DK150616B - Fremgangsmaade til isomerisering af derivater af 3-vinylpiperidin - Google Patents

Fremgangsmaade til isomerisering af derivater af 3-vinylpiperidin Download PDF

Info

Publication number
DK150616B
DK150616B DK111779AA DK111779A DK150616B DK 150616 B DK150616 B DK 150616B DK 111779A A DK111779A A DK 111779AA DK 111779 A DK111779 A DK 111779A DK 150616 B DK150616 B DK 150616B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
vinyl
solution
piperidyl
methoxy
mixture
Prior art date
Application number
DK111779AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150616C (da
DK111779A (da
Inventor
Jean-Jacques Barieux
Fr Marie-Christine Dubroeucq
Francois Rocquet
Original Assignee
Pharmindustrie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7808449A external-priority patent/FR2420528A1/fr
Priority claimed from FR7903291A external-priority patent/FR2448530A1/fr
Application filed by Pharmindustrie filed Critical Pharmindustrie
Publication of DK111779A publication Critical patent/DK111779A/da
Publication of DK150616B publication Critical patent/DK150616B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150616C publication Critical patent/DK150616C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

i 150616
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til omdannelse af forbindelser med formlen
H7C=HC
1 Y NH
Xj hvor R er en gruppe (CH_) -X-Z, hvor n er 1 eller 2, X er en
ώ XI
methylengruppe eller en carbonylgruppe, og Z er en alkoxygruppe 5 med 1-4 carbonatomer eller en phenyl-, 4-quinolyl- eller 2-indolylgruppe, der eventuelt er substitueret med en alkoxygruppe, og hvor carbonatomet, som bærer vinylgruppen, har rectuskonfiguration, til de tilsvarende forbindelser med formlen (I), hvor carbonatomet, som bærer vinylgruppen, har sini-10 sterkonfiguration, og omvendt), eller sagt på anden måde en fremgangsmåde til epimerisering' af vinylgruppen i 3-stilling i disse forbindelser,'og' fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Reaktionen kan vises skematisk som følger:
H
' H “2^ H
dj kJ
R R
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særlig anvendelig til 15 produkter afledt af cinchona alkaloider svarende til form= len:
CEL II2 CH
I (II) ^nTS/
Z H
150816 2 hvor η, X og Z har de ovennævnte betydninger.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at en forbindelse med formlen I, der er helt eller delvis saltdannet, og hvor earbonatomet, der bærer vinylgruppen, har rectus- eller 5 sinisterkonfiguration, opvarmes i et protisk opløsningsmiddel eller en blanding af protiske opløsningsmidler, enten til en temperatur på 50 - 80°C i nærværelse af formaldehyd eller til en temperatur på 120 - 160°C i fravær af formaldehyd.
Den således dannede forbindelse af formlen (1), hvori car= 10 bonatomet, som bærer vinylgruppen, har sinister- eller rectuskonfiguration, isoleres så og renses på sædvanlige måder, fysisk (kromatografi osv.) eller kemisk (dannelse af salt og regenerering af den frie base osv.).
Som eksempler på protiske opløsningsmidler kan nævnes vand 15 og alkoholer, især methanol og ethanol.
Når fremgangsmåden udføres i nærværelse af formaldehyd, ligger de anvendte mængder formaldehyd fortrinsvis fra 0,1 mol til 3 mol formaldehyd til 1 mol forbindelse af formlen (I), som skal omdannes. Men det er også muligt at 20 udføre fremgangsmåden med formaldehydmængder uden for det= te interval.
En særlig fordelagtig arbejdsmåde består i at opvarme for= bindeisen af formlen (I) til en temperatur i intervallet 120-160°C i et vandigt medium eller i et blandet medium af 25 vand + alkohol, hvis pH værdi er mindre end 9 og fortrins= vis mellem 1 og 4, i fravær af formaldehyd. En anden for= delagtig arbejdsmåde, der særlig er nyttig i tilfælde, 150616 3 ' hvor det drejer sig om forbindelser, som let skades af var= me, består i at opvarme forbindelsen af formlen I til en temperatur i intervallet 50-80°C i et vandigt medium eller i et blandet medium af vand + alkohol, hvis pH værdi er 5 mindre end 9, i nærværelse af formaldehyd. Disse manipula= tioner kan udføres f.eks. i en autoklav eller i et lukket rør. Eksempler på blandede medier af vand + alkohol, der kan anvendes, er især vand + ethanol.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt på simpel 10 måde ud fra optisk aktive forbindelser, der eksisterer i naturlig tilstand, eller let kan fås af naturlige produk= ter, at fremstille optisk aktive forbindelser, der ikke eksisterer i naturlig tilstand, og hvis syntese ville være lang og vanskelig.
15 Forbindelserne, der fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan have terapeutiske anvendelser. De kan også anvendes som mellemprodukter til syntese af forbindelser, der anvendes terapeutisk, især til syntese på sædvanlig måde af forbindelser, der han antiarytmisk og antimalaria-virkning, og som er 20 beskrevet i fransk patent nr. 2-012.152 og de amerikanske patenter nr. 3.753.992 og 3.857.846.
Strukturen af forbindelserne, der fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er blevet bestemt især ved deres kerne= magnetiske resonansspektre (NMR). Dette spektrum gør det 25 muligt at identificere konfigurationen (S eller R) af car= bonatomet, som basrer vinylgruppen, (carbonatomet med nr. 3) gennem stillingen af toppene svarende til protonerne med numrene 10, 11 og 11' i nedenstående formel: 150616 v/ C j (III) 4 Ηχ o
Hu C
Hu·
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen .
Eksempel 1
Fremstilling af 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3[3(S)-vinyl-4- (R) 5 -piperidyl]-1-propanon.
20 ml destilleret vand sættes til 2,1 g 1-(6-methoxy-4-guinolyl)-3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon (quini= cin), og pH værdien bringes ned på 3,5 ved tilsætning af en N-opløsning af svovlsyre. Denne blanding indføres i en 10 rustfri stålautoklav med en kapacitet på 225 ml, og opvar= mes i 48 timer til 140°C. Opløsningen gøres derefter alka= lisk ved tilsætning af en 2N opløsning af natriumhydroxid og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed.
15 Den fremkomne remanens (1,7 g) opløses i en ringe mængde af en 9/1 blanding af toluol og diethylamin og fikseres på en søjle indeholdende 500 g siliciumdioxid. Den elueres så med en 9/1 blanding af toluol og diethylamin under et tryk på 4 bar. Der isoleres således således 0,51 g af udgangs= 20 stoffet (quinicin) og 1,08 g 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon. Sidstnævnte for= bindelse opløses i methanol og omdannes til hydrochloridet ved tilsætning af en 8N opløsning af saltsyre i methanol.
Egenskaberne af 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4 5
1 BOS 1 C
(R)-piperidyl]-1-propanonhydrochlorid:
Smeltepunkt: 171°C.
Drejningsevne (målt i vand ved 25°C): [a]D = -33,3 5 NMR spektrum (opløsningsmiddel: deuteriumchloroform, refe= rence tetramethylsilan): 610 : 5,6 ppm δ11,11' : 5,1 ppm
Udgangsmaterialet guinicin kan fremstilles.som beskrevet 10 af Hesse (Ann. 178 (1875) 244-246).
Eksempel 2
Fremstilling af 1-(4-quinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperi= dy1]-1-propanon.
11,3 g oxalat af 1-(4-quinolyl)-3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperi= 15 dyl]-1-propanon (cinchonicinoxalat) opløses i 110 ml af= ioniseret vand. Den således fremkomne opløsning bibringes en ρΉ-værdi på 3,4 ved tilsætning af en 5N opløsning af saltsyre. Denne opløsning indføres i en 225 ml rustfri stål= autoklav og opvarmes til 140°C i 48 timer. Derefter gøres 20 opløsningen alkalisk ved tilsætning af en 2N opløsning af natriumhydroxid og ekstraheres med ether. Den etheriske ekstrakt vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed.
Den fremkomne remanens opløses i en ringe mængde af en 25 blanding af toluol og diethylamin i forholdet 9/1 og fikse= res på en søjle indeholdende 500 g siliciumdioxid. Den elu= eres så med en 9/1 blanding af toluol og diethylamin under
y-v 4— tV v\ S Λ 1% V· Γ\λ ντ*Λ /J Ί «λΊ Λν·Λί·» Ο Λί Ί » I Λ _ΛΤ11 Ί -ΠλΙ Til \ _ Ο _ Γ "3 ί C
150816 6 -vinyl-4-(R)-piperidyl]-1-propanon ί form af en olie. Den= ne olie opløses i acetone, og det ovennævnte produkt omdan= nes til sit oxalat ved tilsætning af en 15M opløsning af oxalsyre i acetone. Oxalatet er hygroskopisk.
5 Egenskaber af 1-(4-quinolyl)—3—I3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl] -1-propanon: NMR spektrum (opløsningsmiddel: deuteriumchloroform, refe= rence: tetramethylsilan): <510 : 5,4 ppm 10 δ11, li* : 5 PPm
Udgangsmaterialet cinchonicin kan fremstilles som vist af Hesse [Ann., 178 (1875), 244-266].
Eksempel 3
Fremstilling af 6-methoxy-4-{3-[3-(S)-vinyl-4(R)-piperidyl] 15 propyl}-quinolin.
2,1 g 6-methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl}-qui= nolin opløses i 20 ml destilleret vand. pH-værdien indstil= les til 2 ved tilsætning af en 5N opløsning af svovlsyre.
Denne blanding indføres i en 225 ml rustfri stålautoklav 20 og opvarmes i 48 timer til 140°C. Derefter gøres opløsnin= gen alkalisk ved tilsætning af en 2N opløsning af natriumhy= droxid og ekstraheres med ether. Den etheriske ekstrakt vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og ind= dampes til tørhed.
25 Den fremkomne remanens (1,9 g) opløses i en lille smule af en blanding i forholdet 9/1 af toluol og diethylamin og fikseres på en søjle indeholdende 500 g siliciumdioxid.
Den elueres så med en 9/1 blanding af toluol og diethyl= amin under et trvk på 4 bar. Derved isoleres i form af en 150616 7 olie 0/71 g af udgangsstoffet og 0,68 g 6-methoxy-4-{3-[3 (S)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl}-quinolin. Denne olie op= løses i methanol, og ovennævnte produkt omdannes til sit hydrochlorid ved tilsætning af en 6N opløsning af saltsyre 5 i methanol.
Egenskaber af hydrochloridet af 6-methoxy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R) -piperidyl]propyl}-quinolin:
Smeltepunkt 151°C
Drejningsevne (målt i vand ved 25°C): 10 [a]£5= "31° NMR spektrum (opløsningsmiddel: deuteriumchloroform, refe= rence: tetramethylsilan): δ10 : 5,4 ppm ^11, 11’ : 5 ppm 15 Udgangsstoffet 6-methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]- propyl}-quinolin kan fremstilles som følger: 18 g natriumhydroxidkugler sættes til en suspension af 48 g quinicin i 200 ml diethylenglycol og 23 g .f en 85% 20 vandig opløsning af hydrazinhydrat. Blandingen opvarmes langsomt, og når temperaturen når 110°C, er mediet homogent.
Det opvarmes så i 1 time til 130°C og derpå i 2 timer til 150°C, indtil udviklingen af nitrogen ophører.
Reaktionsmediet hældes i 1 liter isvand. Der udskiller sig 25 en olie, som ekstraheres med 500 ml ether. Den organiske fase dekanteres, vaskes, tørres over magniumsulfat og ind= dampes. Derved fås en olie, som består af 6-methoxy-4“{3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]propylj-quinolin.
150816 8
Eksempel 4
Fremstilling af ethylesteren af [3(S)-vinyl-4(S)-piperidyl] -eddikesyre.
11,98 g [3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-eddikesyreethylester 5 (ethylester af meroquinen) opløses i 60 ml af en 50/50 blanding af vand og ethanol. Opløsningen bibringes en pH-værdi på 3,5ved tilsætning af en N-opløsning af saltsyre. Blandingen indføres i en 225 ml rustfri stålautoklav og opvarmes til 140°C i 32 timer. Opløsningen af vand og al= 10 kohol inddampes til tørhed. Den fremkomne remanens (10,1 g) opløses i en ringe mængde af en 9/1 blanding af toluol og diethylamin og fikseres på en søjle indeholdende 1000 g si= liciumdioxid. Den elueres så med en 9/1 blanding af toluol og diethylamin under et tryk på 3 bar. Derved isoleres 2,9 g 15 af udgangsproduktet, og 4,5 g af ethylesteren af [3(S)-vi= nyl-4(S)-piperidyl]-eddikesyre i form af en olie.
Egenskaber af ethylesteren af [3(S)-vinyl-4(S)-piperidyl] -eddikesyre:
Drejningsevne (målt i chloroform ved 25°C): 20 [a]p5 = 35,5°.
• NMR spektrum (opløsningsmiddel: deuteriumchloroform, refe= rence: tetramethylsilan): δ10 = 5,4 ppm S11, 11' = 5 PS® 25 Udgangsstoffet ethylesteren af meroquinin kan fremstilles som beskrevet af R. Lukes (Chem.Listy, 47 858 (1953)).
Eksempel 5
Fremstilling af 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3-(R)-vinyl- 150516 9 4(R)-piperidyl]-1-propanon (quinicin).
Udgangsstoffet består af 3 g 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanonhydrochlorid frem= stillet som vist i eksempel 1. Den frie base regenereres af 5 dette hydrochlorid, og 20 ml destilleret vand sættes til den frie base, og pH-værdien bringes til 2 ved tilsætning af en N-opløsning af svovlsyre. Blandingen indføres i en 225 ml rustfri stålautoklav og opvarmes til 140°C i 40 ti= mer. Opløsningen gøres så alkalisk ved tilsætning af en 10 2N opløsning af natriumhydroxid og ekstraheres med ether.
Den etheriske ekstrakt vaskes med vand, tørres over vand= fri natriumsulfat og inddampes til tørhed.
Den fremkomne remanens (2,22 g) opløses i en ringe mængde af 9/1 blanding af toluol og diethylamin og fikseres på en 15 søjle indeholdende 1000 g siliciumdioxid. Den elueres så med en 9/1 blanding af toluol og diethylamin under et tryk på 4 bar. Derved isoleres 1,03 g udgangsstof og 0,25 g quinicin. Sidstnævnte opløses i methanol og omdannes til sit hydrochlorid ved tilsætning af en 8N-opløsning af salt= 20 syre i methanol.
Egenskaber af quinicinhydrochlorid:
Smeltepunkt: 183°C
Drejningsevne (målt i vand ved 25°C): r i 25 , . .o [ ot ] D = +44 25 NMR spektrum (opløsningsmiddel: deuteriumchloroform) reference: tetramethylsilan): διο : 6,48 ppm : 5.21 ppm ‘"’li : 5PPm
Eksempel 6 150616 10
Fremstilling af 6-methoxy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl] propyl} --gu ino 1 in.
0,3 g 6-methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4-(R)-piperidyl]propyl}-5 quinolindihydrochlorid opløses i 30 ml destilleret vand.
pH-værdien indstilles til 8 ved tilsætning af en IN opløs= ning af natriumhydroxid. Blandingen indføres i.en 100 ml rustfri stålautoklav og opvarmes til 160°C i 24 timer. Efter afkøling bringes reaktionsblandingen til pH 10 ved tilsæt= 10 ning af en 2N-opløsning af natriumhydroxid og ekstraheres så med dichlormethan. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over magniumsulfat og inddampes til tørhed.
Den fremkomne remanens (0,22 g) indeholder 75% 6-methoxy- 4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl}-quinolin, der iso= 15 leres ved højtryksvæskekromatografi (eluent: 9/1 toluol-diethylamin) og omdannes til sit hydrochlorid ved at gå frem som vist i eksempel 3. Smeltepunkt af hydrochloridet 151°C.
Eksempel 7 20 Fremstilling af 6-methoxy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl] propyl}-quinolin.
0,3 g 6-methoxy-4-{3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl}-quinolin dihydrochlorid opløses i 31 ml destilleret vand.
83 μΐ af en 37 vægt% vandig opløsning af formaldehyd til= 25 sættes, og blandingen opvarmes til 70°C i 20 timer.
Efter afkøling gøres reaktionsblandingen alkalisk ved til= sætning af en 2N opløsning af natriumhydroxid. Der udskil= ler sig en olie, som ekstraheres med 50 ml dichlormethan.
Den organiske fase vaskes med vand, tørres over magniumsul= 30 fat og inddampes.
150516 11
Der fås 0,2 g af en blanding indeholdende 88% 6-methoxy-4-{3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]propyl}-quinolin. Denne for= bindelse isoleres og omdannes til sit hydrochlorid som vist i eksempel 6. Smeltepunkt af hydrochloridet 151°C.
5 Eksempel 8
Fremstilling af 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4 (R)-piperidyl]-1-propanon (epiquinicin).
926 mg 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3(R)-vinyl-4(R)-piperi= dyl]-1-propanonhydrochlorid (quinicinhydrochlorid) opløses 10 i 100 ml destilleret vand. Opløsningens pH værdi bringes
N
til 8,9 ved tilsætning af en opløsning af natriumhydroxid.
30 ml af denne opløsning indføres i en 225 ml rustfri stål= autoklav og opvarmes til 140°C i 24 timer. Opløsningen gøres så alkalisk ved tilsætning af en 2N opløsning af natriumhy= 15 droxid og og ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fa= se vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsulfat og inddampes til tørhed.
Den fremkomne remanens (675 mg) opløses i en 9/1 blanding af toluol og diethylamin og fikseres på en søjle indehol= 20 dende 500 g siliciumdioxid. Den elueres så med e7· 9/1 blan= ding af toluol og diethylamin under et tryk på 4 bar. Der= ved isoleres 183 mg l-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanon.
Sidstnævnte forbindelse opløses i methanol og omdannes til 25 sit hydrochlorid ved tilsætning af en 8N opløsning af salt= syre i methanol.
Egenskaber af 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4(R)-piperidyl]-1-propanonhydrochlorid:
Smeltepunkt: 171°C.
30 Drejningsevne (målt i vand ved 25°C): 150616 12 r ,25 .,- -,ο [a]D = -33/3 NMR spektrum (opløsningsmiddel: deuteriumchloroform, refe= rence: tetramethylsilan): δ10 = 5,6 ppm *11,11' = 5,1 ppm 5 Eksempel 9
Fremstilling af 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4 (R)-piperidyl]-1-propanon (epiquinicin).
926 mg 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3(R)-vinyl-4(R)-pipe= ridyl]-1-propanonhydrochlorid opløses i 100 ml af en 50/50 10 blanding af vand og ethanol. Der tilsættes 0,29 ml af en 37% vandig opløsning af formaldehyd. Der tages 30 ml af op=
løsningen, som bibringes en pH-værdi på 4 ved tilsætning af N
en opløsning af saltsyre, og den indføres i en 225 ml rustfri stålautoklav. Opløsningen opvarmes i 24 timer til 15 70°C og gøres så alkalisk ved tilsætning af en 2N opløsning af natriumhydroxid og ekstraheres med ether. Den etheriske ekstrakt vaskes med vand, tørres over vandfri natriumsul= fat og inddampes til tørhed.
Den fremkomne remanens opløses i en 9/1 blanding af toluol 20 og diethylamin og fikseres på en søjle indeholdende 500 g siliciumdioxid. Derefter elueres den med en 9/1 blanding af toluol og diethylamin under et tryk på 4 bar. Derved isole= res 540 mg 1-(6-methoxy-4-quinolyl)-3-[3(S)-vinyl-4-(R)-piperidyl]-1-propanon. Denne forbindelse omdannes til sit hy= 25 drochlorid ved at gå frem som vist i eksempel 8.
Egenskaberne af det således fremstillede epiquinicinhydro= chlorid er de samme som vist i eksempel 8.
DK111779A 1978-03-23 1979-03-19 Fremgangsmaade til isomerisering af derivater af 3-vinylpiperidin DK150616C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7808449A FR2420528A1 (fr) 1978-03-23 1978-03-23 Procede d'isomerisation des derives de la vinyl-3 piperidine
FR7808449 1978-03-23
FR7903291 1979-02-09
FR7903291A FR2448530A1 (fr) 1979-02-09 1979-02-09 Procede de transformation de derives de la vinyl -3 piperidine en leurs epimeres

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK111779A DK111779A (da) 1979-09-24
DK150616B true DK150616B (da) 1987-04-21
DK150616C DK150616C (da) 1987-11-23

Family

ID=26220516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK111779A DK150616C (da) 1978-03-23 1979-03-19 Fremgangsmaade til isomerisering af derivater af 3-vinylpiperidin

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4238612A (da)
EP (1) EP0005654B1 (da)
JP (1) JPS54135775A (da)
AR (1) AR227873A1 (da)
AT (1) AT370412B (da)
AU (1) AU524171B2 (da)
CA (1) CA1127647A (da)
DE (1) DE2961396D1 (da)
DK (1) DK150616C (da)
ES (1) ES478886A1 (da)
GR (1) GR69926B (da)
HU (1) HU181929B (da)
IL (1) IL56815A (da)
NO (1) NO153651C (da)
PT (1) PT69327A (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7908031A (nl) * 1979-11-01 1981-06-01 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
US4443453A (en) * 1980-03-06 1984-04-17 Acf Chemiefarma N.V. Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them
US4442107A (en) * 1980-03-06 1984-04-10 Acf Chemiefarma N.V. Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating cardiovascular conditions with them
IL62240A0 (en) * 1980-03-06 1981-05-20 Acf Chemiefarma Nv Novel quinoline derivatives,pharmaceutical compositions containing such compounds,and methods for the preparation of these compounds
FR2485014A1 (fr) * 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857846A (en) * 1968-07-02 1974-12-31 Hoffmann La Roche {60 -{8 1-benzoyl-3r-alkyl-4(r)-piperidylmethyl{9 {62 -oxo-{62 (6,7 substituted-4 quinolyl)propionic acid and racemates
US3753992A (en) * 1968-07-02 1973-08-21 Hoffmann La Roche Process and intermediates for quinine,quinidine and derivatives thereof
JPS497160A (da) * 1972-05-15 1974-01-22
FR2354771A1 (fr) * 1976-06-18 1978-01-13 Mar Pha Etu Expl Marques ((quinolyl-4)-3 propyl-1) -4 piperidines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ATA212179A (de) 1982-08-15
AR227873A1 (es) 1982-12-30
JPS6140225B2 (da) 1986-09-08
DK150616C (da) 1987-11-23
AU524171B2 (en) 1982-09-02
NO153651B (no) 1986-01-20
NO790972L (no) 1979-09-25
CA1127647A (fr) 1982-07-13
PT69327A (fr) 1979-04-01
HU181929B (en) 1983-11-28
US4238612A (en) 1980-12-09
JPS54135775A (en) 1979-10-22
DK111779A (da) 1979-09-24
NO153651C (no) 1986-04-30
AT370412B (de) 1983-03-25
IL56815A0 (en) 1979-05-31
EP0005654B1 (fr) 1981-11-25
IL56815A (en) 1982-04-30
DE2961396D1 (en) 1982-01-28
ES478886A1 (es) 1979-07-01
AU4533379A (en) 1979-09-27
GR69926B (da) 1982-07-21
EP0005654A1 (fr) 1979-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0167782B1 (ko) 테트라히드로피리딘 유도체
AU2001254997B2 (en) A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
JPH04500958A (ja) アルコキシ―４（１ｈ）―ピリドン誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
US5039803A (en) Process for preparing aryl-substituted piperidines
DK150616B (da) Fremgangsmaade til isomerisering af derivater af 3-vinylpiperidin
SU633474A3 (ru) Способ получени -замещенных производных 3(фенил) пиперидина или их солей
HU211307A9 (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
NO156978B (no) Tributylfenol-etersulfonater samt deres anvendelse.
SU1087073A3 (ru) Способ получени производных индола или их аддитивных солей
US4026900A (en) 3-(Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-ones
US7446203B2 (en) Preparation of intermediates for acetycholinesterase inhibitors
NO143902B (no) Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer
Leonard et al. Small charged rings. X. Expansion of the aziridinium ring by reaction with nitrones
JP6021818B2 (ja) エナミンの調製方法
Amyes et al. Intramolecular nucleophilic addition of phenolate oxygen to double bonds activated by carboxyl and carboxylate groups. Relative reactivity, stereochemistry, and mechanism
NO159590B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenyleddiksyre-derivater.
US3128279A (en) Diphenylmethane derivatives and methods for the preparation thereof
MXPA00004157A (es) Compuestos 1-aza-2-alquil-6-aril-cicloalcano novedoso, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US4111946A (en) Preparation of 3-(pyridinyl)-2-cyclohexen-1-ones
SU448645A1 (ru) Способ получени производных имидазолидинона
Sundberg et al. Base-catalyzed formation and reactions of o-nitrophenylacetamides
US2506458A (en) Production of arecoline
RU2575249C2 (ru) Новый палладиевый катализатор, способ его получения и его применение
SU620210A3 (ru) Способ получени 2,4,5-триметилтиено (3,2- ) морфана или его солей
JPH0513945B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed