DE60317061T2 - Ibandronsäure zur behandlung und vorbeugung von osteoporose - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von (1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentyl)aminopropyliden)-1,1-bisphosphonsäure (Ibandronsäure) oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon bei der Herstellung von Medikamenten zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen, gekennzeichnet durch pathologisch erhöhte Knochenresorption, insbesondere zur Vorbeugung und Behandlung von Osteoporose.
  • Knochen dienen hauptsächlich als ein Träger und demzufolge wird der Knochen häufig als ein einfaches Baumaterial angesehen. Knochen ist jedoch ein kompliziertes Biomaterial, angepaßt an eine breite Vielzahl von Erfordernissen, Reizen und Noxen, denen er ausgesetzt ist. Als Ersatz für Knochen und Gelenke sind Endoprothesen verfügbar. Endoprothesen verfügen jedoch nicht über eine aktive Wirkung auf die Umwelt- und Belastungsfaktoren, auch wenn sie biomechanisch enorm ausgereift sind.
  • Viele Erkrankungen bei Menschen und Tieren umfassen oder sind verbunden mit abnormaler Knochenresorption. Solche Erkrankungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Osteoporose, die Paget-Krankheit, periprosthetischen Knochenschwund oder Osteolyse und maligne Hyperkalziämie und metastatische Knochenerkrankung. Die häufigste dieser Erkrankungen ist Osteoporose, die am ausgeprägtesten bei Frauen nach der Menopause auftritt. Da Osteoporose, sowie andere Erkrankungen, die mit Knochenschwund verbunden sind, chronische Zustände sind, wird angenommen, daß eine geeignete Therapie im allgemeinen eine ständige Behandlung erforderlich macht.
  • Bisphosphonate, d. h. Bisphosphonsäuren oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, sind synthetische Analoga des natürlich vorkommenden Pyrophosphats. Aufgrund ihrer ausgeprägten Affinität für Festphasen-Calciumphosphat binden Bisphosphonate stark an Knochenmineral. Pharmakologisch aktive Bisphosphonate sind in der Technik allgemein bekannt und potente Inhibitoren der Knochenresorption und sind daher zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten, die eine abnormale Knochenresorption involvieren, insbesondere Osteopo rose, der Paget-Krankheit, maligner Hyperkalziämie und metastatischer und metabolischer Knochenerkrankungen von Nutzen.
  • Bisphosphonate als pharmazeutische Mittel werden beispielsweise in EP-A-170,228 , EP-A-197,478 ; EP-A-22,751 ; EP-A-252,504 , EP-A-252,505 , EP-A-258,618 , EP-A-350,002 , EP-A-273,190 , WO-A-90/00798 beschrieben.
  • Pharmazeutische Formen derzeit vermarkteter Bisphosphonate sind orale Formulierungen (Tabletten oder Kapseln) oder Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion. Sie werden systemisch gut toleriert, wenn sie in therapeutischen Dosen verabreicht werden. Bisphosphonate als Klasse reizen jedoch die Haut und Schleimhaut und können bei kontinuierlicher oraler Verabreichung zu Nebenwirkungen im Verdauungstrakt, z. B. ungünstigen Vorkommnissen im Ösophagus oder Magen-Darm-Störungen, führen. Demzufolge und aufgrund ihrer geringen oralen Bioverfügbarkeit muß der Patient beim oralen Verabreichungsweg bis heute unbequemen Empfehlungen folgen.
  • Bisphosphonate können in zwei Gruppen mit unterschiedlichen Wirkungsweisen eingeteilt werden. Ibandronat gehört zu den wirksameren Stickstoff-enthaltenden Bisphosphonaten [Russell 1999 Russell RGG, Rogers MJ. Bisphosphonates: From the laboratory to the clinic and back again. Bone 25(1): 97–106 (1999); Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith SC. Cellular Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 88 (12) Erg.: 2961–2978 (2000)]. Ibandronat ist eines der wirksamsten Bisphosphonate, die derzeit im Zusammenhang mit Osteoporose und metastatischen Knochenerkrankungen unter klinischer Entwicklung stehen. In Tiermodellen von Knochenresorption ist Ibandronat 2-, 10-, 50- und 500-mal wirksamer als Risedronat, Alendronat, Pamidronat bzw. Clodronat [Mühlbauer R. C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein und H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6: 1003–1011 (1991)].
  • Ibandronat inhibiert die Knochenresorption ohne jegliche Beeinträchtigung der Mineralisierung (Mühlbauer et. al., Mühlbauer R. C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein und H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6: 1003–1011 (1991)). Es ist die Verringerung der osteoklastischen Akti vität und damit die Inhibierung der Knochenzerstörung gezeigt worden. In hohen Dosen reduziert es sogar die Anzahl an Osteoklasten (Mühlbauer et. al., Mühlbauer R. C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein und H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J. Bone Miner. Res. 6: 1003–1011 (1991)).
  • Wie beschrieben wird angenommen, daß Bisphosphonate bei der Handhabung von Osteoporose überaus wirksam sind. Unter den gegebenen Einschränkungen hinsichtlich der Verabreichung, die mit der geringen oralen Bioverfügbarkeit und dem Potential für Magen-Darm-Wirkungen im Zusammenhang stehen, besteht deutlich die Möglich für Regimes, die bequemer und flexibler sind, was zu einem höheren Mitarbeitsniveau und einem/einer hervorragenden Patientenmanagement/-zufriedenstellung führt. Stark wechselnde Regimes wie zum Beispiel die Verabreichung einmal pro Woche sind in der Technik beschrieben worden, diese stark wechselnden Behandlungen führen jedoch nicht zu den gewünschten Ergebnissen.
  • WO 01/15703 offenbart oral verabreichte Bisphosphonate, einschließlich Ibandronat, zur Inhibierung von Knochresorption. Zur Minimierung nachteiliger Magen-Darm-Wirkungen, die mit der täglichen oder zyklischen Dosierung verbunden sind, wird das Bisphosphonat in einer hohen Einheitsdosis einmal wöchentlich, zweimal wöchentlich, vierzehntägig oder zweimal im Monat verabreicht.
  • Nunmehr ist herausgefunden worden, daß die Vorbeugung oder Behandlung von Störungen, die durch pathologisch erhöhte Knochenresorption gekennzeichnet sind, wie Osteoporose, durch die monatliche Verabreichung von mindestens 120% der erwarteten wirksamen täglichen Dosis, das heißt, 50 bis 250 mg Ibandronsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, verbessert werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung befaßt sich daher mit der Verwendung von Ibandronsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen, gekennzeichnet durch pathologisch erhöhte Knochenresorption, wobei das Medikament
    • a) mindestens 120% der erwarteten wirksamen täglichen Dosis, d. h. 50 bis 250 mg, an Ibandronsäure oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe davon umfaßt; und
    • b) das Medikament oral an einem Tag pro Monat verabreicht wird.
  • Die monatliche Behandlung durch die orale Verabreichung von mindestens 120%, speziell 120% bis 200%, der erwarteten Dosis bietet den Patienten zusätzliche Vorteile in bezug auf die Bequemlichkeit und Mitarbeit sowie hervorragende Ergebnisse. Die „erwartete Dosis" (100%) entspricht den kumulierten wirksamen täglichen Dosen. Vor dem Abschluß des klinischen Ibandronat-Entwicklungsprogrammes demonstrierte kein Bisphosphonat wirksame Bruchreduktionswirksamkeit mit einem Arzneimittel-freien Intervall über die tägliche Verabreichung hinaus. Alles in allem ist nicht davon auszugehen, daß durch eine monatliche Verabreichung eines oralen Bisphosphonats mit einem Einzel- oder Mehrfach-Tabletten-Verabreichungsschema eine Bruchreduktion erreicht werden kann.
  • Demgemäß bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Ibandronsäure oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen, gekennzeichnet, durch pathologisch erhöhte Knochenresorption, z. B. Osteoporose, wobei das Medikament mindestens 120% der erwarteten täglichen Dosis Ibandronsäure oder akzeptabler Salze davon umfaßt und an einem Tag pro Monat verabreicht wird.
  • Stärker bevorzugt umfaßt die Erfindung die Verwendung von Ibandronsäure oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen, gekennzeichnet, durch pathologisch erhöhte Knochenresorption, wobei das Medikament
    • a) etwa 100 bis etwa 150 mg Ibandronsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfaßt und
    • b) oral an einem, zwei oder drei aufeinanderfolgenden Tagen pro Monat verabreicht wird.
  • Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabel" zu verstehen, daß die Salze oder Chelatbildner im Hinblick auf die Toxizität akzeptabel sind.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Kalium- und Natrium-(einschließlich Mono-, Di- und Tri-Natrium-)-salze (die bevorzugt sind), Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit or ganischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und so weiter.
  • Der Ausdruck "Störungen, gekennzeichnet durch pathologisch erhöhte Knochenresorption" bezieht sich auf medizinisch definierte Zustande, mit oder ohne identifizierbare Ursache (wie Osteoporose nach der Menopause, idiopathische juvenile Osteoporose, Osteoporose in Verbindung mit dem Klinefelter-Syndrom, männliche Osteoporose, Osteoporose aufgrund von Ernährungsfaktoren, mit Organtransplantaten in Verbindung stehende Osteoporose, Immobilisation-assoziierte Osteoporose, durch Entzündungszustände und Corticosteroid induzierte Osteoporose).
  • Der Ausdruck „ein Tag pro Monat" bedeutet die Verabreichung von einer bis drei dosisproportionalen oder nicht-dosisproportionalen Tabletten an einem Tag pro Monat. Wie hierin verwendet wird der Ausdruck „Monat" gemäß der allgemein anerkannten Bedeutung als ein Maß der Zeit, die sich auf ungefähr vier (4) Wochen, ungefähr 30 Tage oder ungefähr 1/12 eines Kalenderjahres beläuft, verwendet.
  • Der Ausdruck „Medikament" bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung. Der Ausdruck umfaßt Einzel- oder Mehrfach-Verabreichungsschemen.
  • Das Medikament wird an einem Tag pro Monat verabreicht. Das Medikament wird als eine Einzeldosis verabreicht.
  • Das Medikament umfaßt mindestens 120%, bevorzugt 120% bis 200%, am stärksten bevorzugt 120% bis 150% der wirksamen Dosis an Ibandronsäure oder pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
  • Der Ausdruck „wirksame Dosis" bezieht sich auf etwa 50 bis etwa 250 mg, stärker bevorzugt auf etwa 100 bis etwa 150 mg, eines Bisphosphonats oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zum Beispiel Ibandronsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon. Wie angemerkt, kann die wirksame Dosis eine Einzeldosis oder mehrere Teildosen sein. Beträgt die wirksame Dosis beispielsweise 150 mg kann die Dosis eine (1) 150 mg-Dosis, zwei (2) 75 mg-Teildosen, verabreicht an einem Tag, oder drei (3) 50 mg-Teildosen, verab reicht an einem Tag, sein, beträgt die wirksame Dosis 100 mg, kann die Dosis eine (1) 100 mg-Dosis, zwei (2) 50 mg-Teildosen, verabreicht an einem Tag, sein.
  • „Bisphosphonsäuren und pharmazeutisch akzeptable Salze davon" als pharmazeutische Mittel werden beispielsweise in den US-Patenten Nr. 4,509,612 ; 4,666,895 ; 4,719,203 ; 4,777,163 ; 5,002,937 ; 4,971,958 und 4,958,839 und in den europäischen Patentanmeldungen Nr. 252,504 und 252,505 beschrieben.
  • Verfahren zur Herstellung von Bisphosphonsäuren und pharmazeutisch akzeptabler Salze davon sind zum Beispiel in den US-Patent Nr. 3,962,432 ; 4,054,598 ; 4,267,108 ; 4,327,039 ; 4,407,761 ; 4,621,077 ; 4,624,947 ; 4,746,654 ; 4,922,077 ; 4,970,335 ; 5,019,651 ; 4,761,406 ; 4,876,248 ; in J. Org. Chem. 32,4111 (1967) und der europäischen Patentanmeldung 252,504 zu finden. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze von Bisphosphonsäuren können auch in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Beispiele für Basensalze von Bisphosphonsäuren umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Kalium- und Natrium-(einschließlich Mono-, Di- und Trinatrium-)-salze (die bevorzugt sind), Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und so weiter. Die nichttoxischen, physiologisch akzeptablen Salze sind bevorzugt. Die Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren, wie in der europäischen Patentanmeldung 252,504 oder in US-Patent Nr. 4,922,077 beschrieben, hergestellt werden.
  • Bevorzugt umfaßt das Medikament 100 bis 150 mg Ibandronsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon. Bevorzugt wird das Medikament als eine Einzeldosis verabreicht.
  • Ibandronsäure (1-Hydroxy-3-(N-methyl-N-pentyl)aminopropyliden-1,1-bisphosphonsäure) oder physiologisch kompatible Salze davon sind besonders bevorzugt, z. B. Ibandronsäure, Mononatriumsalz, Monohydrat.
  • Das Ibandronat und pharmazeutisch akzeptable Salze können allein oder in Kombination mit anderen Knochen-aktiven Arzneimitteln, entweder in festgelegten Kombinationen oder separat sowohl physikalisch als auch zeitlich, einschließlich Hormonen, wie einem Steroidhormon, z. B. einem Östrogen; Teilöstrogenagonisten oder einer Östrogen-Gestagen-Kombi nation; einem Calcitonin oder einem Analogon oder Derivat davon, z. B. Lachs-, Aal- oder humanem Calcitoninparathormon oder Analoga davon, z. B. PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31) NH2 oder PPTS 893; einem SERM (Selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator), z. B. Raloxifen, Lasofoxifen, TSE-434, FC1271, Tibolon, Vitamin D oder einem Analogon, verabreicht werden. Solche zusätzlichen Knochen-aktiven Arzneimittel können häufiger verabreicht werden als das Bisphosphonat.
  • Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen sind in der Technik bekannt und sind beispielsweise in den US-Patenten Nr. 6,143,326 und 6,294,196 beschrieben worden.
  • Zur Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees oder harten Gelatinekapseln können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsstoffen gemischt werden. Beispiele für geeignete Hilfsstoffe für Tabletten, Dragees oder harte Gelatinekapseln umfassen Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk oder Stearinsäure oder Salze davon.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geruchsverbesserer, Salze zur Variierung des osmotischen Druckes, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Mittel enthalten. Bevorzugt ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine filmbeschichtete Tablette, wobei der Tablettenkern 50 bis 200 mg einer Bisphosphonsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie oben definiert, und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, ausgewählt aus Lactose, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalliner Cellulose, Crospovidon, Stearinsäure, Siliciumdioxid, umfaßt und der Tablettenkern einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, ausgewählt aus Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Talk und Polyethylenglycol 6000, umfaßt. Diese Zusammensetzungen sind in der Technik bekannt und werden zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 6,143,326 und 6,294,196 beschrieben.
  • Die Erfindung wird nun anhand der exemplarisch dargestellten Ausführungsformen erläutert.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1: Pharmazeutische Zusammensetzung
  • Das Beispiel zeigt die Zusammensetzung einer 50 mg-Tablette. Die Zusammensetzung und Herstellung dieser Tabletten sind in der Technik bekannt und werden zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 6,143,326 und 6,294,196 beschrieben.
  • Andere Zusammensetzungen können durch das Einstellen der Inhaltsstoffe gemäß der Menge an Ibandronsäure, Mononatriumsalz, Monohydrat hergestellt werden.
    filmbeschichtete 50-mg-Tablette
    Komponenten mg pro Tablette
    Tablettenkern:
    Ibandronsäure, Mononatriumsalz, Monohydrat 56,250
    Lactosemonohydrat 92,750
    Povidon K 25 5,000
    mikrokristalline Cellulose 30,000
    Crospovidon 10,000
    gereinigte Stearinsäure 4,000
    kolloides Siliciumdioxid 2,000
    Tablettenbeschichtung:
    Hydroxypropylmethylcellulose 5,1425
    Titandioxid 2,4650
    Talk 0,8925
    Polyethylenglycol 6000 1,5000
    Endgewicht: 210,000

Claims (8)

  1. Verwendung von Ibandronsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen, gekennzeichnet durch pathologisch erhöhte Knochenresorption, wobei das Medikament a) mindestens 120% der erwarteten wirksamen täglichen Dosis, d. h. 50 bis 250 mg, an Ibandronsäure oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe davon umfaßt; und b) das Medikament oral an einem Tag pro Monat verabreicht wird.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Krankheit Osteoporose ist.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei die wirksame Dosis etwa 100 mg bis etwa 150 mg Ibandronsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon beträgt.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die wirksame Dosis etwa 100 mg Ibandronsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon beträgt.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die wirksame Dosis etwa 150 mg Ibandronsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon beträgt.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Ibandronsäure in Form ihres Mononatriumsalz-Monohydrats vorliegt.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Medikament eine filmüberzogene Tablette ist, wobei der Tablettenkern 50 bis 250 mg einer Bisphosphonsäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lactose, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalliner Cellulose, Crospovidon, Stearin säure, Siliciumdioxid, und der Tablettenkern einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid, Talk und Polyethylenglycol 6000.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Medikament als eine Einzeldosis verabreicht wird.
DE60317061T 2002-05-10 2003-05-02 Ibandronsäure zur behandlung und vorbeugung von osteoporose Expired - Lifetime DE60317061T2 (de)

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EP02010136 2002-05-10
EP02010136 2002-05-10
PCT/EP2003/004629 WO2003095029A1 (en) 2002-05-10 2003-05-02 Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoporosis

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DE60317061D1 DE60317061D1 (de) 2007-12-06
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