MX2011013867A - Bisfosfonatos utiles en la prevencion y el tratamiento de resorcion osea anormal. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al empleo de bisfosfonatos, para la elaboración de medicamentos para la prevención o tratamiento de transtornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea, especialmente para la prevención y tratamiento de la osteoporosis.

Description

BISFOSFONATOS ÚTILES EN LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE RESORCIÓN ÓSEA ANORMAL DESCRIPCIÓN Campo de la Invención.

La presente invención pertenece al campo técnico referente al empleo de bisfosfonatos, tales como el ácido ibandrónico, (1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropiliden-1 , 1 , bisfosfó-nico) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de medicamentos para la prevención o tratamiento de transtornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea, especialmente para la prevención y tratamiento de la osteoporosis.

Antecedentes Una variedad de transtornos en humanos y mamíferos implican o están asociados con la anormal resorción ósea. Estos desórdenes incluyen aunque no están limitados por ellas, la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la pérdida periprostética de hueso u osteolisis, y la hipercalcemia de la enfermedad maligna y metastásica de los huesos. La más común de estas enfermedades es la osteoporosis, la cual en su manifestación más frecuente tiene lugar en las mujeres postmenopáusicas. Debido a que la osteoporosis así como otros transtornos asociados con la pérdida ósea, son condiciones crónicas, se cree que la terapia adecuada requerirá generalmente un tratamiento crónico.

El hueso es un complicado biomaterial adaptado para una amplia variedad de necesidades, estímulos y agentes nocivos a los cuales está expuesto. Se dispone de endoprótesis como substitutos de huesos y articulaciones. Sin embargo, las endoprótesis aún cuando biomecánicamente son altamente refinadas, no tienen un efecto activo sobre el entorno ni en factores de carga.

Los bisfosfonatos son sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos bisfosfónicos, son compuestos sintéticos análogos del pirofosfato, que debido a su acusada afinidad para el fosfato de calcio en fase sólida, los bisfosfonatos se unen fuertemente al mineral del hueso. Los bisfosfonatos farmacológicamente activos son ya bien conocidos en la técnica y son potentes inhibidores de la resorción ósea y son por lo tanto de utilidad en el tratamiento y prevención de enfermedades que implican una resorción ósea anormal, especialmente la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de malignidades y enfermedades metastásicas y metabólicas de los huesos.

Los bisfosfonatos como agentes farmacéuticos están descritos en las patentes EP-A-170.228, EP-A-197.478, EP-A-22.751 , EP-A-252.504, EP-A-252.505, EP-A-258.618, EP-A-350.002, EP-A-273.190, WO-A-90/00798.

Las formas farmacéuticas de los bisfosfonatos que se encuentran corrientemente en el mercado son formulaciones orales (comprimidos o cápsulas) o soluciones para la inyección o infusión intravenosa. Son sistémicamente bien tolerados cuando se administran a dosis terapéuticas. Sin embargo, los bisfosfonatos en su conjunto son irritantes para la piel y membranas mucosas, y cuando se añaden por vía oral sobre una base continuada, pueden ocasionar efectos secundarios en el tracto digestivo, p. ej., episodios adversos o transtornos gastrointestinales. En consecuencia y debido a su baja biodisponibilidad oral, la ruta oral de administración ha sido hasta la fecha poco recomendada para emplear en pacientes.

Los bisfosfonatos pueden clasificarse en dos grupos con diferentes modos de acción. El ibandronato pertenece a los bisfosfonatos más potentes que contienen nitrógeno [Russell 1999 Russell RGG, Rogers ML]. Bisphosphonates: From the laboratory to the clinic and back again (Bisfosfonatos: Del laboratorio a la clínica y regreso). Bone (Hueso) 25 (1 ): 97-106 (1999); Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. Cellular Molecular mechanisms of action of bisphosphonates (Mecanismos moleculares celulares de acción de los bisfosfonatos). Cáncer (Cáncer) 88 (12) Suppl: 2961-2978 (2000)]. El ibandronato es uno de los bisfosfonatos más potentes actualmente en desarrollo clínico en la osteoporosis y enfermedades metastásicas de los huesos. En modelos animales de resorción ósea, el ibandronato es 2, 10, 50 y 500 veces más potente que el risedronato, alendronato, pamidronato y clodronato respectivamente [Mühlbauer R.C.,F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein y H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption (BM 21.0955, un potente nuevo bisfosfonato para la inhibición de la resorción ósea). J. Bone Miner. Res. 6: 1003 - 1001 (1991 )].

El ibandronato inhibe la resorción ósea sin perjudicar la mineralización (Mühlbauer y col., Mühlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, y H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption (BM 21.0955, un potente nuevo bisfosfonato para la inhibición de la resorción ósea). J. Bone Miner. Res. 6: 1003 - 1011 (1991 ).). Se ha demostrado que disminuye la actividad osteoclástica con lo cual inhibe la destrucción de los huesos. A dosis altas reduce también el número de osteoclastos (Mühlbauer y col., Mühlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein y H. Fleisch. BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption (BM 21.0955, un potente nuevo bisfosfonato para la inhibición de la resorción ósea). J. Bone Miner. Res. 6: 1003 - 1011 (1991 )).

Como se ha descrito, los bisfosfonatos son aceptados por proporcionar una fuerte eficacia en el control de la osteoporosis. Sin embargo, dadas las restricciones de administración relacionadas con la baja biodisponibilidad oral y potenciales efectos gastro intestinales, existe una clara oportunidad para los regímenes que ofrecen una mejor comodidad y flexibilidad, conduciendo a un nivel más alto de aceptación y un superior control/satisfacción del paciente. Se han descrito en la técnica regímenes intermitentes como por ejemplo, la administración una vez a la semana, pero dichos tratamientos intermitentes no proporcionan el resultado deseado.

La WO 01/15703 describe bisfosfonatos administrados oralmente, incluyendo ibandronato, para la inhibición de resorción osea. Para minimizar efectos gastrointestinales adversos con dosis diaria o cíclica, el bisfosfonato se administra a alta dosis unitaria una vez por semana, dos veces por semana, bisemanalmente o dos veces al mes.

Se ha descubierto ahora que la prevención o el tratamiento de transtornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea como p. ej., la osteoporosis, pueden ser mejorados mediante la administración mensual de por lo menos 120% de la dosis diaria eficaz esperada, o sea 50 a 250 mg de un ácido ibandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención se refiere por lo tanto al empleo de ácido bisfosfónico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea, en donde el medicamento contiene por lo menos el 120% de la dosis diaria eficaz prevista o sea 50-250 mg de ácido ibandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo; y el medicamento se administra oralmente en un día por mes.

El tratamiento por vía oral mensual, mediante la administración de por lo menos el 120%, especialmente del 120% al 200% de la dosis prevista, ofrece mayores ventajas para el paciente con respecto a la comodidad y aceptación así como superiores resultados. La dosis prevista (100%) corresponde a las dosis diarias eficaces acumuladas. Antes de completar el programa de desarrollo clínico del ibandronato, ningún bisfosfonato había demostrado prospectivamente una eficacia en la reducción de fracturas con un intervalo sin fármaco, fuera de la administración diaria. En resumen, es completamente inesperado que el beneficio de la reducción de fracturas pueda derivarse de una administración mensual de un bisfosfonato con un esquema de administración de un comprimido único o de varios comprimidos.

Dercripción de la invención La presente invención se refiere al empleo de ácido ibandrónico o sales farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de transtornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea anormal, p. ej., la osteoporosis, en donde el medicamento contiene por lo menos el 120% de la dosis diaria eficaz prevista, de ácido ibandrónico o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y se administra en un día por mes.

Con más preferencia, la invención comprende el empleo del ácido ibandrónico o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de transtornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea en donde el medicamento, contiene aproximadamente de 100 a aproximadamente 150 mg de ácido ibandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se administra por vía oral en uno, dos o tres días consecutivos por mes.

El término farmacéuticamente aceptable como se emplea en la presente, significa que las sales o agentes quelantes son aceptables desde el punto de vista de la toxicidad.

El término sal farmacéuticamente aceptable, se refiere a las sales de amonio, sales de metal alcalino tales como potasio y sodio (incluyendo las sales mono, di y trisódicas que son las preferidas), sales de metal alcalinotérreo tales como las sales de calcio y de magnesio, con bases orgánicas, como p. ej., las sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como la arginina, lisina, etc.

El término transtornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea se refiere a las condiciones definidas médicamente con o sin causa identificable (tal como una osteoporosis menopáusíca, osteoporosis juvenil idiopática, osteoporosis asociada con el síndrome de Klinefelter, osteoporosis masculina, osteoporosis debido a factores nutricionales, osteoporosis relacionada con el trasplante de un órgano, osteoporosis asociada con la inmovilización, condición inflamatoria y la osteoporosis inducida por corticosteroides).

El término un día por mes significa la administración de comprimidos proporcionales de una a tres dosis, o no proporcionales a ninguna dosis, en un día por mes. Como se emplea en la presente, el término mes se emplea de acuerdo con el significado generalmente empleado de una medida del tiempo que comprende aproximadamente cuatro (4) semanas, aproximadamente 30 días, o aproximadamente 1/12 de un año natural.

El término medicamento se refiere a una composición farmacéutica. El término abarca los esquemas de administración simple o múltiple.

El medicamento se administra una vez al mes. El medicamento se administra como dosis única.

El medicamento comprende por lo menos el 120%, de preferencia del 120% al 200%, con más preferencia del 120 al 150% de la dosis eficaz de ácido ¡bandrónico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

El término dosis eficaz se refiere aproximadamente de 50 a aproximadamente 250 mg, con más preferencia de aproximadamente 100 a aproximadamente 150, de un bisfosfonato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo de ácido ¡bandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se ha indicado, la dosis eficaz puede ser una dosis simple o múltiples subdosis. Por ejemplo si la dosis eficaz es de 150 mg, la dosis puede ser una (1) dosis de 150 mg, dos (2) subdosis de 75 mg administradas en un día o tres (3) subdosis de 50 mg administradas en un día o en dos o tres días consecutivos, si la dosis eficaz es de 100 mg, la dosis puede incluir una (1 ) dosis de 100 mg, dos (2) subdosis de 50 mg administradas en un día. Ácidos bisfosfónícos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como agentes farmacéuticos, están descritos por ejemplo en las patentes US nos 4.509.612, 4.666.895, 4719.203, 4.777.163, 5.002.937, 4.971.958 y 4.958.839 y en las solicitudes de patente europea nos 252.504 y 252.505. Los métodos para la preparación de ácidos bisfosfónícos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden encontrarse en las patentes U.S. nos 3.962.432, 4.054.598, 4.267.108, 4.327.039, 4.407.761 , 4.621.077, 4.624.947, 4.746.654, 4.922.077, 4.970.335, 5.019.651 , 4.761.406, 4.876.248; en J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) y en la solicitud de patente europea 252.504. Las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos bisfosfónícos pueden también emplearse en la presente invención. Ejemplos de sales básicas de ácidos bisfosfónícos incluyen las sales de amonio, sales de metal alcalino como potasio y sodio (incluyendo las sales mono, di y trísódicas) (las cuales son las preferidas), sales de metal alcalinotérreo tales como calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como las sales de dicíclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como la arginina, lísina, etcétera. Se prefieren las sales no tóxicas, fisiológicamente aceptables. Las sales pueden prepararse por métodos ya conocidos en la técnica, como se describen en la solicitud de la patente europea 252.504 ó en la patente US no 4.922.077, incorporadas a la presente como referencia.

De preferencia, el medicamento contiene de 100 a 150 mg de un ácido ¡bandrónico o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, el medicamento se administra como dosis simple.

El ácido ¡bandrónico (ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropiliden-1 , 1-bisfosfónico) o las sales compatibles del mismo son particularmente preferidas, p. ej., la sal monosódica del ácido ¡bandrónico monohidrato.

El ¡bandronato y las sales farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse solas o en combinación con otros fármacos activos para huesos, bien en combinaciones fijas o bien separadas tanto físicamente como en el tiempo, incluyendo hormonas tales como una hormona esteroide, p. ej., un estrógeno, un agonista parcial de estrógeno, o una combinación estrógeno-gestágeno; una calcitonina o análogo o derivado de la misma, p. ej., la hormona del salmón, de la anguila o la hormona del paratiroides calcitonina humana o análogos de las mismas, p. ej., PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36). PTH (1 -38), PTH (1 -31 )NH2 o PPTS 893; un SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) (Modulador receptor de estrógeno selectivo), p. ej., raloxifene, lasofoxifene, TSE-434, FC1271 , tibolone, vitamina D ó un análogo. Estos fármacos activos para el hueso adicionales, pueden administrarse más frecuentemente que el bisfosfonato. Composiciones farmacéuticas apropiadas son ya conocidas en la especialidad y han sido descritas p. ej., en las patentes US nos 6.143.326 y 6.294.196.

Para la preparación de comprimidos, comprimidos lacados, grageas o cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Ejemplos de excipientes adecuados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina dura incluyen la lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco o ácido esteárico o sales del mismo.

Las composiciones farmacéuticas pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, odorantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes para recubrimiento o antioxidantes. Pueden contener también otros agentes terapéuticamente valiosos. De preferencia, la composición farmacéutica es un comprimido recubierto con una película en el cual el núcleo del comprimido contiene 50 a 200 mg de un ácido bisfosfónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable como se ha definido más arriba y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de lactosa, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, crospovidona, ácido esteárico, dióxido de silicio y el núcleo del comprimido contiene uno o más excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionados de hidroxi-propilmetilcelulosa, dióxido de titanio, talco y polietilen-glicol 6000. Estas composiciones son ya conocidas en la especialidad y están descritas por ejemplo en las patentes US nos 6.143.326 y 6.294.196.

La invención se describe a continuación mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1.Composición farmacéutica Ejemplos de la composición pueden ser preparadas de acuerdo a la siguiente tabla: ¡ Componente mg por comprimido ! Núcleo del compri • Acido Ibandrónico o una sal farmacéuticamete i 56 a 57 aceptable Monohidrato de lactosa 92 a 93 ¡ Providona 4 a 6 Celulosa microcristalina 29 a 31 Crospovidona 9 a 11 Acido esteárico 3 a 5 Dióxido de silicio coloidal 2 a 3 Cubierta del comprimido L Hidroximetilcelulosa 5 a 6 i Dióxido de titanio 2 a 3 Talco 0.5 a 1 Polietilen glicol 1 a 2 Pueden prepararse otras composiciones ajustando los ingredientes de acuerdo con la cantidad de ácido ibandrónico monohidrato.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Uso de un ácido bisfosfónico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea, en donde el medicamento contiene por lo menos de 50-250 mg de ácido ¡bandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo; y el medicamento se administra oralmente en un día por mes.

2. El uso según la reivindicación 1 , en donde la enfermedad es la osteoporosis.

3. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la dosis eficaz es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg de ácido ¡bandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dosis eficaz es aproximadamente 100 mg de ácido ¡bandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dosis eficaz es aproximadamente 150 mg de ácido ¡bandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el ácido ¡bandrónico es su forma de su sal monosódica, monohidrato.

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento es un comprimido recubierto por una película en donde el núcleo del comprimido contiene 50 a 250 mg de un ácido bisfosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo formado por lactosa, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, crospovidona, ácido esteárico, dióxido de silicio, y el núcleo del comprimido contiene uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo formado por hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, talco y polietilenglicol 6000.

8. El empleo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el medicamento se administra en forma de una dosis única.