JPS6089463A - アルキルシアノホルメートの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の目的） 本発明はＣ３〜Ｃ８アルキルシアノホルメートの製造法
に関する。

（発明の構成および効果） 米国特許第３，９６２，２７２号は、アルキルシアノホ
ルメート類の製造に使用され得るいくつかの方法を開示
している。しかしながら、非常に高い収率で大量の０３
〜Ｃ８アルキルシアノホルメ一ト誘導体を経済的に製造
し得る方法を提供し、−貫して追加の精製工程を必要と
しない高純度の製品を提供することが望まれていた。

本発明の方法は、約１，０当量の０３〜Ｃ８アルキルハ
ロホルメートと約１．０ないし約１．５当量のシアン化
アルカリ金属を、適当な溶媒中、水および触媒的に充分
な量の第四級アンモニウム相移動触媒の存在下に、約Ｏ
℃ないし約−３０’Ｃの範囲の温度で反応させることか
らなる。

本方法における水の使用は、液−液相移動触媒の効率化
のためである。本方法は、０３〜ｃ８アルキルハロホル
メートのように、容易に入手できて、低価格の原料物質
を用いるものである。本方法のいくつかの他の利点につ
いては以下で述べる。

０３〜Ｃ８アルキルという用語は、３〜８個の炭素原子
を有する直鎖または分枝のアルキルを意味スる。代表的
な６３〜Ｃ８アルキル基には、ｎ−プロピ／へ　インプ
ロピノペ　ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−フチル、
Ｌ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、５ｅｃ−ペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、５ｅｃ−ヘキシ
ル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、５ｅ
ｃ−ヘプチル、ｎ−オクチノペ　５ｅｃ−オクチノペイ
ソオクチル、２−エチルヘキシルなどが含まれる。

本明細書で用いられるハロまたはハロゲンという用語は
、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。臭素お
よび塩素、特に後者が好ましい。

ここに記載するすべての範囲について本方法は有利であ
ると信じられるが、好ましいいくっがの態様がある。好
ましい０３〜Ｃ８アルキルシアノホルメートはインブチ
ルシアノホルメートであり、好ましいＣ３〜Ｃ８アルキ
ルハロホルメートはインブチルクロロホルメートである
。他の好ましい反応条件についてはあとで述べる。

本発明方法で製造したＣ３〜Ｃ８アルキルシアノホルメ
ートは、これをアジド酢酸アルキルと反応させると５−
アルコキシカルボニル−ＩＨ−テトラゾール−１−酢酸
エステルが得られる。こうして得られる５−アルコキシ
カルボニル−ＩＨ−テトラゾール−１−酢酸は各種の用
途を有するが、好ましくはＩＨ−テトラゾール−１−酢
酸の中間体として用いられ、後者は米国特許第３，１５
６，９９７号に記載されているようなある種のセファロ
スポリン化合物製造上の中間体として有用である。

本発明方法は、一般的には次のようにして実施される。

クロロホルムやメチレンクロリド（後者が特に好ましい
）のようなハロゲン化炭化水素溶媒に触媒的に充分な量
の第四級アンモニウム相移動触媒（ｑｕａｔｅｒｎａｒ
ｙ　ａｍｍｏｎｉｕｍ　ｐｂａｓｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ
ｃａＬａｌｙｓｃ　）を加えて攪拌しながら外部冷却に
よって約０℃ないし約−７０℃をこ冷却し、およそ１．
０当量の０３〜Ｃ８アルキルハロホルメートを加える。

本明細書における１触媒的に充分な量”という用語は、
化学反応の率を増大させ得る第四級アンモニウム相移動
触媒の量を意味する。この量は、反応材の量に比して一
般に相対的に少なく、例えばＣ３〜Ｃ８アルキルハロホ
ルメート１当量に対する触媒の量は約０．０１％ないし
約５％である。好ましい第四級アンモニウム相移動触媒
はＡｌ　１ｑｕａｔ　３３５（トリカプリリルメチルア
ンモニウムクロリド、１（ｅｎｋｅｌ　Ｃｏｒｐ、、　
Ｔｕｃｓｏｎ　、　Ａｒ１ｚｏｎａ　）およびＡｄｏｇ
ｅｎ４６４（メチルトリアルキルアンモニウムクロリド
、Ａｌｄｒｉｃｂ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｍｉ
ｌｗａｕｋｅｅ　、　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ　）であり、
それらの使用は米国特許第３，９９２，４３２号に記載
されている。一般的な第四級アンモニウム相移動触媒ニ
ツイテの綜説はＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ　ＡｃＬａ、
　９゜３５（１９７６）に見られる。

溶液を約Ｏ℃ないし約−３０℃、好ましくは約−５℃な
いし約−２５℃をこ冷却し、水を好ましくは氷の形で反
応混液に加える。水相の添加はより効率的な液−液相移
動の利用を可能にする反面、その使用の結果発熱反応を
生ずる。従って、発熱を制御するための内部熱吸収体と
して、砕氷塊のような内部冷却手段を攪拌しながら加え
るのが好ましく、反応材は一般に濃密なスラリーとなる
。

他の内部冷却手段としては蛇管があり、これを反応混液
に浸す。反応熱が氷を融解させるのにつれて水相が形成
される。反応混液の温度を約０℃ないし約−３０℃に維
持しながら、約１．０ないし約１．５当量のシアン化ア
ルカリ金属を反応混液に加える。代表的なシアン化アル
カリ金属はシアン化カリウム、シアン化リチウムおよび
、特に、ンアン化ナトリウムである。

Ｃ３〜Ｃ８アルキルホルメートは、好ましくは、シアン
化アルカリ金属の添加前に反応混液に加えられるが、シ
アン化物の添加後に加えられてもよい。

この場合、氷スラＩＪ−１例えば水およびハロゲン化炭
化水素溶媒中にシアン化アルカリ金属を含む水性反応混
液のエマルジョンをドライアイス／アセトンで外部から
冷却する。

シアン化アルカリ金属を最後に反応混液に加える場合、
１〜２分間で反応温度は約−１８℃に低下する。０３〜
Ｃ８アルキルハロホルメートを最後に加える場合、反応
は約−２５℃ないし約−３０℃で固−水相の融解後に始
まる。およそ１０ないし２０分後、温度は反応の熱のた
め約−２０℃ないし約−２℃に上昇する。しかしながら
反応器のまわりからの外部冷却は本発明反応の間中約−
８℃ないし約−１Ｏ℃以下に維持すべきである。反応混
液をおよそ３０ないし３５分間攪拌すると、反応混液の
温度は外部冷却浴の影響で再び低下する。

この時点で反応は完了しており、有機相中の生成物を分
離する。生成物は加水分解を受け易いので、作業者は迅
速に作業を行い、溶液を低温に保持すル必要がある。Ｃ
３−Ｃ８アルキルシアノホルメート、相移動触媒および
溶媒からなる下層を券離し、低温に保つ。上層を水と混
合しない有機溶媒で迅速に抽出し、抽出液を生成物層と
合併する。上層は次いで一般に廃棄する。

生成物層は、好ましくは無水の乾燥剤、例えばシリカを
加えて触媒および残留する水を吸着させることにより精
製する。例えば、溶液を０℃位の低温でシリカと共にお
よそ３０ないし４５分間攪拌する。次いてシリカを炉去
し、これを廃棄するか、または貯めておき、メタノール
で洗浄し、乾燥することにより再生する。

緩和な反応条件に基く本発明方法の利点は、反応の共溶
媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ　）として作用するアジド酢酸
アルキルの存在下にシアノホルメートが形成されるとい
うことであり、本方法は好ましくはそのように実施され
る。低温ではアジド酢酸アルキルとアルキルシアノホル
メートとは反応しない。このふたつの反応剤は、後記の
ように、その後加熱すると５−アルコキシカルボニル−
ＩＨ−テトラゾール−１−酢酸エステルを与える。反応
混液中にアジド酢酸アルキルが存在すると、アジド酢酸
を使用しない場合に比して触媒および溶媒の量が相対的
に少なくてすむ。しかし、０３〜Ｃ８アルキルシアノホ
ルメートを含む溶液が溶媒だけを含み、アジド酢酸アル
キルを含まないときは、生成物が反応に用いられた溶媒
より高い沸点を有するので分留によりシアノホルメート
を単離し、溶媒を回収してもよい。

上述のとおり、本発明の方法で製造した０３〜Ｃ８アル
キルシアノホルメートは、ＩＨ−テトラゾール−１−酢
酸を製造するための中間体として好適に使用される。こ
の合成はＩＣａｔｎｅｒによって実施された（米国特許
第３，９６２，２７２号）。しかしながら、このＩＨ−
テトラゾール−１−酢酸の合成に０３〜Ｃ８アルキルン
アノホルメートを使用するといくつかの利点がある。こ
のテトラゾール酢酸の製造に６３〜Ｃ８アルキルシアノ
ホルメートを使用すると、後者が対応するメチルまたは
エチルシアノポルメート同族体に比して低い蒸気圧を有
するため有毒ガスの発生を減少させ得るという点てひと
つの安全性を付与することになる。高沸点であることも
また５−アルコキシカルボニル−ＩＨ−テトラゾール−
１−酢酸エステルの製造に際して所望の反応温度を得る
うえて有利である。低級アルキルシアノホルメートに優
るＣ３〜Ｃ８アルキルシアノホルメート使用のもうひと
つの利点は、その水に対する低溶解性であって、そのた
めに本方法の反応混液の後処理において水層中に逸失す
る可能性が少なくなる。

こうして、本方法で製造された０３〜Ｃ８アルキルシア
ノホルメートは、５−アルコキシカルボニル−ＩＨ−テ
トラゾール−１−酢酸エステルの製造に好適に用いられ
る。この反応は、好ましくは、１当量のアジド酢酸アル
キルと１ないし３当量のＣ３〜Ｃ８アルキルシアノホル
メートを組合せることによって実施される。メチレンク
ロリドのようなハロゲン化炭化水素溶媒が反応混液中に
存在していてもよいが、必須ではない。反応は、約１２
５〜１４０℃の範囲の温度で実施するとき、約１４〜２
４時間で実質的に終了する。

生成物が形成された後、反応に供された過剰のＣ−Ｃア
ルキルシアノホルメートは減圧下にこれ３Ｂ を留去することによって回収される。すなわ元、過剰の
Ｃ３〜Ｃ８アルキルシアノホルメートは生成物の形成後
に回収されるので、１当量過剰に用いるという反応剤の
量は重要ではない。すべての反応剤を留去すると、実質
的に純粋な生成物が残り、これを次いて直接加水分解す
ると所望の酢酸が得られる。

こうして製造された化合物を次に当業者によく知られた
方法で加水分解し、脱炭酸するとＩＨ−テトラゾール酢
酸が得られる。この方法は、５−アルコキシカルボニル
ーＩ　ｌ−１−テトラゾール−１＝酢酸エステルに１．
０ないし１．５当量の適当な鉱酸水溶液を加えることに
よって実施される。適当な酸には、フッ化水素酸、臭化
水素酸、そして特に塩酸が含まれる。好ましくは、反応
混液を攪拌しながら加熱還流させ、エステルの加水分解
により遊離するアルコールを留去するのが有利である。

アルコールの留出につれて、当初の容積を維持するため
に反応混液に水を加えなければならない。

本反応の完了は二酸化炭素の発生停止によってわかる。

一般に４ないし６時間を要する。

こうして生成したＩＨ−テトラゾール−１−酢酸はいく
つかのよく知られた方法のひとつを用いて精製されるが
、次のようにして精製するのが好ましい。一般に反応混
液を約９０℃に冷却し、少量の硝酸を加える。この混液
を８０℃で攪拌し、少量の脱色炭をこの溶液に加える。

この混液を熱時セライトケーキを通してｒ過する。Ｐ液
を徐々に冷却し、生成物の品種を加える。こうして形成
した生成物を戸数する。酸性の母液は、さらに残りの生
成物を回収するため次の加水分解に加えられる。最終的
には、過剰の塩が蓄積されるため、母液は廃棄される。

本発明方法は下記実施例により説明される。製造した化
合物はガスクロマトグラフのピークとして特定し、比較
用標準品と比べた。使用した機器は、ヒユーレット−パ
ラカード（Ｈｅｗｌｅｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）Ａ５７００
で、熱伝導検出器を組合せた。カラムは、長ざ５　ｆｔ
、、内径４ｒｒｙｔのガラス製で、４％（重量）のＸＥ
５Ｑてコーティングした６　０−８０メツシユのクロム
Ｇ　（Ｃｈｒｏｍ　Ｇ　）を充填した０キヤリヤーガス
として・＼リウムを使用し、流速を６０ｍ１１分とした
。出発物質のアジド酢酸およびシアツギ酸のエステルの
検定には、カラム温度を通常５０℃もしくは１００℃と
した。テトラゾールエステル誘導体の検定には、カラム
温度２００℃を要する。温度を、当初５０℃に２分間保
持し、次いで３２°／分の割合で２３０℃まで昇温する
ようにプログラムすることにより、すべての化合物を１
度に検定することができる。

実施例１ ２−エチルへキシルシアノホルメートの製造２ｅの丸底
三つロフラスコにメチレンクロリド６００　ａｌｌとア
リフォト３３６　（Ａｌｉｑｕａｔ　３３６　）４　ｆ
／（０，０１モル）の溶液を仕込み、ドライアイス／ア
セトン浴を用いておよそ一６０°（ｊこ冷却した。

シアン化ナトリウム１２０ｇ（２，４５モル）を水２５
０ｍ１に溶かした水溶液を反応混液に滴下してスラリー
化した。次に混液をおよそ一４０℃以下に保ちなから２
−エチルへキシルクロロホルメー）　３８５．３８９　
（２，０モル）を加えた。外部冷却を取り去り、混液を
徐々に暖めた。１９分後に混液は一２５℃に達した。外
部冷却を別のものに取り換え、９分後に一１７℃となっ
たところで水１００扉ｅ１四塩化炭素２００ｍ１．氷１
００＋＋＋Ｉ！を加え、二層に分離させた。有機層を分
離し、水層をメチレンクロリドで２回抽出した。有機抽
出液を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機
層を減圧下に濃縮し、残渣を減圧蒸留して、純度９９，
７％の２−エチルへキシルシアノホルメート３４７．８
５ｙを得た。収率９４，９％ｏｂ、ｐ、９５℃（１２−
１５ｍ５　）。

実施例２ １１−１−テトラゾール−１−酢酸の製造Ａ、アジド酢
酸エチルの製造 純度９９ｆｏのエチルクロロホルメート（Ａｌｄｒｉｃ
ｈＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｍｉｌｗａｕ
ｋｅｅ　、　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ　）　５５．７ｇ（０
，４５モル）、アリフォト３３６　（Ａ１１ｑｕｏｔ３
３６）０．６４ｇ（１，６ミリモル）およびナトリラム
アジド（Ａｌｄｒｉｃｂ　）　３０．１６９　（０，４
６モル）のメチレンクロリド５０ｍＪおよび水５０ｍＡ
’の溶液を、２５０ｍ／の丸底三つロフラスコ中で１６
時間加熱還流した。混液を放冷し、水３０ｍ１を加えて
析出した塩化ナトリウムを溶解させた。有機層を分離し
、水層をメチレンクロリド１０ｍ１ずって２回抽出した
。水層を捨て、有機層を合併し、次の工程の溶媒に供し
た。

Ｂ、イソブチルシアノホルメートの製造上記Ａ項で得ら
れたアジド酢酸エチル／アリフォト３３６／メチレンク
ロリドからなる溶液、全容積およそ１２０ｍＪを５００
１＋Ｉｅの丸底三つロフラスコに入れ、およそ−５℃に
冷却した。溶液の温度か一５℃に達したら、これに純度
９９％のインブチルシアノホルメート（Ａｌｄｒｉｃｂ
）　６９　ｆ　（０，５０モル）を加えた。この混液を
再ひ一５℃に冷却した後、砕氷１５０ｇをよく攪拌しな
がら加えた。

反応混液の温度を一５℃に保ちながらシアン化ナトリウ
ム２６．９１　Ｑ　（０，５層５モル）を加え、３０分
後に２層を分離し、水層をメチレンクロリド５ｗｅずつ
で２回抽出し、廃棄した。分離した有機層とメチレンク
ロリド抽出液を合併し、０℃でおよそ３０分間シリカゲ
ルと共に攪拌した。この混液を濾過し、残渣をメチレン
クロリド１Ｏｒｘｌずつで３回洗浄した。Ｐ液を２５０
１１Ｉ６の丸底三つロフラスコにもどし、およそ１１０
＋＋＋６！のメチレンクロリドを回収した。

０．５−イソブトキシカルボニル−ＩＨ−テトラゾール
−１−酢酸エチルエステルの製造メチレンクロリドを回
収することによって生じた丸底フラスコ中の余剰容積に
、別途実施例１に記載した方法で製造した過剰のイソブ
チルシアノホルメート（６２，４２ｇ、０．４６モル）
を加えた。

この反応混液を１３０℃におよそ１９．５時間加熱し、
次いで減圧下に蒸留して過剰のインブチルシアノホルメ
ート６０．５９ｆ（ガスクロマトグラフィーによる純度
９１．１％）を回収した。残留油状生成物は、減圧を維
持しながらおよそ１００℃まで冷却し、直接次の工程の
反応に供した。

Ｄ、ＩＨ−テトラゾール−１−酢酸の製造」二記で得ら
れた粗製の５−インブトキシカルボニル−Ｉ　Ｈ−テ１
゛ラゾールー１−酢酸エチルエステルを、２５０ゴの丸
底三っロフラスコ中、濃塩酸３７．’５ｍｌ　（０，４
５モル）と水３７．５　ｍｌで処理した。反応混液を加
熱還流し、反応の副生成物として遊離してくるアルコー
ルを留出させ、二酸化炭素を発生させた。フラスコ内容
物の容積をおよそ１１０＋ｕ（！に保つように、必要な
水を添加した。アルコールの留出が終了したら、溶液を
脱色するために約１ｍｌの硝酸で処理した。次いで溶液
をおよそ７０℃まで冷却し、炭末で処理した。この溶液
をおよそ２０分間指押し、清浄な２５０ｍＪの丸底三ツ
ロフラスコ中に熱時濾過し、最少量の水で洗浄した。溶
液の容積をおよそ１２０ｍＪまで減圧蒸留により減少さ
せ、混液を冷却した。析出した固体を戸数して、ＩＨ−
テトラゾール−１−酢酸４６．４８１７（純度９ｇ、１
％）を得た。ｍ、ｐ、　１２８．５−１３０℃。エチル
クロロホルメートからの合収率は、第１回目では８０．
６％であった。ｌ　Ｈ−テトラゾール−１−酢酸の母液
は、次のバッチの加水分解反応の溶媒として使用され、
生成物の第９回目の平均収率は９３．１％であり、平均
純度は９８．５％であった。第９回目使用後、塩の蓄積
のため、母液は廃棄した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）約１．０当量のＣ３〜Ｃ８アルキルハロホルメー
   トと約１．０ないし約１．５当量のシアン化アルカリ金
   属を、適当な溶媒中、水および触媒的に充分な量の第四
   級アンモニウム相移動触媒の在存下に、約Ｏ℃ないし約
   −３０℃の範囲の温度で反応させることを特徴とするＣ
   ３〜Ｃ８アルキルシアノホルメートの製造法。 （２）０３〜Ｃ８アルキルハロホルメートがインブチル
   クロロホルメートであり、０３〜Ｃ８アルキルシアノホ
   ルメートがインブチルシアノホルメートである特許請求
   の範囲（１）記載の方法。 （３ノシアン化アルカリ金属がシアン化ナトリウムであ
   る特許請求の範囲（２）記載の方法。 （４）第四級アンモニウム相移動触媒がトリカプリリル
   メチルアンモニウムクロリドである特許請求の範囲（１
   ）記載の方法。 （５）第四級アンモニウム相移動触媒がメチルトリアル
   キル（０８〜Ｃ１ｏ）アンモニウムクロリドである特許
   請求の範囲（１）記載の方法。 （６）反応混液の温度が約−５℃ないし約−２５℃の範
   囲にある特許請求の範囲（１）記載の方法。