KR20150137899A

KR20150137899A - (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 개선된 제조 방법

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Publication number: KR20150137899A
Application number: KR1020140066537A
Authority: KR
Inventors: 이재헌; 최원경; 박은랑; 주준호; 조영범; 장영길
Original assignee: 한미정밀화학주식회사
Priority date: 2014-05-30
Filing date: 2014-05-30
Publication date: 2015-12-09

Abstract

본 발명은 신규한 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 (PMPA)의 제조방법에 관한 것으로 고순도의 PMPA를 제공한다. 본 발명에 따른 PMPA의 제조 방법은, 반응 중 불순물 생성이 적어 순도가 높은 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트를 중간체로 사용하므로, 이 공정으로 제조한 PMPA는 불순물이 적어 순도가 높은 장점을 가지고 있다. 뿐만 아니라, 수분 및 공기접촉에 민감한 시약을 사용하지 않으므로 안전하고, 재현성 있는 생산이 가능하며, 취급이 용이하기 때문에 대량생산에 적합한 장점을 가지고 있다. 또한, 본 발명에서 제공한 방법으로 제조한 고순도의 PMPA를 사용하여 테노포비어 디소프록실 및 테노포비어 디소프록실의 산 부가염을 제조할 수 있기 때문에 고순도, 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리한 장점을 가지고 있다.

Description

(R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 개선된 제조 방법 {Improved Method for Preparing (R)-9-[2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine}

본 발명은 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 ((R)-9-[2-(phosphonomethoxy)propyl]adenine, PMPA)의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.

테노포비어 디소프록실 푸마레이트 [화학명: 9-[(R)-2-[[비스[[(이소프로폭시카보닐)옥시]메톡시]포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 푸마레이트 (9-[(R)-2- [[bis[[(isopropoxycarbonyl)oxy]methoxy]phosphinyl]methoxy]propyl]adenine fumarate), TDF]는 B형 간염 질환이나 후천성면역결핍증 질환의 치료에 의약 원료물질로 유용하게 사용되고 있는 일종의 프로드럭(prodrug)으로서, 경구 투여하면 디소프록실기가 가수분해된 포스폰산 형태의 테노포비어 ((R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(일명 PMPA))로 대사되면서 활성을 나타내게 된다.

테노포비어 디소프록실 푸마레이트는 현재 전세계적으로 다양한 상품명으로 판매되고 있으며, 예를 들면 후천성면역결핍증 질환 치료제로 트루바다(Truvada), 아트리플라(Atripla), 콤플레라(Complera), 스트리빌드(Stribild)가 판매되고 있고, 또한 비리어드 (Viread)가 B형 간염 질환의 치료제로 판매되고 있다.

테노포비어 디소프록실 푸마레이트를 제조하기 위하여 다음과 같은 다양한 방법들이 공지되어 있다.

[반응식 1]

대한민국 특허공개 제 10-2000-0029705 호는, 상기 반응식 1과 같이, (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌 ((R)-9-[2-(hydroxyl)propyl]adenine, HPA)을 테트라히드로퓨란 (tetrahydrofuran) 중에서 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 (diethyl p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate, DESMP) 및 리튬 tert-부톡사이드 (lithium tert-butoxide)와 반응시켜 중간체를 제조한 후, 이를 아세토니트릴 (acetonitrile) 중에서 브로모트리메틸실란 (bromotrimethylsilane)을 사용하여 탈알킬화하는 방법을 개시하고 있다.

[반응식 2]

대한민국 특허공개 제 10-2006-0105807 호는, 상기 반응식 2와 같이, HPA와 DESMP를 디메틸포름아미드 (dimethylformamide) 중에서 마그네슘 tert-부톡사이드 (magnesium tert-butoxide)와 반응시켜 중간체를 제조한 후, 브로모트리메틸실란을 사용하여 탈알킬화하는 방법을 개시하고 있다.

또한, 국제특허공개 제 WO 2014/033688 호는 HPA와 디알킬 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 (dialkyl p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate) 또는 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트 (dialkyl methylsulfonyloxymethylphosphonate)를 알코올을 포함하는 유기용매 중에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 (2,2,6,6-tetramethylpiperidinylmagnesium)과 반응시켜 중간체를 제조한 후, 탈알킬화하는 방법을 개시하고 있다.

상기의 방법들은 모두 테노포비어 디소프록실 및 테노포비어 디소프록실의 산 부가염을 제조하기 위하여 사용하는 중요 중간체인 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 (PMPA)을 제조하는 공정에 관한 것으로, 이 중간체 제조 단계에서 불순물 생성을 최소화하여 고순도의 PMPA를 제조하여야 제약 산업 분야의 요구에 부합하는 고순도의 테노포비어 디소프록실 및 테노포비어 디소프록실의 산 부가염을 제조할 수 있다.

본 발명자들은 고순도의 PMPA를 제조하기 위하여 일련의 연구를 수행하던 중 HPA와 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트를 마그네슘 알콕사이드와 반응시킬 경우 고순도의 PMPA를 제조할 수 있다는 결과를 얻어 본 발명을 완성하게 되었다.

대한민국 특허공개 제 10-2000-0029705 호 대한민국 특허공개 제 10-2006-0105807 호 국제특허공개 제 WO 2014/033688 호

따라서, 본 발명의 목적은 고순도의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은

1) 하기 화학식 3의 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌을 하기 화학식 4의 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조하는 단계; 및

2) 상기 단계 1에서 얻어진 화학식 5의 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 탈알킬화하여 하기 화학식 6의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조하는 단계를 포함하는,

(R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법을 제공한다:

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

상기 식에서,

R₁은 C₁-C₆ 알킬 기이다.

본 발명에 따른 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 (PMPA)의 제조 방법은, 반응 중 불순물 생성이 적어 순도가 높은 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트를 중간체로 사용하므로, 순도가 높은 PMPA를 제조할 수 있다. 뿐만 아니라, 그리냐르 (Grignard) 시약과 같이 수분 및 공기접촉에 민감한 시약을 사용하지 않으므로 안전하고, 재현성 있는 생산이 가능하며, 반응에 사용하는 마그네슘 알콕사이드의 취급이 용이하기 때문에 대량생산에 적합한 장점을 가지고 있다. 또한, 본 발명의 방법으로 제조된 PMPA는 순도가 매우 높으므로 이를 사용하면 테노포비어 디소프록실 및 테노포비어 디소프록실의 산 부가염을 고순도로 제조할 수 있어 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.

본 발명에 따른 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, (1) (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌(화합물 3)을 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트(화합물 4) 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시켜 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌(화합물 5)을 제조하는 단계; 및 (2) (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌(화합물 5)을 탈알킬화하여 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(화합물 6)을 제조하는 단계로 이루어져 있다.

[반응식 3]

상기 식에서,

R₁은 C₁-C₆ 알킬 기이다.

본 발명의 제조 방법의 각 단계를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

우선, 단계 (1)에서는 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트를 유기용매 중에서 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시켜 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조한다.

보다 구체적으로, (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌과 마그네슘 알콕사이드를 유기용매에 가하고 교반한 후, 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트를 가하고 교반한다. 반응물을 냉각 교반하고 유기용매를 가하여 고체를 석출시킨 다음, 반응물을 여과하고 여액을 농축하여 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조할 수 있다.

상기 마그네슘 알콕사이드로는 마그네슘 메톡사이드, 마그네슘 에톡사이드, 마그네슘 프로폭사이드, 마그네슘 부톡사이드, 마그네슘 tert-부톡사이드를 사용할 수 있다.

마그네슘 알콕사이드는 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌 1 당량에 대하여 0.9 내지 3 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있다.

반응에 사용하는 상기 유기용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

분리(고체석출)를 위해 사용하는 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트는 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌 1 당량에 대하여 0.9 내지 3 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서, 단계 (1)은 다음과 같이 수행된다. 용기에 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌과 마그네슘 t-부톡사이드를 투입하고, 디메틸포름아미드를 첨가한 후 약 55~65℃까지 승온시키고 30~60분 동안 교반한다. 다시 약 70~80℃까지 승온시키고, 디에틸 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트를 첨가한 후 약 2시간 동안 교반한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 시트르산 일수화물을 투입하여 실온에서 30~60분 동안 교반한 후, 아세톤을 첨가한다. 반응액을 실온에서 30~60분 동안 교반하고 여과한 후, 여액을 감압 농축시켜 오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌을 얻는다.

본 발명의 제조 방법의 단계 (2)에서는 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 탈알킬화하여 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조하는데, 상기 탈알킬화 반응은 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 대한민국 특허공개 제 10-2000-0029705 호에 개시된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에서는 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 유기용매 중에서 브로모트리메틸실란과 반응시켜 탈알킬화함으로써 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조한다.

보다 구체적으로, (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 유기용매에 가하고 브로모트리메틸실란을 가한 후 교반한다. 반응액을 농축하고 유기용매 및 물로 결정화한 후 석출된 고체를 여과하여 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조할 수 있다.

브로모트리메틸실란은 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌 1 당량에 대하여 1 내지 5 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 3 당량의 양으로 사용할 수 있다.

결정화를 위해 사용하는 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 물 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

한편, 본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스페이트(화합물 4)는, 하기 반응식 4에서와 같이, 디알킬 히드록시메틸포스포네이트(화합물 1)와 메탄설포닐클로라이드(화합물 2)를 반응시켜 제조할 수 있다.

[반응식 4]

보다 구체적으로, 디알킬 히드록시메틸포스포네이트를 유기용매에 가하고 염기를 첨가한 후 냉각한 다음, 메탄설포닐클로라이드를 가하고 교반하여 고체를 석출시킨 후, 반응물을 여과하여 여액을 분리하고 추출 및 농축하여 오일상의 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트를 제조할 수 있다.

상기 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 톨루엔 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

상기 염기로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 유기염기 및 무기염기를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

상기 염기는 디알킬 히드록시메틸포스포네이트 1 당량에 대하여 0.5 내지 5 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있다.

메탄설포닐클로라이드는 디알킬 히드록시메틸포스포네이트 1 당량에 대하여 0.9 내지 3.0 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 (PMPA)의 제조 방법은, 반응 중 불순물 생성이 적어 순도가 높은 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트를 중간체로 사용하므로 순도가 높은 PMPA를 제조할 수 있다. 뿐만 아니라, 그리냐르 (Grignard) 시약과 같이 수분 및 공기접촉에 민감한 시약을 사용하지 않으므로 안전하고, 재현성 있는 생산이 가능하며, 반응에 사용하는 마그네슘 알콕사이드의 취급이 용이하기 때문에 대량생산에 적합한 장점을 가지고 있다. 또한, 본 발명의 방법으로 제조된 PMPA는 순도가 매우 높으므로 이를 사용하면 테노포비어 디소프록실 및 테노포비어 디소프록실의 산 부가염을 고순도로 제조할 수 있어 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.

본 발명의 방법으로 제조한 고순도의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 사용하여 하기 반응식 5와 같이 고순도의 테노포비어 디소프록실 및 테노포비어 디소프록실의 산 부가염을 제조할 수 있다.

[반응식 5]

상기의 산 부가염으로 푸마레이트(fumarate), 석시네이트(succinate), 옥살레이트(oxalate), 사카레이트(saccharate), 타르트레이트(tartrate), 시트레이트(citrate), 살리실레이트(salicylate), 옥살레이트, 올레아놀레이트(oleanolate), 쿠말레이트 (coumalate), 오로테이트 (orotate) 등을 예시할 수 있다.

상기 제조 공정에 있어서, 구체적인 반응은 공지된 선행기술 예를 들어, 국제 공개 제 WO 1999/005150 호, 국제 공개 제 WO 2009/074351 호, 국제 공개 제 WO2010/142671 호, 국제 공개 제 WO2010/0216822 호 등에 기재된 것을 참조하여 수행할 수 있다.

본 발명에서 제조된 PMPA와 테노포비어 디소프록실 산 부가염은 필요한 경우 정제를 통하여 원하는 수준까지 순도를 향상시킬 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

참고예: 사용기기 및 측정조건

테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 분석법은 미국약전에 등록 진행 중인 monograph에 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC) 분석법 및 불순물의 관리 기준이 자세히 등재되어 있다 (2011년, Authorized USP pending Monograph Ver. 1).

하기 실시예에 있어서, 화합물의 순도는 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 정지상(Capcell pak MGII 컬럼, 250 X 4.6mm)과 이동상A(메탄올:t-부틸 알코올:buffer = 11:1:28 (v/v/v))와 이동상B(메탄올:t-부틸 알코올:buffer = 27:1:12 (v/v/v))를 사용하였고, 유속 1.0㎖/분, 오븐온도 35℃, 파장 260㎚에서 측정하였다. 화합물의 광학적 순도는 키랄 고성능 액상 크로마토그래피(CHIRAL HPLC)로 측정하였다. 정지상(Chromtech Chiral AGP 컬럼, 150 X 4.0mm)과 이동상(메탄올:buffer = 15:85 (v/v))을 사용하였고, 유속 0.8㎖/분, 오븐온도 15℃, 파장 260㎚에서 측정하였다. 상기 buffer 용액은 0.01M의 인산수소이나트륨 수용액에 인산을 첨가하여 pH5.5로 조절하여 조제하였다.

핵자기공명스펙트럼(NMR)은 300MHz FT-NMR 스펙트로미터(Bruker, Germany)를 사용하여 측정하였다.

반응에 사용한 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌 (Jingmen ShuaiBang Chem. Sci. & Tech. Co. Ltd., 중국), 디에틸 (히드록시시메틸)포스포네이트 (LEAPChem, 중국), 메탄설포닐클로라이드 (대정화금, 대한민국)는 상업적으로 구입하였다.

<실시예 1> (R) -9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 (PMPA)의 제조

단계 1: 디에틸 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트의 제조

용기에 디에틸(히드록시메틸)포스포네이트 100g과 톨루엔 500㎖를 투입하고, 트리에틸아민 91㎖을 첨가한 후 약 0~5℃까지 냉각시켰다. 상기 반응액을 10℃이하로 유지하면서 메탄설포닐클로라이드 46㎖를 천천히 첨가하고, 온도를 실온으로 올린 후 30~60분 동안 교반하였다. 상기 반응액의 생성된 결정을 여과하고, 톨루엔 200㎖로 세척하였다. 여액에 물 500㎖와 에틸 아세테이트 500㎖를 첨가하여 혼합하고 층 분리 후 에틸 아세테이트 층을 분리해 내고, 수용액층을 에틸 아세테이트 500㎖씩으로 3번 더 추출하였다. 유기층을 모아서 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 남은 여액을 감압 농축시켜 오일상의 디에틸 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트 131g (수율: 89%)을 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO-d ⁶, 300 MHz) 4.57(d, 2H, J= 7.2 Hz), 4.11(m, 4H), 3.27(s, 3H), 1.26(t, 6H, J= 5.3 Hz)

단계 2: (R) -9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조

용기에 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌 100g과 마그네슘 t-부톡사이드 93g을 투입하고, 디메틸포름아미드 200㎖을 첨가한 후 약 60℃까지 승온시키고 30~60분 동안 교반하였다. 다시 약 75℃까지 승온시키고, 실시예 1에서 제조된 디에틸 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트 217g을 천천히 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 시트르산 일수화물 11g을 투입하여 동일 온도에서 30분 동안 교반한 후, 아세톤 4000㎖를 천천히 첨가하였다. 상기 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 여과한 후 여액을 감압 농축시켜 중간체인 오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌 142g(수율: 80 %)을 얻었다.

단계 3: (R) -9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 (PMPA)의 제조

오일상 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌 142g에 아세토니트릴 100㎖와 브로모트리메틸실란 201㎖를 넣고 약 60~70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하고 물 100㎖와 메탄올 1000㎖를 투입하여 완전히 용해시켰다. 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 3.0으로 조절하고 실온에서 2시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 물 300㎖와 아세톤 200㎖ 순으로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 (PMPA) 69g(수율: 58%)을 얻었다.

상기에서 얻은 PMPA 69g에 물 1.3L를 투입하고 약 90~100℃로 승온하여 30분 동안 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 0~5℃로 냉각시킨 후 상기 온도로 유지하여 3시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고 물 300㎖와 아세톤 200㎖ 순으로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 (PMPA) 61g(수율: 89%)을 얻었다.

순도: 98.2% by HPLC

¹H-NMR(D₂O, 300 MHz) 8.22(s, 1H), 8.13(s, 1H), 4.39(t, 2H), 3.94(t, 2H), 3.49(t, 2H)

<실시예 2> 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF)의 제조

용기에 상기 실시예 3에서 제조한 PMPA 50g을 투입하고 N-메틸피롤리돈 175㎖와 트리에틸아민 73㎖를 첨가하였다. 반응액을 약 60~65℃로 승온하여 30분 동안 교반하고 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트 125g을 투입한 후 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후 다시 0~5℃로 냉각시키고, 15℃이하를 유지하면서 차가운 물 300㎖를 투입하였다. 0~5℃에서 1시간 교반하고, 메틸렌클로라이드 150㎖씩으로 두 번 추출하였다. 층분리 후 유기층을 10% 소듐바이카보네이트 수용액 100㎖와 물 100㎖ 순으로 세척하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 남은 여액을 감압 농축시켜 오일상의 테노포비어 디소프록실 65g을 얻었다. 오일상 테노포비어 디소프록실 65g에 이소프로필알코올 400㎖와 푸마르산 24g을 투입하고 약 45~55℃로 승온하여 30분 동안 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 0~5℃로 냉각시킨 후 동일 온도로 유지하면서 4시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고 이소프로필알코올 100㎖로 세척한 후 약 40℃에서 진공 건조하여 목적화합물인 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 58g(수율: 53%)을 얻었다.

상기에서 얻은 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 58g에 이소프로필알코올 500㎖를 투입하고 약 45~55℃로 승온하여 30분 동안 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 0~5℃로 냉각시킨 후 동일 온도로 유지하면서 4시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과하고 이소프로필알코올 100㎖로 세척한 후 약 40℃에서 진공 건조하여 목적화합물인 테노포비어 디소프록실 푸마레이트 52g(수율: 90%)을 얻었다.

Claims

1) 하기 화학식 3의 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌을 하기 화학식 4의 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조하는 단계; 및
2) 상기 단계 1에서 얻어진 화학식 5의 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 탈알킬화하여 하기 화학식 6의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조하는 단계를 포함하는,
(R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법:
[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

상기 식에서,
R₁은 C₁-C₆ 알킬 기이다.

제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트가 하기 화학식 1의 디알킬 히드록시메틸포스포네이트를 하기 화학식 2의 메탄설포닐클로라이드와 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

상기 식에서,
R₁은 C₁-C₆ 알킬 기이다.

제1항에 있어서, 상기 마그네슘 알콕사이드가 마그네슘 메톡사이드, 마그네슘 에톡사이드, 마그네슘 프로폭사이드, 마그네슘 부톡사이드, 또는 마그네슘 tert-부톡사이드인 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법.

제3항에 있어서, 상기 마그네슘 알콕사이드가 마그네슘 tert-부톡사이드인 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법.

제1항에 있어서, 상기 단계 1의 반응이 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법.

제1항에 있어서, 상기 단계 2에서 탈알킬화가 화학식 5의 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 유기용매 중에서 브로모트리메틸실란과 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법.

제6항에 있어서, 상기 유기용매가 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법.

제2항에 있어서, 상기 반응이 유기 용매 중에서 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법.

제8항에 있어서, 상기 유기 용매가 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 톨루엔 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법.

제8항에 있어서, 상기 염기가 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조 방법.