-에틸 헥실 시아노 포르메이트의 제조방법

600ml의 메틸렌 클로라이드 및 4g(0.01몰)의 앨리쿼트 336을 2l의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 넣고 드라이아이스/아세톤 욕조로 약 -60℃로 냉각시킨다. 250ml의 물중 120g(2.45몰)의 시안화 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 적가하여 반응혼합물의 슬러리를 생성한다. 온도를 -40℃이하로 유지시키면서 다음에 385.38g(2.0몰)의 2-에틸 헥실 클로로포르메이트를 혼합물에 가한다. 그 후 반응 플라스크에서 외부 냉각을 제거하고 혼합물을 천천히 가온한다. 19분 후 혼합물을 -20℃로 가온하고 외부냉각을 다시 장치한다. 9분후, 반응 혼합물의 온도를 -17℃로 하고, 여기에서 100ml의 물, 200ml의 삼염화탄소 및 100ml의 물을 가하고 층을 분리시킨다. 유기상을 분리시키고 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기 추출액을 결합시키고 무수황산 마그네슘 상으로 건조시킨다. 유기상을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 진공하에서 증류시켜 347.85g의 99.7% 순수한 2-에틸 헥실 시아노 포르메이트를 수득한다. 비등점 95℃. (12 내지 15mm).

[실시예 2]

1H-테트라졸-1-아세트산의 제조방법

A. 에틸 아지도 아세테이트의 제조방법

50ml의 메틸렌클로라이드 및 50ml의 물중 55.7g(0.45몰)의 99% 순수한 에틸 클로로아세테이트(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin), 0.64(1.6밀리몰)의 앨리쿼트 336 및 30.16g(0.46몰)의 아지드화 나트륨(Aldrich)용액을 250ml 3-목 둥근 바닥플라스크에서 16시간 동안 환류 가열 한다. 이 혼합물을 냉각시키고, 추가의 30ml의 물을 가하여 침전된 염화나트륨을 용해시킨다. 유기상을 분리하고 수성상을 10ml 앨리쿼트의 메틸렌 클로라이드로 2회 세척한다. 수성상을 버리고, 유기상을 결합시키고 다음 반응의 용매로 사용한다.

B. 이소부틸 시아노 포르메이트의 제조방법

약 120ml용적의 에틸 아지도 아세테이트/앨리쿼트 336/메틸렌 클로라이드를 함유하는 A에서 제조된 용액을 500ml의 3-목 둥근 바닥 플라스크에서 약 -5℃로 냉각시킨다. 용액이 -5℃가 될 시, 69g(0.50몰)의 99% 순수한 이소부틸 클로로 포트메이트(Aldrich)를 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 다시 냉각시켜 -5℃로 하고, 150g의 분쇄된 얼음을 다음에 잘 교반된 반응 혼합물에 가한다. 반응혼합물의 온도를 -5℃로 유지시키면서, 26.91g(0.55몰)의 시안화 나트륨을 가한다. 30분후, 상을 분리하고 상부의 수성층을 5ml의 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고 버린다. 메틸렌 클로라이드 추출액 및 분리된 유기상을 결합시키고 0℃에서 약 30분동안 실리카겔과 교반시킨다. 혼합물을 여과하고, 잔사를 10ml 앨리쿼트의메틸렌 클로라이드로 3회 세척한다. 여과액을 250ml의 3-목 둥근 바닥플라스크에 다시 넣고 증류시켜 약 110ml의 메틸렌 클로라이드를 수득한다.

C. 5-(이소부톡시카보닐)-1H-테트라졸-1-아세트산 에틸에스테르의 제조방법.

메틸렌 클로라이드가 회수되고 둥근 바닥 플라스크에 공간이 생기면, 실시예 1에 기술된 방법과 비슷한 분리된 반응에서 제조된 과량의(62.42g, 0.46몰) 이소부틸 시아노클로로포르메이트를 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 그 후 약 19.5시간 동안 130℃로 가열한다. 용액을 다음에 진공중에서 증류시켜 60.59g의 과량의 이소부틸 시아노포르메이트(가스 크로마토그라피로 91.1% 순수한 시아노포르메이트)를 회수한다. 진공으로 유지시키면서 잔류액체 생성물을 약 100℃로 냉각시키고, 직접 다음 반응에 사용한다.

D. 1H-테트라졸-1-아세트산의 제조방법.

상기에서 제조된 조 5-(이소부톡시카보닐)-1H-테트라졸-1-아세트산, 에틸 에스테르를 250ml의 3-목 둥근 바닥 플라스크 중 37.5ml(0.45몰)의 진한 염산 및 37.5ml의 몰로 처리한다. 반응 혼합물을 환류가열시키고, 반응의 부산물로서 방출된 알코올을 증류시키고 이산화탄소를 방출시킨다. 반응동안 필요한 물을 가하여 플라스크에서 용적을 약 110ml로 유지시킨다. 알코올 증류 완료시, 혼합물을 약 1ml의 질산으로 처리하여 용액을 탈색시킨다. 그 후 이 용액을 약 70℃로 냉각시키고 목탄으로 처리한다. 이 용액을 약 20분동안 교반시키고 뜨거운 것을 깨끗한 250ml의 3-목 둥근바닥 플라스크로 여과하고, 최소량의 물로 세척한다. 진공중에서 여과시켜 이 용액의 용적을 약 120ml로 줄이고 혼합물을 냉각시킨다. 침전된 고체를 여과로 모아서 46.48g(98.1%순도)의 1H-테트라졸 1-아세트산(융점 128.5 내지 130℃)을 수득한다. 에틸 클로로아세테이트로부터 합성의 전체 수율은 첫 사이클에서 80.6%이다. 1H-테트라졸-1-아세트산 모액이 연속배치에서 가수 분해 반응의 용매로서 사용될시, 9 사이클이상의 생성물의 평균 수율은 93.1%이고, 순도 98.5%의 평균 분석을 갖는다. 염이 축적되기 때문에 9사이클 후, 모액을 버린다.

Claims (6)

1. 적절한 용매중의 약 1.0당량의 C₃-C₈알킬 할로 포르메이트와 약 1.0 내지 1.5 당량의 알칼리금속 시안화물을, 물 및 촉매적으로 충분한 양의 4급 암모늄 상전이 촉매 존재하에 약 0℃ 내지 약 -30℃ 범위의 온도에서, 반응시킴을 특징으로 하여 C₃-C₈알킬 시아노포르메이트를 제조하는 방법.
2. 제1항에 있어서, C₃-C₈알킬 할로포르메이트가 이소부틸클로로 포르메이트이고 C₃-C₈알킬 시아노 포르메이트가 이소부틸 시아노 포르메이트인 방법.
3. 제2항에 있어서, 알킬리 금속 시안화물이 시안화 나트륨인 방법.
4. 제1항에 있어서, 4급 암모늄 상전이 촉매가 트리 카프릴릴 메틸 암모늄 클로라이드인 방법.
5. 제1항에 있어서, 4급암모늄 상전이 촉매가 메틸트리알킬-(C₈-C₁₀)-암모늄클로라이드인 방법.
6. 제1항에 있어서, 반응 혼합물의 온도가 약 -5℃ 내지 약 -25℃범위인 방법.