NO153651B - Fremgangsmaate for isomeriseing av derivater av 3-vinylpiperidin. - Google Patents
Fremgangsmaate for isomeriseing av derivater av 3-vinylpiperidin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO153651B NO153651B NO790972A NO790972A NO153651B NO 153651 B NO153651 B NO 153651B NO 790972 A NO790972 A NO 790972A NO 790972 A NO790972 A NO 790972A NO 153651 B NO153651 B NO 153651B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- vinyl
- mixture
- solution
- piperidyl
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- LYMGNRHDFKUCDQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylpiperidine Chemical class C=CC1CCCNC1 LYMGNRHDFKUCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 4
- -1 phenyl- Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- DKRSEIPLAZTSFD-HUUCEWRRSA-N 3-[(3s,4r)-3-ethenylpiperidin-4-yl]-1-(6-methoxyquinolin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1C(=O)CC[C@@H]1CCNC[C@H]1C=C DKRSEIPLAZTSFD-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKRSEIPLAZTSFD-LSDHHAIUSA-N viquidil Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1C(=O)CC[C@@H]1CCNC[C@@H]1C=C DKRSEIPLAZTSFD-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 6
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- YUBRJAHSRSIPKX-LDXVYITESA-N 3-[(3r,4r)-3-ethenylpiperidin-4-yl]-1-(6-methoxyquinolin-4-yl)propan-1-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1C(=O)CC[C@@H]1CCNC[C@@H]1C=C YUBRJAHSRSIPKX-LDXVYITESA-N 0.000 description 4
- XFXANHWIBFMEOY-HZPDHXFCSA-N 4-[3-[(3s,4r)-3-ethenylpiperidin-4-yl]propyl]-6-methoxyquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1CCC[C@@H]1CCNC[C@H]1C=C XFXANHWIBFMEOY-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 4
- DKRSEIPLAZTSFD-UHFFFAOYSA-N d-quinotoxine Natural products C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1C(=O)CCC1CCNCC1C=C DKRSEIPLAZTSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- YUBRJAHSRSIPKX-CTHHTMFSSA-N 3-[(3s,4r)-3-ethenylpiperidin-4-yl]-1-(6-methoxyquinolin-4-yl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1C(=O)CC[C@@H]1CCNC[C@H]1C=C YUBRJAHSRSIPKX-CTHHTMFSSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XFXANHWIBFMEOY-JKSUJKDBSA-N viqualine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1CCC[C@@H]1CCNC[C@@H]1C=C XFXANHWIBFMEOY-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LIVUROBUFZRFQU-YUMQZZPRSA-N 2-[(3r,4s)-3-ethenylpiperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H]1CCNC[C@@H]1C=C LIVUROBUFZRFQU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LIVUROBUFZRFQU-SFYZADRCSA-N 2-[(3s,4s)-3-ethenylpiperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H]1CCNC[C@H]1C=C LIVUROBUFZRFQU-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- PIIQLZXRLGJEKE-LSDHHAIUSA-N 3-[(3r,4r)-3-ethenylpiperidin-4-yl]-1-quinolin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C=C[C@H]1CNCC[C@H]1CCC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 PIIQLZXRLGJEKE-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- PIIQLZXRLGJEKE-HUUCEWRRSA-N 3-[(3s,4r)-3-ethenylpiperidin-4-yl]-1-quinolin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C=C[C@@H]1CNCC[C@H]1CCC(=O)C1=CC=NC2=CC=CC=C12 PIIQLZXRLGJEKE-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- VDVOIMNEFCFCRJ-SLAHTUFOSA-N 4-[3-[(3r,4r)-3-ethenylpiperidin-4-yl]propyl]-6-methoxyquinoline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(OC)=CC=C2N=CC=C1CCC[C@@H]1CCNC[C@@H]1C=C VDVOIMNEFCFCRJ-SLAHTUFOSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- QPGDCJOLZVWGMX-UWVGGRQHSA-N ethyl 2-[(3r,4s)-3-ethenylpiperidin-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C[C@@H]1CCNC[C@@H]1C=C QPGDCJOLZVWGMX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- AGISYFFNQWEPMW-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;toluene Chemical compound CCNCC.CC1=CC=CC=C1 AGISYFFNQWEPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for omdanning
av forbindelser med formel I
der R er et hydrogenatom eller en Z - X - (Cf^n gruppe, der n er lik 1 eller 2, X betyr en metylen- eller karbonylgruppe, Z
betyr en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en fenyl-,
4-kinolyl- eller 2-indolylgruppe som eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer der.karbonatomet som bærer vinylgruppen har R-konfigurasjon til tilsvarende forbindelser med formel I der karbonatomet som bærer vinylgruppen har S-konfigurasjon og omvendt.
Denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man i et protisk opp-løsningsmiddel eller en blanding av protiske oppløsningsmidler oppvarmer en forbindelse med formel (I) som partielt eller totalt er k saltdannet og der karbonatomet som bærer vinylgruppen har R- eller S-form enten til en temperatur på 50 til 80°C i nærvær
av formaldehyd eller en temperatur på 120 til 160°C i fravær av formaldehyd.
Reaksjonen kan skjematisk vises som følger:
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er spesielt anvendelig på
produkter som stammer fra kinonalkaloider med formel II:
der n, X og Z har den ovenfor angitte betydning.
Forbindelsen med formel (I) der karbonatomet som bærer vinylgruppen har S- eller R-konfigurasjon og som således dannes,
blir deretter isolert og renset ved konvensjonelle metoder slik som kromatografi, saltdannelse og regenerering av den frie base.
Som eksempler på protiske oppløsningsmidler, skal nevnes vann
<q>g alkoholer, spesielt metanol og etanol.
Når prosessen gjennomføres i nærvær av formaldehyd, ligger mengden av formaldehyd vanligvis fra 0,1 mol til 3 mol formaldehyd pr. mol forbindelse med formel (I). Det er også mulig å gjennomføre fremgangsmåten med formaldehydmengder som ligger utenfor dette område.
En spesielt fordelaktig måte å gå frem på omfatter oppvarming
av forbindelsen med formel (I) til en temperatur innen området 120-160°C i et vanndig medium eller i et blandet medium av vann og alkohol, der pH-verdien er mindre enn 9 og spesielt mellom )1 og 4, i fravær av formaldehyd. En annen fordelaktig fremgangsmåte, spesielt brukbar for forbindelser som lett nedbrytes i varmen, omfatter å oppvarme forbindelsen med formelen (I) til en temperatur innen området 50-80°C i et vanndig medium eller i et blandet medium av vann og alkohol der pH-verdien er mindre enn ;9, i nærvær av formaldehyd. Slike manipulasjoner kan f.eks. gjennomføres i en autoklav eller i et forseglet rør. Eksempler på vann-alkohol-media som spesielt kan benyttes er vann-etanol.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen muliggjør at det på enkel jaåte fra optisk aktive forbindelser som foreligger i naturlig tilstand eller som lett er tilgjengelige fra naturlige produkter, å oppnå optisk aktive forbindelser som ikke foreligger i naturlig form og der syntesen ville være lang og vanskelig.
-Forbindelsene som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har sansynligvis terapeutiske anvendelser. De kan også benyttes som mellomprodukter for syntese av forbindelser som kan brukes terapeutisk, spesielt for synteser i hht. konvensjonelle prosesser
av forbindelser med antiarrytmisk og antimalarisk virkning slik som beskrevet i FR-PS 2.012.152 og i US-PS 3.753.992 og 3 .857 .846
Strukturen for forbindelsene som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er bestemt spesielt ved hjelp av kjerne-magnetisk resonans (NMR). Dette spektrum tillater at konfigu-rasjonen, S eller R, for karbonatomet som bærer vinylgruppen (karbonatom nr. 3), kan identifiseres ved posisjonen for signa-lene som tilsvarer protonene nr. 10, 11 og 11' i formel (III)
nedenfor:
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon. 20 ml destillert vann tilsettes til 2,1 g 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(R)-vinyl-4-(R)-piperidyl]-1-propanon (kinicin) og' pH-verdien bringes til 3,5 ved tilsetning av en lN-oppløsning av svovelsyre. Denne blanding tilføres til en rustfri s.tålauto-klav med en kapasitet på 225 ml og oppvarmes i .48 timer ved 140°C. Oppløsningen gjøres deretter alkalisk ved tilsetning av en 2N-oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes til tørr tilstand.
Den oppnådde rest på 1,7 g oppløsés i en liten mengde av 9:1 blanding av toluen og dietylamin og fikseres på en kolonne, inneholdende 500 g silisiumdioksyd. Den elueres deretter med en 9:1 blanding av toluen og dietylamin under et trykk på 4 bar.
0,51 g av utgangsstoffet, kinicin, og 1,08 g 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon isoleres på denne måte. Den sistnevnte forbindelse oppløses i metanol og omdannes til hydrokloridet ved tilsetning av en 8N-oppløs-ning av saltsyre i metanol.
Karakteristika for 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanonhydroklorid:
Smeltepunkt: 171°C
Optisk dreining (målt i vann ved 25°C): [alD 2 5 = _33,3° NMR-spektrum(oppløsningsmiddel: deuterokloroform; referanse: tetrametylsilan): S, n c ,
1 10 5,6 ppm
<6>11, 11': 5,1 ppm
Utgangsforbindelsen, kinicin, kan fremstilles som angitt av Hessi i "Ann.", 1978 (1875), 244-266.
Eksempel 2
Fremstilling av 1-(4-kinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon.
11,3 g oksalatet av 1-(4-kinolyl)-3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl] -1-propanon (kinkonicinoksalat) oppløses i 110 ml deionisert vann. Oppløsningen som således oppnås, bringes til en pH-verdi på 3,4 ved tilsetning av en 5N-oppløsning av saltsyre. Oppløs-ningen tilføres til en 225 ml rustfri stålautoklav og oppvarmes i 48 timer.ved 140°C. Deretter gjøres oppløsningen alkalisk ved tilsetning av en 2N-oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med vann. Eterekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes til tørr tilstand.
Den oppnådde rest oppløses i en liten mengde av en 9:1 blanding av toluen og metylamin og fikseres på en kolonne inneholdende 500 g silisiumdioksyd. - Eluering skjer med en 9:1 blanding av toluen og dietylamin under et trykk på 4 bar. 2 g 1-(4-kinolyl)
-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon oppnås således i form
av en olje. Denne olje oppløses i aceton og det ovenfor angitte produkt omdannes til oksalatet ved tilsetning•av en 15M oppløsning av oksalsyre i aceton. Oksalatet er hydro-skopisk.
Karakteristika for 1-(4-kinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-pipéridyl]
-1-propanon:
NMR-spektrum (oppløsningsmiddel: deuterokloroform; referanse: tetrametylsilan): 6,~ .
1 '10 <:> 5,4 ppm
<5>11, 11<1>: 5 ppm
Kinkonicinet, utgangsstoffet, kan fremstilles som angitt av Hesse i "Ann.", 178 (1875), 244-266.
Eksempel 3
Fremstilling av 6-metoksy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl] propyl}-kinolin.
2,1 g 6-metoksy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]propylIkinolin oppløses i 20 ml destillert vann. pH-verdien. justeres til 2
ved tilsetning av en 5N-oppløsning av svovelsyre. Blandingen tilføres til en 225 ml rustfri stålautoklav og' oppvarmes i 48 timer ved 140°C. Deretter gjøres oppløsningen alkalisk ved tilsetning av en 2N-oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes til tørr tilstand.
Den oppnådde rest, 1,9 g, oppløses i en liten mengde 9:1 blanding av toluen og dietylamin og fikseres på en kolonne inneholdende 500 g silisiumdioksyd. Deretter elueres den med en 9:1 blanding av toluen og dietylamin under et trykk på 4 bar. 0,71 g av utgangsstoffet og 0,68 g 6-metoksy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperi-dyl ]propyl}kinolin isoleres på denne måte i form av en olje. Denne olje oppløses i metanol, og det ovenfor angitte produkt omdannes til hydrokloridet ved tilsetning av en 6N oppløsning av saltsyre i metanol.
Karakteristika for hydrokloridet av 6-metoksy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl}-kinolin:
Smeltepunkt: 151°C.
2 5
Optisk dreining (malt i vann med 25°C): [<*]D = -31° NMR-spektrum (oppløsningsmiddel: deuterokloroform; referanse: tetrametylsilan): &,„ r .. ;J 105,4 ppm;611, 11': 5 ppm ;Utgangsstoffet, 6-metoksy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl} kinolin kan fremstilles som følger: ;18 g natriumhydroksydtabletter tilsettes til en suspensjon av ;48 g kinicin i 200 ml dietylen-glykol og 23 g av 85%-ig vanndig oppløsning av hydrazinhydrat. Blandingen oppvarmes langsomt, ;og når temperaturen når 110°C, er mediet homogent. Det oppvarmes deretter i 1 time ved 130°C og deretter i 2 timer ved 150°C inntil utvikling av nitrogen slutter. ;Reaksjonsmediet helles i 1 liter iskaldt vann. Det skilles ut ;en olje som ekstraheres ved 500 ml eter. Den organiske fase dekanteres, vaskes, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes deretter. Det oppnås således en olje som består av 6-metoksy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl}-kinolin. ;Eksempel 4 ;Fremstilling av etylesteren av [3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl] eddiksyre. ;11,98 g [3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]eddiksyreetylester (etylester av merokinen) oppløses i 60 ml av en 50:50 blanding vann-etanol. Oppløsningen bringes til en pH-verdi på 3,5 ved tilsetning av en-.IN oppløsning av saltsyre. Blandingen tilføres til en 225 ml rustfri stålautoklav og oppvarmes i 3 2 timer ved 14 0°C. Vann-alkohol-oppløsningen- fordampes til tørr tilstand. Resten som oppnås, 10,1 g, oppløses i en liten mengde av en 9:1 blanding av toluen og dietylamin og fikseres på en kolonne inneholdende 1 000 g silisiumdioksyd. Deretter elueres med en 9:1 blanding av ;toluen og dietylamin under et trykk på 3 bar. Det oppnås 2,9 g av utgangsproduktet og 4,5 g av etylesteren av [3(S)-vinyl-4(S)-piperidyl]-eddiksyre i form av en olje som isoleres. ;Karakteristika for etylesteren av [ 3 (S)-vinyl-4 (S)-piperidyl}-eddiksyre: 25 ;Optisk dreining (malt i kloroform ved 25°C): ta]D = -35,5° NMR-spektrum (oppløsningsmiddel: deuterokloroform; referanse: tetrametylsilan): &,n r „ ;* 10 : 5,4 ppm
611, 11': 5 ppm
Etylesteren av merokinen, utgangsstoffet, fremstilles som
angitt av R. Lukes i "Chem. Listy.", 47, 858, (1953).
Eksempel 5
Fremstilling av 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon (kinicin).
Utgangsstoffet, 3 g, 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon-hydroklorid, fremstilles slik som angitt i eks. 1. Den frie base regenereres fra dette hydroklorid, og 20 ml destillert vann tilsettes til den frie base hvoretter pH-verdien bringes til 2 ved hjelp av tilsetning av en IN oppløsning av svovelsyre. Blandingen tilføres til en 225 ml rustfri stålautoklav og oppvarmes i 40 timer ved 140°C. Deretter gjøres oppløsningen alkalisk ved tilsetning av en 2N oppløsning av natriumhydroksyd, og den ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes til tørr tilstand.
Den oppnådde rest, 2,22 g, oppløst i en liten mengde av en 9:1 blanding av toluen og dietylamin, fikseres på en kolonne inneholdende 1 000 g silisiumdioksyd. Deretter elueres med en 9:1 blanding av toluen og dietylamin under et trykk på 4 bar. 1,03 g utgansstoff og 0,25 g kinicin isoleres på denne måte. Den sistnevnte oppløses i metanol og omdannes til hydroklorid ved tilsetning av en 8N oppløsning av saltsyre i metanol.
Karakteristika for kinicin-hydrokloridet:
Smeltepunkt: 183°C.
Optisk dreining (målt i vann ved 25°C): [a] = +44° NMR-spektrum (oppløsningsmiddel: deuterokloroform; referanse: tetrametylsilan): S,n , . n
1 10 : 6,48 ppm
S11 : 5,21 ppm
<6>11': 5,18 ppm
Eksempel 6
Fremstilling av 6-metoksy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyljpropyl}
-kinolin.
0,3 g 6-metoksy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]propylIkinolin-dihydroklorid oppløses i 30 ml destillert vann. pH-verdien justeres til 8 ved tilsetning av en IN oppløsning av natriumhydroksyd. Blandingen tilføres til en 100 ml rustfri stålautoklav og oppvarmes i 20 timer til 160°C. Etter avkjøling bringes reaksjonsblandingen til en pH-verdi på 10 ved tilsetning av en 2N oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes til tørr tilstand.
Den oppnådde rest, 0,22 g, inneholder 75% 6-metoksy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidylJpropyl}-kinolin som isoleres ved høytrykks-væskekromatografi (elueringsmiddel: 9:1 blanding av toluen-dietylamin og omdannes til hydrokloridet ved å arbeide slik som i eks. 3. Hydrokloridets smeltepunkt er 151°C.
Eksempel 7
Fremstilling av 6-metoksy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl}
-kinolin.
0,3 g 6-metoksy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl}kinolin -dihydroklorid oppløses i 31 ml destillert vann. 83 pl av en 37 vekt~%-ig vanndig oppløsning oppløsning av formaldehyd tilsettes, og blandingen oppvarmes ved 70°C i 20 timer. Etter avkjøling gjøres reaksjonsblandingen alkalisk ved tilsetning av en 2N oppløsning av natriumhydroksyd. det skilles ut en olje som ekstraheres med 50 ml diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes deretter .
Det oppnås 0,2 g av en blanding inneholdende 88% 6-metoksy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl}-kinolin. Denne forbindelse isoleres og omdannes til hydrokloridet ved å arbeide slik som vist i eks. 6. Hydrokloridets smeltepunkt er 151°C.
Eksempel 8
Fremstilling av 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon (epikinicin).
926 mg 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon-hydroklorid (kinicinhydroklorid) oppløses i 100 ml destillert vann. pH-verdien for oppløsningen bringes til 8,9 ved tilsetning av en N/10-oppløsning av natriumhydroksyd. 30 ml av denne oppløsningen tilføres til en 225 ml rustfri stålautoklav og oppvarmes i 24 timer til 140°C. Deretter gjøres oppløs-ningen alkalisk ved tilsetning av e-s 2N oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes til tørr tilstand.
Den oppnådde rest, 675 mg, oppløses i en 9:1 blanding av toluen og dietylamin og fikseres på en kolonne inneholdende 500 g silisiumdioksyd. Deretter elueres med en 9:1 blanding av toluen og dietylamin under et trykk på 4 bar. Man isolerer således 183 mg 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon.
Den sistnevnte forbindelse oppløses i metanol og omdannes til hydrokloridet ved tilsetning av en 8N oppløsning av saltsyre i metanol.
Karakteristika for 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon-hydroklorid:
Smeltepunkt: 171°C.
Optisk dreining (målt i vann ved 25°C): [a] = -33,3° NMR-spektrum (oppløsningsmiddel: deuterokloroform; referanse: tetrametylsilan): S.,. _ - 2 10 : 5,6 ppm
<5>10, 11': 5,1 ppm
Eksempel 9
Fremstilling av 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon (epikinicin).
926 mg 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon-hydroklorid oppløses i 100 ml av en 50:50 blanding av vann og etanol. 0,29 ml av en 37%-ig vanndig oppløsning tas ut, bringes til pH 4 ved tilsetning av en N/10 oppløsning av saltsyre og tilføres til en 225 ml rustfri stålautoklav. Opp-løsningen oppvarmes i 24 timer ved 70°C og gjøres deretter alkalisk ved tilsetning av en 2N oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og fordampes til tørr tilstand.
Den oppnådde rest oppløses i en 9:1 blanding av toluen og dietylamin og fikseres på en kolonne inneholdende 500 g silisiumdioksyd. Deretter elueres med en 9:1 blanding av toluen og dietylamin under et trykk på 4 bar. 540 mg av 1-(6-metoksy-4-kinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl ]-l-propanon isoleres på denne måte. Denne forbindelse omdannes til hydrokloridet ved å arbeide som i eks. 8.
De oppnådde karakteristika for dette epikinicin-hydroklorid er
de samme som vist i eks. 8.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for omdanning av forbindelser med formelen (I)
der R er et hydrogenatom eller en Z - X - (CI^) gruppe der n er lik 1 eller 2, X betyr en metylen- eller karbonylgruppe, Z betyr en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer eller en fenyl-, 4-kinolyl- eller 2-indolylgruppe som eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer der karbonatomet som bærer vinylgruppen har R-konfigurasjon til tilsvarende forbindelser med formel I der karbonatomet som bærer vinylgruppen har S-konfigurasjon og omvendt,
karakterisert ved at man i et protisk oppløs-ningsmiddel eller en blanding av protiske oppløsningsmidler oppvarmer en forbindelse med formel (I) som partielt eller totalt er saltdannet og der karbonatomet som bærer vinylgruppen har R- eller S-form enten til en temperatur på 50 til 80°C i nærvær av formaldehyd eller en temperatur på 120 til 160°C i fravær av formaldehyd.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppvarmingen gjennomføres ved en temperatur innen området 120-160°C i et vanndig medium, eller i en blanding av vann og alkohol, hvori pH-verdien er mindre enn 9, i fravær av formaldehyd.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at pH-verdien i mediet er mellom 1 og 4.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppvarmingen skjer til en temperatur innen området 50-80°C i et vanndig medium, eller i en blanding av vann og alkohol, og der pH-verdien er mindre enn 9 i nærvær av formaldehyd.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7808449A FR2420528A1 (fr) | 1978-03-23 | 1978-03-23 | Procede d'isomerisation des derives de la vinyl-3 piperidine |
| FR7903291A FR2448530A1 (fr) | 1979-02-09 | 1979-02-09 | Procede de transformation de derives de la vinyl -3 piperidine en leurs epimeres |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO790972L NO790972L (no) | 1979-09-25 |
| NO153651B true NO153651B (no) | 1986-01-20 |
| NO153651C NO153651C (no) | 1986-04-30 |
Family
ID=26220516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO790972A NO153651C (no) | 1978-03-23 | 1979-03-22 | Fremgangsmaate for isomerisering av derivater av 3-vinylpiperidin. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4238612A (no) |
| EP (1) | EP0005654B1 (no) |
| JP (1) | JPS54135775A (no) |
| AR (1) | AR227873A1 (no) |
| AT (1) | AT370412B (no) |
| AU (1) | AU524171B2 (no) |
| CA (1) | CA1127647A (no) |
| DE (1) | DE2961396D1 (no) |
| DK (1) | DK150616C (no) |
| ES (1) | ES478886A1 (no) |
| GR (1) | GR69926B (no) |
| HU (1) | HU181929B (no) |
| IL (1) | IL56815A (no) |
| NO (1) | NO153651C (no) |
| PT (1) | PT69327A (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7908031A (nl) * | 1979-11-01 | 1981-06-01 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
| IL62240A0 (en) * | 1980-03-06 | 1981-05-20 | Acf Chemiefarma Nv | Novel quinoline derivatives,pharmaceutical compositions containing such compounds,and methods for the preparation of these compounds |
| US4442107A (en) * | 1980-03-06 | 1984-04-10 | Acf Chemiefarma N.V. | Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them |
| GR74482B (no) * | 1980-03-06 | 1984-06-28 | Acf Chemiefarma Nv | |
| FR2485014A1 (fr) * | 1980-06-20 | 1981-12-24 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3857846A (en) * | 1968-07-02 | 1974-12-31 | Hoffmann La Roche | {60 -{8 1-benzoyl-3r-alkyl-4(r)-piperidylmethyl{9 {62 -oxo-{62 (6,7 substituted-4 quinolyl)propionic acid and racemates |
| US3753992A (en) * | 1968-07-02 | 1973-08-21 | Hoffmann La Roche | Process and intermediates for quinine,quinidine and derivatives thereof |
| JPS497160A (no) * | 1972-05-15 | 1974-01-22 | ||
| FR2354771A1 (fr) * | 1976-06-18 | 1978-01-13 | Mar Pha Etu Expl Marques | ((quinolyl-4)-3 propyl-1) -4 piperidines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
-
1979
- 1979-02-27 GR GR58494A patent/GR69926B/el unknown
- 1979-03-07 IL IL56815A patent/IL56815A/xx unknown
- 1979-03-09 PT PT69327A patent/PT69327A/pt unknown
- 1979-03-14 DE DE7979400167T patent/DE2961396D1/de not_active Expired
- 1979-03-14 EP EP79400167A patent/EP0005654B1/fr not_active Expired
- 1979-03-19 DK DK111779A patent/DK150616C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-20 JP JP3317079A patent/JPS54135775A/ja active Granted
- 1979-03-21 AT AT0212179A patent/AT370412B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-21 US US06/022,544 patent/US4238612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-22 ES ES478886A patent/ES478886A1/es not_active Expired
- 1979-03-22 HU HU79PA1348A patent/HU181929B/hu unknown
- 1979-03-22 CA CA324,087A patent/CA1127647A/fr not_active Expired
- 1979-03-22 NO NO790972A patent/NO153651C/no unknown
- 1979-03-22 AR AR275909A patent/AR227873A1/es active
- 1979-03-22 AU AU45333/79A patent/AU524171B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL56815A (en) | 1982-04-30 |
| JPS6140225B2 (no) | 1986-09-08 |
| PT69327A (fr) | 1979-04-01 |
| NO790972L (no) | 1979-09-25 |
| JPS54135775A (en) | 1979-10-22 |
| EP0005654B1 (fr) | 1981-11-25 |
| ES478886A1 (es) | 1979-07-01 |
| GR69926B (no) | 1982-07-21 |
| AT370412B (de) | 1983-03-25 |
| IL56815A0 (en) | 1979-05-31 |
| DK150616C (da) | 1987-11-23 |
| CA1127647A (fr) | 1982-07-13 |
| US4238612A (en) | 1980-12-09 |
| DK111779A (da) | 1979-09-24 |
| NO153651C (no) | 1986-04-30 |
| EP0005654A1 (fr) | 1979-11-28 |
| HU181929B (en) | 1983-11-28 |
| AU524171B2 (en) | 1982-09-02 |
| AU4533379A (en) | 1979-09-27 |
| DE2961396D1 (en) | 1982-01-28 |
| DK150616B (da) | 1987-04-21 |
| AR227873A1 (es) | 1982-12-30 |
| ATA212179A (de) | 1982-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112876454A (zh) | 一种人工合成（r，s)-尼古丁盐的制备方法 | |
| JPS6094961A (ja) | ピセナドール前駆体の製造法およびその新規な中間体 | |
| SU464997A3 (ru) | Способ получени -арил-4замещенных пиперидино-алканольных производных | |
| JPS6277380A (ja) | 複素環式化合物の製造法 | |
| NO153651B (no) | Fremgangsmaate for isomeriseing av derivater av 3-vinylpiperidin. | |
| US7446203B2 (en) | Preparation of intermediates for acetycholinesterase inhibitors | |
| JPH05112525A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル−アセトアミドの製造方法 | |
| IE45162B1 (en) | Process for the preparation of basically-substituted phenylacetonitriles | |
| NZ200856A (en) | Preparation of 2-(thien-(2 or 3)-yl)ethylamines | |
| EP0041757B1 (en) | Ethylendiamine derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and intermediates for their preparation | |
| JP4451600B2 (ja) | ビペリデンの製造方法 | |
| Von Strandtmann et al. | Reaction of phenolic mannich bases with enamines. General synthesis of pyran‐containing fused ring systems | |
| SU680648A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их кислотноаддитивных солей | |
| US4028351A (en) | Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained | |
| JP3243072B2 (ja) | ２，５−二置換ピリジン類の製造方法 | |
| EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
| JP2998154B2 (ja) | （２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法 | |
| JP2004536067A (ja) | ビペリデンの製造方法 | |
| CN114790161B (zh) | 4-甲氧基羰基乙基-3-甲基-2-吡咯醛的合成方法及其中间体 | |
| JP2922260B2 (ja) | 新規オクタヒドロ―インドーロ〔２，３―ａ〕キノリジンジエステル誘導体及びその塩並びにそれらの調製方法 | |
| ES2779985B2 (es) | Sal de dietilamina del ácido 3alfa-tetrahidropiraniloxi-6alfa-etil-7alfa-hidroxi-5ß-colánico | |
| HU192136B (en) | Process for producing a 2-thiophfene-acetic acid derivative | |
| US2440218A (en) | Manufacture of ketotetrahydropyridine derivatives and hydroxypyridine derivatives | |
| US6348593B1 (en) | Process for preparing folic acid | |
| US4220794A (en) | Synthetic intermediates for the preparation of diaromatic O-(amino-alkyl)oximes |